Étude des fonctions immunomodulatrices des lymphocytes T « Doubles-Négatifs »

La réaction du greffon contre l’hôte (GvH) est responsable d’un grand taux de morbidité et de mortalité chez les patients recevant des greffes de cellules souches (GCSH) allogéniques. Dans ce contexte, les cellules T régulatrices sont largement étudiées et semblent avoir un grand potentiel d’utilisation dans le domaine de la thérapie cellulaire de la GvH. Parmi les populations cellulaires T régulatrices, les lymphocytes T CD4-CD8- TCRαβ+ « Doubles-Négatifs » (DN), qui ne représentent que 1-3% des lymphocytes T, ont été décrits. Ces cellules ont des propriétés inhibitrices de la réponse immunitaire qui s’avèrent spécifiques aux antigènes auxquels elles ont préalablement été exposées. La répression de la réponse immunitaire par les cellules T DN régulatrices semble être un mécanisme important impliqué dans l’induction de la tolérance aux allo-antigènes. De plus, ces cellules confèrent une tolérance immunitaire dans des modèles de greffes allogéniques et xénogéniques. En effet, ces cellules ont la capacité d’inhiber la réaction contre un allo-antigène auquel elles ont été exposées, sans inhiber la réaction contre un allo-antigène inconnu. Les cellules T DN ont été isolées et caractérisées chez l’homme où elles ont la capacité d’interagir avec des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) par un contact cellulaire, comme chez la souris. Cependant, leur capacité immunomodulatrice reste inconnue chez l’humain. Notre objectif consistait donc principalement à étudier le rôle et le mécanisme d’action des cellules T DN régulatrices humaines in vitro, en étudiant leur capacité à inhiber une réaction lymphocytaire mixte (MLR). Nous avons montré que les cellules T DN stimulées par un allo-antigène donné inhibent des cellules syngéniques effectrices dirigées contre ce même alloantigène mais n’inhibent pas des cellules syngéniques effectrices dirigées contre un autre alloantigène, démontrant ainsi la spécificité aux antigènes de ces cellules. De plus, les T DN non stimulées par un allo-antigène n’ont pas de rôle inhibiteur. Cependant, durant cette inhibition, nous n’observons pas de modulation de l’expression des marqueurs d’activation et d’induction de l’apoptose. Afin d’étudier le mécanisme d’action des cellules T DN, nous avons mesuré l’expression intracellulaire de la granzyme B. Les résultats démontrent que les cellules T DN stimulées expriment un niveau significativement plus élevé de granzyme B que les cellules T DN non-stimulées par l’allo-antigène. Ceci suggère que l’immunosuppression induite par les cellules T DN stimulées pourrait passer par la voie granzyme B. Le mécanisme utilisé par ces cellules reste à être confirmé par nos futures expériences.

Développement de modulateurs allostériques peptidiques inhibiteurs de l’activité des récepteurs de l’interleukine 1 et de la vasopressine

L’approche Module X a été créée dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des propriétés allostériques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des récepteurs. Ces petits peptides vont interagir en s’interposant entre deux sous unités ou entre deux régions de la même sous-unité qui interagissent par des liens hydrogènes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces régions sont spécialement choisies à l’extérieur du domaine de liaison du ligand orthostérique et sont situées dans les régions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. Étant donné que les boucles sont exposées durant les changements de conformation, une séquence peptidique reproduisant certaines régions de ces boucles pourrait s’insérer à un endroit approprié dans la structure où se lier à son partenaire de signalisation dans le complexe protéique, ce qui aurait comme effet de déplacer l’équilibre de l’ensemble vers un état particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette façon, certaines voies de signalisation pourraient être partiellement inhibées tandis que d’autres voies ne seraient pas touchées puisque le ligand orthostérique pourrait toujours se lier au récepteur. Dans une première étude, nous avons conçu des peptides inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus précisément en reproduisant des régions flexibles de la protéine accessoire, sous-unité signalisatrice du récepteur. IL-1 est un médiateur majeur de l’inflammation, mais le seul antagoniste disponible est l’analogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui compétitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le récepteur. Nous avons conçu plusieurs peptides à partir des boucles de la protéine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a démontré des propriétés de non-compétitivité et de sélectivité fonctionnelle caractéristiques des modulateurs allostériques. 101.10 bloque la prolifération des thymocytes et la synthèse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacité de 100 % et 45 % respectivement et ne déplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 n’a qu’un effet minime sur l’affinité de IL-1 pour son récepteur. 101.10 démontre, de plus, une activité inhibitrice in vivo dans des modèles d’inflammation de l’intestin chez le rat (efficacité supérieure aux corticostéroïdes et à IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de même que dans un modèle d’hyperthermie induite par IL-1. La deuxième étude démontre que Module X peut être utilisé pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de récepteurs : les récepteurs couplés aux protéines G. La vasopressine joue un rôle important dans l’équilibre hydro-osmotique et un moindre rôle dans la vasomotricité. Six peptides ont été conçus à partir de régions juxta membranaires du récepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modèle de vasorelaxation du crémastère), a démontré de la sélectivité fonctionnelle en inhibant la synthèse de prostacycline mais sans inhiber l’activation de la protéine Gs et la génération d’ AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait déplacer le ligand naturel AVP marqué radioactivement; de même VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur d’autres récepteurs de la même famille tel que V1R (récepteur de la vasopressine de type I). Ces études décrivent la caractérisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et présentant des propriétés de modulateurs allostériques.

Étude de la collaboration entre les facteurs de transcription hématopoïétiques lors du développement et de la différenciation des cellules érythroïdes

La régulation transcriptionnelle des gènes est cruciale pour permettre le bon fonctionnement des cellules. Afin que les cellules puissent accomplir leurs fonctions, les gènes doivent être exprimés adéquatement dans le bon type cellulaire et au stade de développement et de différenciation approprié. Un dérèglement dans l’expression de un ou plusieurs gènes peut entraîner de graves conséquences sur le destin de la cellule. Divers éléments en cis (ex : promoteurs et enhancers) et en trans (machinerie transcriptionnelle et facteurs de transcription) sont impliqués dans la régulation de la transcription. Les gènes du locus humain beta-globine (hub) sont exprimés dans les cellules érythroïdes et sont finenement régulés lors du développement et de la différenciation. Des mutations dans différentes régions du locus causent entre autres les beta-thalassémies. Nous avons utilisé ce modèle bien caractérisé afin d’étudier différents mécanismes de régulation favorisés par les facteurs de transcription qui sont exprimés dans les cellules érythroïdes. Nous nous sommes intéressés à l’importance de l’élément en cis HS2 du Locus control region. Cet élément possède plusieurs sites de liaison pour des facteurs de transcription impliqués dans la régulation des gènes du locus hub. Nos résultats montrent que HS2 possède un rôle dans l’organisation de la chromatine du locus qui peut être dissocié de son rôle d’enhancer. De plus, HS2 n’est pas essentiel pour l’expression à haut niveau du gène beta alors qu’il est important pour l’expression des gènes gamma. Ceci suggère que le recrutement des différents facteurs au site HS2 lors du développement influence différement les gènes du locus. Dans un deuxième temps, nous avons investigué l’importance de HS2 lors de la différenciation des cellules érythroïdes. Il avait été rapporté que l’absence de HS2 influence grandement la potentialisation de la chromatine du gène beta. La potentialisation dans les cellules progénitrices favorise l’activation transcriptionnelle du gène dans les cellules matures. Nous avons caractérisé le recrutement de différents facteurs de transcription au site HS2 et au promoteur beta dans les cellules progénitrices hématopoïétiques (CPH) ainsi que dans les cellules érythroïdes matures. Nos résultats montrent que le facteur EKLF est impliqué dans la potentialisation de la chromatine et favorise le recrutement des facteurs BRG1, p45 et CBP dans les CPH. L’expression de GATA-1 dans les cellules érythroïdes matures permet le recrutement de GATA-1 au locus hub dans ces cellules. Ces données suggèrent que la combinaison de EKLF et GATA-1 est requise pour permettre une activation maximale du gène beta dans les cellules érythroïdes matures. Un autre facteur impliqué dans la régulation du locus hub est Ikaros. Nous avons étudié son recrutement au locus hub et avons observé que Ikaros est impliqué dans la répression des gènes gamma. Nos résultats montrent aussi que GATA-1 est impliqué dans la répression de ces gènes et qu’il interagit avec Ikaros. Ensemble, Ikaros et GATA-1 favorisent la formation d’un complexe de répression aux promoteurs gamma. Cette étude nous a aussi permis d’observer que Ikaros et GATA-1 sont impliqués dans la répression du gène Gata2. De façon intéressante, nous avons caractérisé le mécanisme de répression du gène Hes1 (un gène cible de la voie Notch) lors de la différenciation érythroïde. Similairement à ce qui a été observé pour les gènes gamma, Hes1 est aussi réprimé par Ikaros et GATA-1. Ces résultats suggèrent donc que la combinaison de Ikaros et GATA-1 est associée à la répression de plusieurs de gènes dans les cellules érythroïdes. Globalement cette thèse rapporte de nouveaux mécanismes d’action de différents facteurs de transcription dans les cellules érythroïdes. Particulièrement, nos travaux ont permis de proposer un modèle pour la régulation des gènes du locus hub lors du développement et de la différenciation. De plus, nous rapportons pour la première fois l’importance de la collaboration entre les facteurs Ikaros et GATA-1 dans la régulation transcriptionnelle de gènes dans les cellules érythroïdes. Des mutations associées à certains des facteurs étudiés ont été rapportées dans des cas de beta-thalassémies ainsi que de leucémies. Nos travaux serviront donc à avoir une meilleure compréhension des mécanismes d’action de ces facteurs afin de potentiellement pouvoir les utiliser comme cibles thérapeutiques.

Au-delà des bonnes intentions : réflexions d’intervenants sociaux non-autochtones sur leur pratique auprès des Autochtones au Canada

Pendant longtemps, l’assimilation a été la manière privilégiée par le gouvernement canadien pour intégrer les communautés autochtones à la société canadienne. Les pratiques des intervenants sociaux non-autochtones se situaient alors principalement dans cette idéologie et, par conséquent, ils ont contribué à opprimer les Autochtones. En raison de ces événements historiques, l’intervention sociale non-autochtone n’a pas très bonne réputation dans les communautés autochtones du Canada. En effet, bien que l’intervention sociale s’actualise dans le présent, elle est teintée d’une histoire et réinterprétée à partir des mémoires collectives et individuelles. Cette recherche s’inscrit alors dans une réflexion sur les fondements et la nature du travail social non-autochtone en milieu autochtone au Canada. L’objectif de ce mémoire est donc de comprendre comment des intervenants sociaux non-autochtones se perçoivent dans le contexte de leur pratique auprès des populations autochtones au Canada. Les données furent recueillies lors d’entrevues semi-dirigées réalisées auprès de onze intervenants sociaux allochtones pratiquant dans des contextes différents, mais tous auprès des Premières Nations ou Inuits au Canada. La théorie des représentations sociales nous a guidée dans l’analyse qualitative des données collectées. Au terme de cette recherche, nous avons constaté que les intervenants sociaux non-autochtones rencontrés ont des représentations assez critiques envers le travail social non-autochtone en milieu autochtone. Cela les amène à se percevoir différemment, voire plus positivement, par rapport à leurs perceptions de leur profession dans les contextes autochtones. Leur univers de représentations professionnelles influence donc le développement d’une pratique qui se situe en marge des approches occidentales dominantes actuelles.

Analyse génétique moléculaire du gène de la voie non-canonique Frizzled/Dishevelled PRICKLE1 dans les anomalies du tube neural chez l’humain

La voie de la polarité planaire cellulaire (PCP), aussi connue sous le nom de la voie non-canonique du Frizzled/Dishevelled, contrôle le processus morphogénétique de l'extension convergente (CE) qui est essentiel pour la gastrulation et la formation du tube neural pendant l'embryogenèse. La signalisation du PCP a été récemment associée avec des anomalies du tube neural (ATN) dans des modèles animaux et chez l'humain. Prickle1 est une protéine centrale de la voie PCP, exprimée dans la ligne primitive et le mésoderme pendant l'embryogenèse de la souris. La perte ou le gain de fonction de Prickle1 mène à des mouvements de CE fautifs chez le poisson zèbre et la grenouille. PRICKLE1 interagit directement avec deux autres membres de la voie PCP, Dishevelled et Strabismus/Vang. Dans notre étude, nous avons investigué le rôle de PRICKLE1 dans l'étiologie des ATN dans une cohorte de 810 patients par le re-séquençage de son cadre de lecture et des jonctions exon-intron. Le potentiel pathogénique des mutations ainsi identifiées a été évalué par des méthodes bioinformatiques, suivi par une validation fonctionnelle in vivo dans un système poisson zèbre. Nous avons identifié dans notre cohorte un total de 9 nouvelles mutations dont sept: p.Ile69Thr, p.Asn81His, p.Thr275Met, p.Arg682Cys et p.Ser739Phe, p.Val550Met et p.Asp771Asn qui affectent des acides aminés conservés. Ces mutations ont été prédites in silico d’affecter la fonction de la protéine et sont absentes dans une large cohorte de contrôles de même origine ethnique. La co-injection de ces variantes avec le gène prickle1a de type sauvage chez l’embryon de poisson zèbre a démontré qu’une mutation, p.Arg682Cys, modifie dans un sens négatif le phénotype du défaut de la CE produit par pk1 de type sauvage. Notre étude démontre que PK1 peut agir comme facteur prédisposant pour les ATN chez l’humain et élargit encore plus nos connaissances sur le rôle des gènes de la PCP dans la pathogenèse de ces malformations.

Variations interindividuelles dans l’utilisation d’information publique et le niveau d’impulsivité : expériences chez le diamant mandarin (Taeniopygia guttata)

Il y a de plus en plus de preuves que les animaux diffèrent de façon constante dans leur tendance à se servir de l’information sociale et de l’information personnelle, et ces différences interindividuelles sont corrélées avec des traits de personnalité tels que l’hardiesse et l’exploration. Le lien entre la personnalité et l’utilisation d’information sociale serait attribué au fait que les performances cognitives des individus affectent non seulement leur personnalité, mais aussi leur habileté à acquérir de l’information personnelle fiable. La présente étude cherchait à déterminer si les femelles diamant mandarin qui ont tendance à se fier à l’information sociale dans des contextes de choix de partenaire et d’alimentation démontrent également un niveau de contrôle de soi plus faible, une mesure que nous avons utilisée pour évaluer leur capacité à discriminer entre deux alternatives. Nous avons observé que les femelles plus impulsives ont une plus grande tendance à se servir de l’information sociale que celles qui démontrent un degré de contrôle de soi plus élevé. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement que les différences individuelles dans les capacités cognitives auraient contribué à l'émergence et au maintien des personnalités animales.

Impact des polymorphismes 5-HTTLPR et rs4675690 sur les corrélats neuronaux de la tristesse chez les enfants

Les avancées technologiques rendent maintenant possible d’étudier l’impact de gènes spécifiques sur les corrélats cérébraux des psychopathologies. En rapport avec ce nouveau champ de recherche, la présente thèse décrit l’impact du 5-HTTLPR et du rs4675690 – deux polymorphismes semblant jouer un rôle dans le trouble dépressif majeur - sur les corrélats neuronaux de l’expérience subjective de la tristesse chez les enfants. Après une mise en contexte (Chapitre 1), les deux études incluses dans cette thèse seront décrites (Chapitre 2 et 3). Ces études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle visaient à comparer les patrons d’activation – durant un état temporaire de tristesse - chez des enfants de 8 ans porteurs d’allèles différents. La tristesse était induite grâce au visionnement passif d’extraits d’un film triste. Les résultats suggèrent que les deux polymorphismes ont un impact sur les activations cérébrales associées à la tristesse. Spécifiquement, les enfants porteurs des allèles associés à un plus grand risque de développer un trouble dépressif majeur, soit les porteurs de l’allèle court du 5-HTTLPR et les individus homozygotes pour l’allèle T du rs4675690, ont présenté des activations cérébrales altérées dans des régions qui sont impliquées dans la tristesse normale et pathologique. Le Chapitre 4 présente la mise en perspective des résultats dans le cadre de la littérature actuelle.

Un monde de silence : musique pour documentaires aquatiques.

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Interleukin-15 in the pathogenesis of multiple sclerosis and its animal models

L'interleukine-15 (IL-15) contribue au développement et à l’activation des lymphocytes T CD8, des cellules immunes qui ont été impliquées dans plusieurs maladies auto-immunes telle la sclérose en plaques. Des niveaux élevés de l'IL-15 ont été trouvés chez les patients atteints de cette maladie comparativement aux témoins, mais aucune étude n'a examiné les effets de tels niveaux élevés sur les lymphocytes T CD8. Les objectifs de notre étude étaient 1- de caractériser l’expression de l'IL-15 par des lymphocytes B humains et de déterminer ses effets sur les fonctions des lymphocytes T CD8, et 2- d’évaluer l'expression in vivo de l'IL-15 dans des modèles murins de la sclérose en plaques. Nous avons établi que les cellules B humaines augmentaient leur expression de l'IL-15 suite à une stimulation via le CD40. De plus, les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8 ont été significativement augmentées lors des co-cultures avec des cellules B alloréactives exprimant l'IL-15. Dans les modèles murins de la sclérose en plaques, nous avons détecté au sein du système nerveux central des cellules immunes exprimant l’IL-15 ainsi que des cellules T CD8 exprimant le récepteur pour cette cytokine à différents stades de la maladie. Nous avons démontré que les cellules B modulent des réponses des lymphocytes T CD8 via l’IL-15, ce qui suggère un rôle pour les cellules B dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Nous avons aussi mis en évidence la présence de cellules exprimant l’IL-15 dans le système nerveux central dans des modèles murins de cette maladie.

Le rôle des dimensions culturelles de Hofstede en regard du fonctionnement interne des équipes de travail pluriculturelles

La présente thèse de doctorat porte sur les processus internes au sein des équipes de travail pluriculturelles. Cette thèse se compose de trois articles et propose, d’une part, une mesure validée des valeurs culturelles au niveau individuel en langue française et, d’autre part, une mesure du degré d’homogénéité culturelle au sein des équipes de travail (ci-après ÉT). En outre, elle se penche sur la vérification empirique des nombreux liens entre l’homogénéité culturelle et les processus internes au sein des ÉT postulés par les auteurs mais jamais vérifiés empiriquement. Le premier article a pour but de faire le point sur la documentation scientifique concernant les équipes de travail pluriculturelles. Il présente une recension de la documentation portant sur ce type d’équipe, notamment l’impact présumé de la culture sur les comportements d’équipier, et les effets de la diversité culturelle sur la performance de l’équipe et sur ses processus internes. Le deuxième article, quant à lui, a pour objectif de valider la mesure des dimensions culturelles de Hofstede (1980, 1991, 1994) sur une base individuelle et en langue française. Cette étude a été réalisée en adaptant deux questionnaires, l’un développé par Hellmann (2000) et mesurant les dimensions culturelles de distance hiérarchique, de masculinité, de contrôle de l’incertitude et de collectivisme, et le second développé par Bearden, Money et Nevins (2006) et mesurant la dimension d’orientation à long terme. L’échantillon se compose de 453 répondants tous étudiants dans des programmes de baccalauréat à l’Université de Montréal et à l’Université du Québec à Montréal. Les résultats des deux analyses factorielles exploratoires effectuées ont fait ressortir sept facteurs distincts expliquant 41.6% de la variance pour le premier questionnaire et 61.6% de la variance pour le second. La composition de l’échantillon n’a pas permis de conduire d’analyse de variance afin de vérifier s’il se trouvait des différences significatives entre les différents groupes culturels de l’échantillon à l’étude, et ce, pour chacune des dimensions culturelles. Les limites de la recherche ainsi que des suggestions de recherches futures sont proposées. Enfin, le troisième article se penche sur les liens, postulés par de nombreux auteurs mais jamais confirmés empiriquement, entre l’homogénéité culturelle dans les équipes et les processus internes de l’équipe en termes de comportements productifs et de comportements contre-productifs. Afin d’étudier cette réalité, l’instrumentation de Hofstede (1980, 1991), conçue pour capter des différences au niveau des nations, a été opérationnalisée au niveau des individus (Temimi, Savoie et Duguay, 2008) et mis en relation avec les processus internes se déroulant au sein de l’équipe (Duguay, Temimi et Savoie, 2008; Rousseau, 2003; Temimi et Savoie, 2007). Cette étude a été réalisée auprès de 67 équipes variant en termes d’homogénéité culturelle. Les résultats indiquent que le degré d’homogénéité culturelle global s’avère positivement relié aux comportements productifs de l’équipe et négativement relié aux comportements contre-productifs. De plus, le degré d’homogénéité de la dimension culturelle de féminité ressort négativement relié aux comportements contre-productifs de flânerie sociale et de domination.

Effet de l’Ocytocine sur les paramètres métaboliques et cardiovasculaires des rats Sprague-Dawley et des rats Spontanément Hypertendus

réalisé avec la codirection de Marek Jankowski

Les transformations microbiennes de l’azote dans les grandes rivières

Les rivières reçoivent de l'azote de leurs bassins versants et elles constituent les derniers sites de transformations des nutriments avant leur livraison aux zones côtières. Les transformations de l’azote inorganique dissous en azote gazeux sont très variables et peuvent avoir un impact à la fois sur l’eutrophisation des côtes et les émissions de gaz à effet de serre à l’échelle globale. Avec l’augmentation de la charge en azote d’origine anthropique vers les écosystèmes aquatiques, les modèles d’émissions de gaz à effet de serre prédisent une augmentation des émissions d’oxyde nitreux (N2O) dans les rivières. Les mesures directes de N2O dans le Lac Saint-Pierre (LSP), un élargissement du Fleuve Saint-Laurent (SLR) indiquent que bien qu’étant une source nette de N2O vers l'atmosphère, les flux de N2O dans LSP sont faibles comparés à ceux des autres grandes rivières et fleuves du monde. Les émissions varient saisonnièrement et inter-annuellement à cause des changements hydrologiques. Les ratios d’émissions N2O: N2 sont également influencés par l’hydrologie et de faibles ratios sont observés dans des conditions de débit d'eau plus élevée et de charge en N élevé. Dans une analyse effectuée sur plusieurs grandes rivières, la charge hydraulique des systèmes semble moduler la relation entre les flux de N2O annuels et les concentrations de nitrate dans les rivières. Dans SLR, des tapis de cyanobactéries colonisant les zones à faible concentration de nitrate sont une source nette d’azote grâce à leur capacité de fixer l’azote atmosphérique (N2). Étant donné que la fixation a lieu pendant le jour alors que les concentrations d'oxygène dans la colonne d'eau sont sursaturées, nous supposons que la fixation de l’azote est effectuée dans des micro-zones d’anoxie et/ou possiblement par des diazotrophes hétérotrophes. La fixation de N dans les tapis explique le remplacement de près de 33 % de la perte de N par dénitrification dans tout l'écosystème au cours de la période d'étude. Dans la portion du fleuve Hudson soumis à la marée, la dénitrification et la production de N2 est très variable selon le type de végétation. La dénitrification est associée à la dynamique en oxygène dissous particulière à chaque espèce durant la marée descendante. La production de N2 est extrêmement élevée dans les zones occupées par les plantes envahissantes à feuilles flottantes (Trapa natans) mais elle est négligeable dans la végétation indigène submergée. Une estimation de la production de N2 dans les lits de Trapa durant l’été, suggère que ces lits représentent une zone très active d’élimination de l’azote. En effet, les grands lits de Trapa ne représentent que 2,7% de la superficie totale de la portion de fleuve étudiée, mais ils éliminent entre 70 et 100% de l'azote total retenu dans cette section pendant les mois d'été et contribuent à près de 25% de l’élimination annuelle d’azote.

La sécrétion de la protéine Tau : nouveau mécanisme de propagation de la pathologie de Tau dans la maladie d'Alzheimer

Tau est une protéine associée aux microtubules enrichie dans l’axone. Dans la maladie d’Alzheimer, Tau devient anormalement hyperphosphorylée, s’accumule dans le compartiment somato-dendritique et s’agrège pour former des enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs). Ces NFTs se propagent dans le cerveau dans un ordre bien précis. Ils apparaissent d’abord dans le cortex transenthorinal pour ensuite se propager là où ces neurones projettent, c’est-à-dire au cortex entorhinal. Les NFTs s’étendent ensuite à l’hippocampe puis à différentes régions du cortex et néocortex. De plus, des études récentes ont démontré que la protéine Tau peut être sécrétée par des lignées neuronales et que lorsqu’on injecte des agrégats de Tau dans un cerveau de souris, ceux-ci peuvent pénétrer dans les neurones et induire la pathologie de Tau dans le cerveau. Ces observations ont mené à l’hypothèse que la protéine Tau pathologique pourrait être sécrétée par les neurones, pour ensuite être endocytée par les cellules avoisinantes et ainsi propager la maladie. L’objectif de la présente étude était donc de prouver la sécrétion de la protéine Tau par les neurones et d’identifier par quelle voie elle est secrétée. Nos résultats ont permis de démontrer que la protéine Tau est sécrétée par des neurones corticaux de souris de type sauvage ainsi que dans un modèle de surexpression dans des cellules HeLa et PC12. Nos résultats indiquent que la sécrétion de Tau se ferait par les autophagosomes. Finalement, nous avons démontré que la protéine Tau sécrétée est déphosphorylée et clivée par rapport à la protéine Tau intracellulaire non sécrétée.

L’agence en oncologie de l’Ontario : actifs organisationnels et professionnels à l’amélioration des soins et des services

Cette thèse s’intéresse à l’amélioration des soins et des services de santé et touche aux relations entre 3 grands thèmes de l’analyse des organisations de santé : la gouvernance, le changement et les pratiques professionnelles. En nous appuyant sur l’analyse organisationnelle contemporaine, nous visons à mieux comprendre l’interface entre l’organisation et les pratiques cliniques. D’une part, nous souhaitons mieux comprendre comment l’organisation structure et potentialise les pratiques des acteurs. D’autre part, dans une perspective d’acteurs stratégiques, nous souhaitons mieux comprendre le rôle des pratiques des professionnels dans l’actualisation de leur profession et dans la transformation et l’évolution des organisations. Notre étude se fonde sur l’hypothèse qu’une synergie accrue entre l’organisation et les pratiques des professionnels favorisent l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé. En 2004, le gouvernement ontarien entreprend une importante réforme des soins et services dans le domaine du cancer et revoit les rôles et mandats du Cancer Care Ontario, l’organisation responsable du développement des orientations stratégiques et du financement des services en cancer dans la province. Cette réforme appelle de nombreux changements organisationnels et cliniques et vise à améliorer la qualité des soins et des services dans le domaine de l’oncologie. C’est dans le cadre de cette réforme que nous avons analysé l’implantation d’un système de soins et de services pour améliorer la performance et la qualité et analysé le rôle des pratiques professionnelles, spécifiquement les pratiques infirmières, dans la transformation de ce système. La stratégie de recherche utilisée correspond à l’étude approfondie d’un cas correspondant à l’agence de soins et de services en oncologie en Ontario, le Cancer Care Ontario, et des pratiques professionnelles infirmières évoluant dans ce modèle. Le choix délibéré de ce cas repose sur les modalités organisationnelles spécifiques à l’Ontario en termes de soins en oncologie. La collecte de données repose sur 3 sources principales : les entrevues semi-structurées (n=25), l’analyse d’une abondante documentation et les observations non participatives. La thèse s’articule autour de trois articles. Le premier article vise à définir le concept de gouvernance clinique. Nous présentons l’origine du concept et définissons ses principales composantes. Concept aux frontières floues, la gouvernance clinique est axée sur le développement d’initiatives cliniques et organisationnelles visant à améliorer la qualité des soins de santé et la sécurité des patients. L’analyse de la littérature scientifique démontre la prédominance d’une vision statique de la gouvernance clinique et d’un contrôle accentué des pratiques professionnelles dans l’atteinte de l’efficience et de l’excellence dans les soins et les services. Notre article offre une conception plus dynamique de la gouvernance clinique qui tient compte de la synergie entre le contexte organisationnel et les pratiques des professionnels et soulève les enjeux reliés à son implantation. Le second article s’intéresse à l’ensemble des leviers mobilisés pour institutionnaliser les principes d’amélioration continue de la qualité dans les systèmes de santé. Nous avons analysé le rôle et la portée des leviers dans l’évolution du système de soins en oncologie en Ontario et dans la transformation des pratiques cliniques. Nos données empiriques révèlent 3 phases et de nombreuses étapes dans la transformation du système. Les acteurs en position d’autorité ont mobilisé un ensemble de leviers pour introduire des changements. Notre étude révèle que la transformation du Cancer Care Ontario est le reflet d’un changement radical de type évolutif où chacune des phases est une période charnière dans la transformation du système et l’implantation d’initiatives de qualité. Le troisième article pose un regard sur un levier spécifique de transformation, celui de la communauté de pratique, afin de mieux comprendre le rôle joué par les pratiques professionnelles dans la transformation de l’organisation des soins et ultimement dans le positionnement stratégique de la profession infirmière. Nous avons analysé les pratiques infirmières au sein de la communauté de pratique (CDP) des infirmières en pratique avancée en oncologie. En nous appuyant sur la théorie de la stratégie en tant que pratique sociale, nos résultats indiquent que l’investissement de la profession dans des domaines stratégiques augmente les capacités des infirmières à transformer leurs pratiques et à transformer l’organisation. Nos résultats soulignent le rôle déterminant du contexte dans le développement de capacités stratégiques chez les professionnels. Enfin, nos résultats révèlent 3 stratégies émergentes des pratiques des infirmières : une stratégie de développement de la pratique infirmière en oncologie, une stratégie d’institutionnalisation des politiques de la CDP dans le système en oncologie et une stratégie de positionnement de la profession infirmière. Les résultats de notre étude démontrent que l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé est située. L’implantation de transformations dans l’ensemble d’un système, tel que celui du cancer en Ontario, est tributaire d’une part, des capacités d’action des acteurs en position d’autorité qui mobilisent un ensemble de leviers pour introduire des changements et d’autre part, de la capacité des acteurs à la base de l’organisation à s’approprier les leviers pour développer un projet professionnel, améliorer leurs pratiques professionnelles et transformer le système de soins.

La satisfaction des trois besoins fondamentaux peut-elle contribuer à la performance? : l’apport de la santé psychologique

Cette thèse de doctorat a été réalisée grâce à l'appui financier des fonds québécois de la recherche sur la société et la culture.