964 resultados para Mécanisme enzymatique
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En raison de sa force explicative et oprationnelle, la thorie du choix rationnel est utilise au sein de plusieurs disciplines des sciences sociales. Alors que la majorit des conomistes conoivent la thorie du choix rationnel comme un processus de maximisation de lutilit, la porte de ce modle est le sujet de nombreuses critiques. Pour plusieurs, certaines prfrences ne peuvent tre modules lintrieur de ce cadre. Dans ce mmoire, trois conceptions alternatives de la thorie du choix rationnel sont prsentes : la rationalit comme prsence virtuelle, la rationalit comme mécanisme intentionnel et la rationalit en tant que science du choix. Une analyse critique de celles-ci est effectue. En design institutionnel, ces trois conceptions de la rationalit offrent des perspectives distinctes. La premire met lemphase sur les motivations non-gocentriques. La seconde mise sur laspect adaptatif du processus. La rationalit jouant un rle privilgi, mais non exclusif, les mécanismes causaux doivent galement tre considrs. La troisime implique de formuler des rgles institutionnels diffrentes dpendamment du modle de lagent rationnel qui est mis de lavant. Ltablissement de rgles institutionnelles varie en fonction de la conception adopte parmi ces thories du choix rationnel.
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Le virus de limmunodficience humaine de type 1 (VIH-1), lagent tiologique du SIDA, est un rtrovirus complexe arborant plusieurs protines accessoires : Nef, Vif, Vpr, et Vpu. Celles-ci sont impliques dans la modulation de la rplication virale, dans lvasion immunitaire et dans la progression de la pathogense du SIDA. Dans ce contexte, il a t dmontr que la protine virale R (Vpr) induit un arrt de cycle cellulaire en phase G2. Le mécanisme par lequel Vpr exerce cette fonction est lactivation, ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-dpendante, du point de contrle de dommage lADN, mais les facteurs et mécanismes molculaires directement impliqus dans cette activit demeurent inconnus. Afin didentifier de nouveaux facteurs cellulaires interagissant avec Vpr, nous avons utilis une purification daffinit en tandem (TAP) pour isoler des complexes protiques natifs contenant Vpr. Nous avons dcouvert que Vpr sassociait avec CRL4A(VprBP), un complexe cellulaire dE3 ubiquitine ligase, comprenant les protines Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) et VprBP (Vpr-binding protein). Nos tudes ont mis en vidence que le recrutement de la E3 ligase par Vpr tait ncessaire mais non suffisant pour linduction de larrt de cycle cellulaire en G2, suggrant ainsi que des vnements additionnels seraient impliqus dans ce processus. cet gard, nous apportons des preuves directes que Vpr dtourne les fonctions de CRL4A(VprBP) pour induire la polyubiquitination de type K48 et la dgradation protosomale de protines cellulaires encore inconnues. Ces vnements dubiquitination induits par Vpr ont t dmontrs comme tant ncessaire lactivation dATR. Finalement, nous montrons que Vpr forme des foyers ancrs la chromatine co-localisant avec VprBP ainsi quavec des facteurs impliqus dans la rparation de lADN. La formation de ces foyers reprsente un vnement essentiel et prcoce dans linduction de larrt de cycle cellulaire en G2. Enfin, nous dmontrons que Vpr est capable de recruter CRL4A(VprBP) au niveau de la chromatine et nous apportons des preuves indiquant que le substrat inconnu cibl par Vpr est une protine associe la chromatine. Globalement, nos rsultats rvlent certains des mnanismes par lesquels Vpr induit des perturbations du cycle cellulaire. En outre, cette tude contribue notre comprhension de la modulation du systme ubiquitine-protasome par le VIH-1 et son implication fonctionnelle dans la manipulation de lenvironnement cellulaire de lhte.
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Lapoptose est une forme de mort cellulaire essentielle au dveloppement et au maintien de lhomostase chez les animaux multicellulaires. La machinerie apoptotiq ue requiert la participation des caspases, des protases conserves dans lvolution et celle des organelles cytoplasmiques. Les lysosomes subissent des ruptures partielles, labilisation de la membrane lysosomale (LML), qui entranent lactivation des cathepsines dans le cytoplasme de cellules cancreuses humaines en apoptose induite par la camptothecin (CPT), incluant les histiocytes humains U-937. Ces modifications lysosomales se manifestent tt durant lactivation de lapoptose, concomitamment avec la permabilisation de la mitochondrie et lactivation des caspases. Une tude protomique quantitative et comparative a permis didentifier des changements prcoces dans lexpression/localisation de protines lysosomales de cellules U-937 en apoptose. Lors de deux expriences indpendantes, sur plus de 538 protines lysosomales identifies et quantifies grce au marquage isobarique iTRAQ et LC-ESIMS/ MS, 18 protines augmentent et 9 diminuent dans les lysosomes purifis de cellules en cours dapoptose comparativement aux cellules contrles. Les candidats valids par immuno-buvardage et microscopie confocale incluent le strol-4-alpha-carboxylate 3- dhydrognase, le prosaposin et la protine kinase C delta (PKC-d). Des expriences fonctionnelles ont dmontres que la translocation de PKC-d aux lysosomes est requise pour la LML puisque la rduction de son expression par ARN interfrents ou linhibition de son activit laide du rottlerin empche la LML lors de lapoptose induite par la CPT. La translocation de PKC-d aux lysosomes conduit la phosphorylation et lactivation de la sphingomyelinase acide lysosomale (ASM), et laccroissement subsquent du contenu en cramide (CER) la membrane lysosomale. Cette accumulation de CER endogne aux lysosomes est un vnement critique pour la LML induite par la CPT car linhibition de lactivit de PKC-d ou de ASM diminue la formation de CER et la LML.Ces rsultats rvlent un nouveau mécanisme par lequel la PKC-d active lASM qui conduit son tour laccumulation de CER la membrane lysosomale et dclenche la LML et lactivation de la voie lysosomale de lapoptose induite par la CPT. En somme, ce mécanisme confirme limportance du mtabolisme des sphingolipides dans lactivation de la voie lysosomale de lapoptose.
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Lhypertension systolique isole (HSI) est le rsultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour consquence daugmenter la rigidit artrielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artres comme laorte et sont associes au vieillissement. La fragmentation des fibres lastiques, leur calcification (lastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observs avec lge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothliales scrtent moins de monoxyde dazote (NO) provoquant une dysfonction endothliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthtisent maintenant des protines matricielles et osseuses. Situ entre le sang et les CMLVs, lendothlium contrle le tonus vasculaire par la scrtion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir lhomostasie du systme vasculaire. Parmi celles-ci, on note lendothline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production dET par un mécanisme dpendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et lET, et que cette dernire est implique dans la calcification artrielle, le NO pourrait tre impliqu dans la modulation de llastocalcinose et de la rigidit artrielle par linhibition de lET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au del des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thrapeutique intressant pour lHSI. Afin dvaluer limplication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidit artrielle, un modle animal dHSI a t utilis (modle warfarine vitamine K, WVK). Ce modle dlastocalcinose est bas sur linhibition de la maturation dune protine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de dterminer limplication physiologique du NO dans linitiation et la progression de llastocalcinose, sa production a t inhibe par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus dinitiation de la calcification, le L-NAME a prvenu llastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de londe de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, lexpression de la NO synthase inductible (iNOS) a t diminue alors quelle a t augmente lors du traitement WVK. Elle pourrait donc tre implique dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothliale (eNOS) semble galement implique puisquelle a t augmente dans le modle WVK. Cette hausse pourrait tre bnfique pour limiter llastocalcinose alors que lexpression de la iNOS serait dltre. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augment llastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, lET serait implique dans lamplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidit artrielle. Comme le NO endogne limite la progression de la calcification et consquemment la rigidit artrielle, il semble tre protecteur. Lefficacit dune modulation de la voie du NO dans le modle WVK a t tudie par ladministration dun donneur de NO, le sinitrodil, ou dun inhibiteur de la phosphosdiestrase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble tre bnfique sur la rigidit artrielle, mais seulement de faon aigu. En effet, le sinitrodil a modifi de transitoirement la rigidit au niveau de laorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modle WVK naffecte pas la fonction endothliale, les concentrations endognes de NO semblent tre optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de llastocalcinose possiblement par le dveloppement dune tolrance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modul de manire aigu la rigidit artrielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en vidence les effets bnfiques du NO endogne pour limiter le dveloppement de lHSI, suggrant quune dysfonction endothliale, tel quobserv lors du vieillissement, a un impact ngatif sur la maladie.
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Les MAP kinases sont des enzymes essentielles impliques dans 7 voies de signalisation distinctes qui permettent la cellule de rpondre de manire adquate aux stimuli extra-cellulaires. Chez les mammifres, les MAP kinases les mieux caractrises sont Erk1/2, Jnk, p38 et Erk5. Ces enzymes jouent un rle important dans lembryogense, la prolifration et la diffrenciation cellulaire ainsi que dans la rponse au stress. Erk4 est un membre atypique de la famille MAP kinase. Dune part, la boucle dactivation de Erk4 possde un motif SEG au lieu du motif TXY, trs conserv chez les MAP kinases. Dautre part, Erk4 possde une extension en C-terminal du domaine kinase qui nest pas prsente chez les MAP kinases classiques. Jusqu prsent aucune fonction na t attribue Erk4. De plus, la voie de signalisation ainsi que le mode de rgulation conduisant lactivation de Erk4 ne sont pas connus. Le seul substrat de Erk4 identifi jusqu maintenant est la MAPKAP kinase MK5. Limpact fonctionnel de cette interaction nest galement pas connu. Afin den apprendre davantage sur la MAP kinase atypique Erk4, nous avons tudi le mécanisme dactivation de cette kinase ainsi que sa fonction physiologique par une approche de dltion gnique chez la souris. En ce qui concerne lactivation de Erk4, nous avons montr que la boucle dactivation de Erk4 (S186EG) est constitutivement phosphoryle in vivo et que cette phosphorylation nest pas module par les stimuli classiques des MAP kinases dont le srum et le sorbitol. Cependant, nous avons observ que la phosphorylation de la S186 augmente en prsence de MK5 et que cette augmentation est indpendante de lactivit kinase de lune ou lautre de ces kinases. De plus, nous avons tabli que la phosphorylation de la boucle dactivation de Erk4 est requise pour linteraction stable entre Erk4 et MK5 ainsi que pour lactivation, et la relocalisation cytoplasmique de MK5. Ainsi, notre tude a permis de rvler que Erk4 est rgule de manire diffrente des MAP kinases classiques et que la phosphorylation de la boucle dactivation de Erk4 joue un rle essentiel dans la rgulation de lactivit de MK5. Paralllement, nos rsultats mettent en vidence lexistence dune Erk4 kinase, dont le recrutement et/ou lactivation semble tre facilit par MK5. Afin identifier la fonction physiologique de Erk4, nous avons gnr des souris Erk4-dficientes. Linactivation gnique de Erk4 est viable et les souris ne prsentent aucune anomalie apparente. Dans le but dexpliquer labsence de phnotype, nous avons regard si lexpression de Erk3, le paralogue de Erk4, pouvait compenser la perte de Erk4. Notre analyse a rvl que lexpression de Erk3 dans les souris Erk4-/- naugmente pas au cours du dveloppement embryonnaire ou dans les tissus adultes afin de compenser pour la perte de Erk4. Par la suite, nous avons adress la question de redondance entre Erk4 et Erk3. Dans notre laboratoire, les souris Erk3-dficientes ont galement t gnres et le phnotype de ces souris a rcemment t analys. Cette tude a rvl que linactivation gnique de Erk3 entrane un retard de croissance intra-utrin, un dfaut de maturation pulmonaire et la mort no-natale des souriceaux. Nous avons donc regard la contribution de Erk4 dans ces phnotypes. Lanalyse des souris Erk4-/- a rvl que linactivation de Erk4 nentrane pas de retard de croissance ou de maturation du poumon. De plus, nous avons montr que linactivation additionnelle de Erk4 dans les souris Erk3-/- naccentue pas le phnotype des souris Erk3-dficientes. Ainsi, notre tude a rvl que contrairement Erk3, Erk4 nest pas essentielle au dveloppement murin dans des conditions physiologiques. Paralllement, nous avons montr que Erk4 et Erk3 possdent des fonctions non-redondantes in vivo.
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Le dogme voulant que les rcepteurs coupls aux protines G (GPCRs) activent des voies de signalisation seulement lorsquils sont localiss la membrane plasmatique, a rcemment t remis en question. Des donnes rcentes indiquent que certains GPCRs peuvent galement induire une rponse intracellulaire partir des compartiments intracellulaires dont le noyau. Les rcepteurs activs par la protase (PAR) sont des membres de la famille GPCR. Les PARs sont activs par le clivage de la partie Nterminale du rcepteur ce qui permet au ligand attach sur le rcepteur de se lier sa poche rceptrice. Quatre PARs ont t dcrits : PAR1, PAR2, PAR3 et PAR4. PAR2 peut susciter des effets mitogniques et participer aux processus comme langiogense et l'inflammation. Alors que beaucoup d'effets intracellulaires de PAR2 peuvent tre expliqus lorsquil est localis la membrane plasmatique, une fonction intracrine de PAR2 a aussi t propose. Pourtant les mécanismes par lesquels PAR2 peut provoquer lexpression de gnes cibls sont toujours inconnus. Le but de notre tude tait de vrifier lexistence dune population nuclaire de PAR2. Nous avons galement mis lhypothse que les voies actives par lactivation de PAR2 dpendent de sa localization cellulaire. En utilisant des techniques de microscopie confocale et de "Western Blot" nous avons dmontr la prsence dune population nuclaire de PAR2. la suite de la stimulation de PAR2, nous avons observ une augmentation de la translocation du rcepteur de la membrane plasmatique au noyau. En utilisant la technique de "RT PCR", nous avons observ des rles diffrents de PAR2 la surface de la cellule et du noyau dans linitiation de lexpression des gnes. Afin didentifier les mécanismes responsables de la translocation nuclaire de PAR2, nous avons valu limplication des membres de la famille de "Sorting Nexins (SNX)" dans la translocation nuclaire de PAR2. "Sorting Nexins" est un groupe de protines avec des fonctions de transport bien tablies. SNX1 et SNX2 ont t identifis comme responsables du transfert de PAR1 vers les lysosomes. SNX11 n'a pas encore t tudi et nous avons mis lhypothse qu'il pourrait tre un autre membre de la famille des SNX impliqu dans la signalisation de PAR2. Pour ce faire, nous avons dvelopp des "knockdowns" stables pour SNX1, SNX2 et SNX11 dans les cellules HEK293. En utilisant les essais dimmunofluorescence, "Western Blot" et de cytomtrie en flux, nous avons dtermin que tous les trois membres du groupe SNX sont des partenaires d'interaction de PAR2. Toutefois, seul SNX11 se co-localise avec son partenaire au noyau et est responsable de sa translocation nuclaire. Les expriences de "RT - PCR" sur les lignes de cellule de SNXs "knockdowns" ont dmontr que la fonction de PAR2 nuclaire dpend surtout de SNX11; nanmoins SNX1 et SNX2 peuvent aussi linfluencer, suggrant qu'ils font aussi partie du rseau signaltique de PAR2. En conclusion, PAR2 est dplac de la membrane plasmatique la membrane nuclaire aprs sa stimulation avec un agoniste. La translocation nuclaire de PAR2 par un mécanisme impliquant SNX11, initie des effets intracellulaires diffrents de sa signalisation membranaire. Mots cls : rcepteurs coupls la protine G, Sorting Nexins, rcepteurs activs par la protase, translocation nuclaire, membrane nuclaire, signal nuclaire.
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Dans ce mmoire sont dcrites deux mthodologies impliquant la synthse de biaryles via larylation directe despces aromatiques non actives, catalyse par diffrents lments de transition. La premire partie prsente les rsultats obtenus dans le cadre du dveloppement dune mthode simple darylation directe du benzne catalyse au palladium. Cette mthodologie a lavantage de procder sans lajout de ligand phosphine gnralement utilis dans les systmes catalytiques avec le palladium et par consquent cette raction peut voluer lair libre sans nul besoin dune atmosphre inerte. Il est propos que le mécanisme de formation de ces motifs biaryls pourrait passer par la mise en place dun palladium despce cationique. Ces composs pourraient ventuellement savrer intressants dans la synthse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphnyle de ce type. La deuxime partie est consacre une mthodologie trs attrayante utilise pour la synthse des biphnyles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs base de rhodium, palladium et ruthnium ont dmontr leur grande efficacit dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette mthodologie consiste en la premire mthode efficace dutilisation dun catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures daryles et iodures dhtroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des cots moindres et des impacts environnementaux bnins. Les conditions ractionnelles sont douces, la raction peut tolrer la prsence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernire peut mme se produire temprature ambiante. La transformation seffectue gnralement avec de trs bons rendements et des tudes mcanistiques ont dmontr que le processus ractionnel tait radicalaire.
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La dcouverte dans le cerveau du singe macaque de cellules visuo-motrices qui rpondent de faon identique la production et la perception dactes moteurs soutient lide que ces cellules, connues sous le nom de neurones-miroirs, encoderaient la reprsentation dactes moteurs. Ces neurones, et le systme quils forment, constitueraient un systme de comprhension moteur; par del la simple reprsentation motrice, il est galement possible que ce systme participe des processus de haut niveau en lien avec la cognition sociale. Chez lhumain adulte, des tudes dimagerie rcentes montrent dimportants chevauchements entre les patrons dactivit lis lexcution dactes moteurs et ceux associs la perception dactions. Cependant, malgr le nombre important dtudes sur ce systme de rsonance motrice, tonnamment peu se sont penches sur les aspects dveloppementaux de ce mécanisme, de mme que sa relation avec certaines habilets sociales dans la population neurotypique. De plus, malgr lutilisation rpandue de certaines techniques neurophysiologiques pour quantifier lactivit de ce systme, notamment llectroencphalographie et la stimulation magntique transcrnienne, on ignore en grande partie la spcificit et la convergence de ces mesures dans ltude des processus de rsonance motrice. Les tudes rassembles ici visent combler ces lacunes, c'est--dire (1) dfinir lexistence et les proprits fonctionnelles du systme de rsonance motrice chez lenfant humain, (2) tablir le lien entre ce systme et certaines habilets sociales spcifiques et (3) dterminer la validit des outils dinvestigation couramment utiliss pour mesurer son activit. Dans larticle 1, llectroencphalographie quantitative est utilise afin de mesurer lactivit des rgions sensorimotrices chez un groupe denfants dge scolaire durant la perception dactions de la main. On y dmontre une modulation de lactivit du rythme mu aux sites centraux non seulement lors de lexcution de tches motrices, mais galement lors de lobservation passive dactions. Ces rsultats soutiennent lhypothse de lexistence dun systme de rsonance motrice sensible aux reprsentations visuelles dactes moteurs dans le cerveau immature. Larticle 2 constitue une tude de cas ralise chez une jeune fille de 12 ans opre pour pilepsie rfractaire aux mdicaments. Llectroencphalographie intracrnienne est utilise afin dvaluer le recrutement du cortex moteur lors de la perception de sons dactions. On y montre une modulation de lactivit du cortex moteur, visible dans deux priodes distinctes, qui se refltent par une diminution de la puissance spectrale des frquences beta et alpha. Ces rsultats soutiennent lhypothse de lexistence dun systme de rsonance motrice sensible aux reprsentations auditives dactions chez lenfant. Larticle 3 constitue une recension des crits portant sur les donnes comportementales et neurophysiologiques qui suggrent la prsence dun systme de comprhension daction fonctionnel ds la naissance. On y propose un modle thorique o les comportements dimitation nonataux sont vus comme la rsultante de mécanismes dappariement moteurs non inhibs. Afin de mesurer adquatement la prsence de traits empathiques et autistique dans le but de les mettre en relation avec lactivit du systme de rsonance motrice, larticle 4 consiste en une validation de versions franaises des chelles Empathy Quotient (Baron-Cohen & Wheelwright, 2004) et Autism Spectrum Quotient (Baron-Cohen et al., 2001) qui seront utilises dans larticle 5. Les versions traduites de ces chelles ont t administres 100 individus sains et 23 personnes avec un trouble du spectre autistique. Les rsultats rpliquent fidlement ceux obtenus avec les questionnaires en version anglaise, ce qui suggre la validit des versions franaises. Dans larticle 5, on utilise la stimulation magntique transcrnienne afin dinvestiguer le dcours temporel de lactivit du cortex moteur durant la perception daction et le lien de cette activit avec la prsence de traits autistiques et empathiques chez des individus normaux. On y montre que le cortex moteur est rapidement activ suivant la perception dun mouvement moteur, et que cette activit est corrle avec les mesures sociocognitives utilises. Ces rsultats suggrent lexistence dun systme dappariement moteur rapide dans le cerveau humain dont lactivit est associe aux aptitudes sociales. Larticle 6 porte sur la spcificit des outils dinvestigation neurophysiologique utiliss dans les tudes prcdentes : la stimulation magntique transcrnienne et llectroencphalographie quantitative. En utilisant ces deux techniques simultanment lors dobservation, dimagination et dexcution dactions, on montre quelles valuent possiblement des processus distincts au sein du systme de rsonance motrice. En rsum, cette thse vise documenter lexistence dun systme de rsonance motrice chez lenfant, dtablir le lien entre son fonctionnement et certaines aptitudes sociales et dvaluer la validit et la spcificit des outils utiliss pour mesurer lactivit au sein de ce systme. Bien que des recherches subsquentes savrent ncessaires afin de complter le travail entam ici, les tudes prsentes constituent une avance significative dans la comprhension du dveloppement et du fonctionnement du systme de rsonance motrice, et pourraient ventuellement contribuer llaboration doutils diagnostiques et/ou de thrapeutiques chez des populations o des anomalies de ce systme ont t rpertories.
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L'une des critiques fondamentales adresses au mécanisme de contrle et de surveillance de la Cour europenne des droits de l'homme en matire lectorale tient au risque qu'il portera atteinte la souverainet de l'tat. En effet, certains auteurs estiment que l'autonomie constitutionnelle de l'tat dans le domaine lectoral, jusqu' tout rcemment strictement protge, s'affaiblit sous l'influence de la protection des droits de l'homme dans le systme europen. Le prsent mmoire a pour but de dterminer les conditions imposes aux autorits tatiques par la Cour europenne des droits de l'homme en vue d'assurer l'exercice efficace du droit des lections libres. Ensuite, il analysera les effets de ces conditions sur la souverainet des tats parties la Convention europenne des droits de l'homme. Notre tude s'intresse, dans un premier temps, l'examen du principe de la souverainet de l'tat et de son volution progressive sous l'influence des droits de l'homme. Dans un deuxime temps, elle prsentera le droit des lections libres et ses manifestations thoriques et jurisprudentielles. L'tude des affaires tranches par la Cour europenne permettra de remarquer que la dfrence qui est accorde la souverainet des tats s'accompagne d'une certaine limitation de la marge d'apprciation des autorits tatiques en cas de privation de l'exercice efficace du droit des lections libres. Ensuite, les acquis thoriques et conceptuels seront appliqus l'tude des restrictions lectorales relevant des mesures lgislatives, administratives et judiciaires des tats ainsi que des conditions imposes par la Cour europenne. cet gard, l'analyse de ces conditions nous permettra de saisir l'tendue de la limitation de la libert d'action des tats en matire lectorale. Cette recension analytique nous permettra de conclure que le mécanisme de contrle de la Cour europenne entrane de multiples effets limitatifs sur la souverainet des tats.
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Le Syndrome dImpatiences Musculaires de lveil (SIME) est une maladie neurologique caractrise par un besoin urgent de bouger les jambes. Cest galement lune des causes les plus frquentes dinsomnie. Cest une maladie trs rpandue, avec une prvalence de presque 15 % dans la population gnrale. Les maladies multifactorielles comme le SIME sont souvent le rsultat de lvolution dune composante gntique et dune composante environnementale. Dans le cadre du SIME, les tudes dassociation gnomique ont permis lidentification de 4 variants effet modr ou faible. Cependant, ces quatre variants nexpliquent quune faible partie de la composante gntique de la maladie, ce qui confirme que plusieurs nouveaux variants sont encore identifier. Le rle des dsquilibres gnomiques (Copy Number Variations ou CNVs) dans le mécanisme gntique du SIME est ce jour inconnu. Cependant, les CNVs se sont rcemment positionns comme une source dintrt majeur de variation gntique potentiellement responsable des phnotypes. En collaboration avec une quipe de Munich, nous avons ralis deux tudes CNVs chelle gnomique (biopuces SNP et hybridation gnomique compare (CGH)) sur des patients SIME dascendance germanique. laide dune tude cas-contrle, nous avons pu identifier des rgions avec une occurrence de CNVs diffrentes pour les patients SIME, compars diffrents groupes contrles. Lune de ces rgions est particulirement intressante, car elle est concordante la fois avec des prcdentes tudes familiales ainsi quavec les rcentes tudes dassociations gnomiques.
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La schizophrnie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement tabli que la maladie possde une composante gntique trs importante, mais jusqu prsent, les tudes ont t limites au niveau de lidentification de facteurs gntiques spcifiquement lis la maladie. Avec lavnement des nouvelles avances technologiques dans le domaine du squenage de lADN, il est maintenant possible deffectuer des tudes sur un type de variation gntique jusqu prsent laiss pour compte : les mutations de novo, c.--d. les nouvelles mutations non transmises de manire mendlienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamtes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez lindividu. Lobjectif gnral de la prsente recherche est de mieux caractriser les mutations de novo dans la schizophrnie. Comme le rle de ces variations est peu connu, il sera galement ncessaire de les tudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La premire partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrnie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations tait plus lev quattendu, mais nous avons galement t en mesure de relever un nombre anormalement lev de mutations non-sens, ce qui suggre un profil pathognique. Ainsi, nous avons pu fortement suggrer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme gntique de la schizophrnie. La deuxime partie du projet porte directement sur les gnes identifis lors de la premire partie. Nous avons squenc ces gnes dans une plus grande cohorte de cas et de contrles afin dtablir le profil des variations rares pour ces gnes. Nous avons ainsi conclu que lensemble des gnes identifis par les tudes de mutations de novo possde un profil pathognique, ce qui permet dtablir que la plupart de ces gnes ont un rle rel dans la maladie et ne sont pas des artfacts exprimentaux. De plus, nous avons pu tablir une association directe avec quelques gnes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisime partie du projet se concentre sur leffet de lge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrnie, il est dmontr que lge du pre est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tent de caractriser leffet de lge du pre chez des patients en sant. Nous avons observ une grande corrlation entre lge du pre et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu rpertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggre lexistence de zone chaude pour les mutations. Nos rsultats ont t parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme gntique de la schizophrnie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les rseaux biologiques lorigine de la schizophrnie en mettant sous les projecteurs un type de variations gntiques longtemps laiss pour compte.
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Rsum Depuis le dbut des annes 1990, la recherche sur le dveloppement rgional a pris une importance considrable dans les disciplines de lconomie et de la gographie dans la plupart des pays. De nombreuses tudes ont t consacres ce sujet et lon constate une approche analytique de plus en plus sophistique. Que les conomies pauvres ont tendance converger vers les pays riches, ou bien diverger au fil du temps est une question qui a attir l'attention des dcideurs et des universitaires depuis quelques dcennies. Convergence ou de divergence conomique est un sujet d'intrt et de dbat, non seulement pour valider ou non les deux modles principaux de croissance qui sont considrs comme concurrent (lapproche no-classique et celle des approches de croissance endogne), mais aussi pour ses implications pour les publiques politiques. En se basant sur une analyse des politiques de dveloppement rgional et des analyses statistiques de la convergence et des disparits rgionales, les objectifs de cette thse sont de tenter de fournir une explication des diffrents processus et des modles de dveloppement conomique rgional poursuivis dans le cas de territoires immenses en utilisant le Canada et la Chine comme tudes de cas, d'entreprendre une analyse des diffrents facteurs et des forces motrices qui sous-tendent le dveloppement rgional dans ces deux pays, et d'explorer la fois les russites et les checs apparents dans les politiques de dveloppement rgional en comparant et contrastant les expriences de dveloppement rgional et les modles de ces deux pays. A fin d'atteindre cet objectif, la recherche utilise une approche multi-scalaire et des mthodes de mesure multidimensionnelle dans le cadre des analyses sur les disparits rgionales entre les macro rgions (sous-ensembles de provinces) des deux pays, des provinces et des rgions urbaines slectionnes, dans le but ultime didentifier des problmes existants en termes de dveloppement rgional et de pouvoir proposer des solutions. Les tapes principales de la recherche sont : 1. La cueillette des donnes statistiques pour le Canada et la Chine (incluant les provinces de Qubec et de Xinjiang) pour une gamme dindicateurs (voir ci-dessous). 2. Dentreprendre une analyse de chaque dimension dans les deux juridictions: Population (p.ex. composition, structure, changement); Ressources (p. ex. utilisation, exploitation de lnergie); Environnement (p.ex. la pollution); et le Dveloppement socioconomique (p.ex. le dveloppement et la transformation des secteurs cl, et les modles de dveloppement rural et urbain), et les disparits changeantes par rapport ces dimensions. 3. La dfinition dune typologie de diffrents types de rgion en fonction de leurs trajectoires de dveloppement, ce qui servira pour critiquer lhypothse centre-priphrie. 4. Le choix dune rgion mtropolitaine dans chaque juridiction (province). 5. Dentreprendre une analyse temporelle des vnements cl (politiques, investissements) dans chaque rgion et les facteurs impliqus dans chaque vnement, en utilisant linformation documentaire gnrale et des agences institutionnelles impliqus actuellement et dans un passe rcent. Cette tude a tent d'expliquer les schmas et les processus des deux conomies, ainsi que la prsentation d'tudes de cas qui illustrent et examinent les diffrences dans les deux conomies partir de lchelle nationale jusquau niveau rgional et provincial et aussi pour certaines zones urbaines. Cette tude a essay de rpondre aux questions de recherche comme: Est-il vrai que les pays avec des plus grandes territoires sont associs avec des plus grandes disparits interrgionales? Quel est le rsultat des comparaisons entre pays dvelopps et pays en dveloppement? Quels sont les facteurs les plus importants dans le dveloppement conomique de vastes territoires dans les pays dvelopps et pays en dveloppement? Quel est le mécanisme de convergence et de divergence dans les pays dvelopps et, respectivement, les pays en dveloppement? Dans l'introduction la thse, le cadre gnral de l'tude est prsent, suivie dans le chapitre 1 d'une discussion sur les thories et les concepts utiliss dans la littrature thorique principale qui est pertinent l'tude. Le chapitre 2 dcrit la mthodologie de recherche. Le chapitre 3 prsente une vue d'ensemble des politiques de dveloppement conomique rgional et les programmes du Canada et de la Chine dans des priodes diffrentes diffrentes chelles. Au chapitre 4, la convergence des deux pays l'chelle nationale et la convergence provinciale pour chaque pays sont examins en utilisant diffrentes mthodes de mesure telles que les mthodes traditionnelles, la convergence bta et la convergence sigma. Dans le chapitre le plus complexe, le chapitre 5, les analyses comparatives sont prsentes l'aide de donnes statistiques, partir des analyses des cas rgionaux et provinciaux retenus des deux pays. Au chapitre 6, ces dispositions sont compltes par une analyse des rgions urbaines choisies, qui permet galement des aperus sur les rgions les plus priphriques. Dans la recherche propose pour cette thse, la politique, la population, le revenu, l'emploi, la composition industrielle, l'investissement, le commerce et le facteur de la migration sont galement pris en compte comme facteurs importants de l'analyse rgionale compte tenu de la superficie du territoire des deux pays et les diffrences de population entre eux. Cette thse a valu dans quelle mesure les politiques gouvernementales ont russi induire la convergence rgionale ou ont encore ont creus davantage les disparits rgionales, ce qui implique ncessairement une valuation de la durabilit des patrons et des programmes de dveloppement rgional. Cette tude a galement mis l'accent sur les disparits rgionales et la politique de dveloppement rgional, les comparaisons entre pays, pour mesurer la convergence entre les pays et entre les rgions, y compris l'analyse spatiale, d'identifier les facteurs les plus actifs tels que la population, les ressources, la politique, l'urbanisation, les migrations, l'ouverture conomique et leurs diffrents rles dans le dveloppement conomique de ces grands territoires (au Canada et Chine). Les rsultats empiriques et les processus de convergence et de divergence offrent un cadre intressant pour l'examen de la trajectoire de dveloppement rgionales et les disparits rgionales dans les deux conomies. L'approche adopte a rvl les diffrentes mosaques complexes du dveloppement rgional dans les deux pays. Les rsultats de cette tude ont dmontr que la disparit en termes de revenu rgional est une ralit dans chaque zone gographique, et que les causes sont nombreuses et complexes. Les deux conomies ont certains parallles dans la mise en uvre des politiques de dveloppement conomique rgional, mais il existe des diffrences importantes aussi et elles se sont dveloppes diffrentes vitesses. Les deux conomies se sont dveloppes depuis la Seconde Guerre mondiale, mais la Chine a connu une croissance rapide que le Canada comme tmoignent de nombreux indicateurs depuis 1980. Cependant, la Chine est maintenant confronte un certain nombre de problmes conomiques et sociaux, y compris les disparits rgionales marques, un foss toujours croissant entre les revenus ruraux et urbains, une population vieillissante, le chmage, la pauvret et la dgradation rapide de l'environnement avec toujours plus de demandes en nergie. Le dveloppement conomique rgional en Chine est plus dsquilibr. Le Canada accuse un degr de disparits rgionales et provinciales moins important que la Chine. Dans les cas provinciaux, il existe d'importantes diffrences et de disparits dans la structure conomique et spatiale du Qubec et du Xinjiang. Les disparits infra provinciales sont plus grandes que celles lchelle des provinces et des grandes rgions (des sous-ensembles de provinces). Les mécanismes de convergence et de divergence dans les deux pays sont diffrents. Les rsultats empiriques et les processus de convergence et de divergence offrent un cadre intressant pour l'examen de la trajectoire de dveloppement rgionale et les disparits rgionales dans les deux conomies. Cette tude dmontre galement que l'urbanisation (les mtropoles et les villes) savre tre le facteur le plus actif et contribue l'conomie rgionale dans ces grands territoires. L'ouverture a jou un rle important dans les conomies des deux pays. La migration est un facteur majeur dans la stimulation de l'conomie des deux pays mais de faons diffrentes. Les rsultats empiriques dmontrent que les disparits rgionales ne peuvent pas tre vites et elles existent presque partout. Il n'y a pas une formule universelle et de politiques spcifiques sont de mise pour chaque rgion. Mais il semble possible pour les dcideurs politiques nationaux et rgionaux dessayer de maintenir l'cart une chelle raisonnable pour viter l'instabilit sociale.
Resumo:
La grossesse est un tat physiologique particulier o de nombreux changements fonctionnels et structuraux surviennent. Chez la rate, pour rpondre aux besoins grandissants du ftus, lartre utrine se dveloppe pour atteindre le double de son diamtre original avant parturition. Par consquent, le dbit sanguin utrin augmente denviron vingt fois. Pour ce faire, les vaisseaux utrins sont lobjet dun remodelage caractris par une hypertrophie et une hyperplasie des diffrentes composantes de la paroi. De plus, ce remodelage est compltement rversible aprs la parturition, par opposition au remodelage vasculaire pathologique qui affecte les artres systmiques, dans lhypertension chronique, par exemple. La grossesse saccompagne aussi de modifications hormonales importantes, comme les strognes dont la concentration saccrot progressivement au cours de cette priode. Elle atteindra une concentration trois cents fois plus leve avant terme que chez une femme non gravide. Cette hormone possde de multiples fonctions, ainsi quun mode daction la fois gnomique et non gnomique. Considrant lensemble de ces lments, nous avons formul lhypothse que lstradiol serait responsable de modifier la circulation utrine durant la grossesse, par son action vasorelaxante, mais aussi en influenant le remodelage de la vasculature utrine. Nous avons montr que le 17-Estradiol (17-E2) produit une relaxation due un effet non gnomique des artres utrines en agissant directement sur le muscle lisse par un mécanisme indpendant du monoxyde dazote et des rcepteurs classiques aux strognes (ER, ER). De plus, la relaxation induite par le 17-E2 dans lartre utrine durant la gestation est rduite par rapport celle des artres des rates non gestantes. Ceci serait attribuable une diminution de monoxyde dazote provenant de la synthase de NO neuronale dans les muscles lisses des artres utrines. Nos rsultats dmontrent que le rcepteur lstrogne coupl aux protines G (GPER), la protine kinase A (PKA) et la protine kinase G (PKG) ne sont pas impliqus dans la signalisation intracellulaire associe leffet vasorelaxant induit par le 17-E2. Cependant, nous avons montr une implication probable des canaux potassiques sensibles au voltage, ainsi quun rle possible des canaux potassiques de grande conductance activs par le potentiel et le calcium (BKCa). En effet, le penitrem A, un antagoniste prsum des canaux potassiques grande conductance, rduit la rponse vasoralaxante du 17-E2. Toutefois, une autre action du penitrem A nest pas exclue, car libriotoxine, reconnue pour inhiber les mmes canaux, na pas deffet sur cette relaxation. Quoi quil en soit, dautres tudes sont ncessaires pour obtenir une meilleure comprhension des mécanismes impliqus dans la relaxation non gnomique sur le muscle lisse des artres utrines. Quant limplication de lstrogne sur le remodelage des artres utrines durant la gestation, nous avons tent dinhiber la synthse dstrognes durant la gestation en utilisant un inhibiteur de laromatase. Plusieurs paramtres ont t valus (paramtres sanguins, ractivit vasculaire, pression artrielle) sans changements significatifs entre le groupe contrle et celui trait avec linhibiteur. Le mme constat a t fait pour le dosage plasmatique de lstradiol, ce qui suggre linefficacit du blocage de laromatase dans ces expriences. Ainsi, notre protocole exprimental na pas russi inhiber la synthse dstrogne durant la grossesse chez le rat et, ce faisant, nous navons pas pu vrifier notre hypothse. En conclusion, nous avons dmontr que le 17-E2 agit de faon non gnomique sur les muscles lisses des artres utrines qui implique une action sur les canaux potassiques de la membrane cellulaire. Toutefois, notre protocole exprimental na pas t en mesure dvaluer les effets gnomiques associs au remodelage vasculaire utrin durant la gestation et dautres tudes devront tre effectues.
Resumo:
Introduction: Nous avons dj montr que linsuffisance rnale chronique (IRC) entrane une rgulation ngative du cytochrome P450 (CYP450) dans le foie et lintestin de rat. La prsente tude cherche dterminer leffet de lIRC sur lexpression des enzymes du CYP450 dans le cerveau de rat. Lexpression gnique, protique ainsi que lactivit des isoenzymes du CYP450 ont t analyses dans diffrentes rgions du cerveau (hippocampe, cervelet, cortex et parenchyme crbral) afin de dterminer leffet de linsuffisance rnale chronique sur le mtabolisme crbral des mdicaments par le CYP450. Mthodes: Le cerveau entier de rats atteints dIRC (induite par une nphrectomie sub-totale 5/6) et de rats tmoins (laparotomie blanche) a t dissqu en 4 parties (cortex, cervelet, hippocampe et parenchyme crbral). Lexpression protique et celle de lARNm des isoformes 1A, 2C11, 2D, 3A et 4A du cytochrome P450 a t tudie respectivement par immunobuvardage de type Western et PCR en Temps Rel. Lactivit du CYP3A a t mesure par le mtabolisme du DFB en DFH sur des prparations de microsomes de cerveau. Une technique de culture cellulaire dastrocytes a t mise au point et a permis dvaluer lexpression des enzymes dans ces cellules suite lincubation des astrocytes avec le srum de rats atteints dinsuffisance rnale chronique. Rsultats: Chez les rats atteints dIRC, les niveaux gniques de CYP1A, 2C et 3A sont diminus dau moins 40% (p < 0,05) dans presque toutes les parties tudies. Les niveaux dARNm du CYP2D demeurent inchangs. De plus, une diminution significative dau moins 45% (p < 0,05) de lexpression protique des CYP1A, 2C et 3A est observe dans presque toutes les structures tudies. Lactivit enzymatique de CYP3A est diminue significativement dans le cerveau de rats IRC, ainsi que lexpression des enzymes du CYP2C11 dans les astrocytes en culture lorsquincubs avec du srum de rat urmique. Conclusions: Ces tudes dmontrent que le cerveau est galement affect par lIRC. Ceci se traduit par une diminution de lexpression protique, gnique, ainsi que de lactivit des enzymes du CYP450. Cette diminution pourrait expliquer une augmentation des effets secondaires dans le systme nerveux central en IRC.
Resumo:
Les Qubcois sont de plus en plus conscients de lenvironnement qui les entoure et de limportance den assurer la qualit et la prennit. Certains phnomnes, tels les changements climatiques, laccumulation de polluants organiques persistants et lamincissement de la couche dozone, que nous qualifierons de phnomnes environnementaux diffus, sont engendrs par de multiples metteurs de polluants et ont des effets globaux qui ne peuvent tre lis un vnement prcis et dont les impacts sont difficiles identifier et quantifier pour le moment. En labsence de preuve quant aux effets quauront ces phnomnes diffus sur les citoyens et les difficults lies la preuve scientifique du lien causal entre ce dommage et un metteur de polluant donn, les recours classiques en responsabilit civile et pour troubles de voisinage, prvus aux articles 1457 et 976 C.c.Q., apparaissent inoprants. Nous nous interrogeons donc sur lexistence dun droit lenvironnement qui confrerait aux citoyens le droit de vivre dans un environnement sain et leur permettrait ainsi de rclamer que cesse toute atteinte environnementale engendre par ces phnomnes, mme si elle na pas deffet directement sur eux. Considrant limportance de lefficacit des recours qui pourraient permettre une mise en uvre de ce droit, nous procderons lanalyse de trois sources potentielles dun droit lenvironnement sous cet angle. cet effet, nous tudierons les recours constitutionnels et quasi-constitutionnels lis la Charte canadienne des droits et liberts, la Charte des droits et liberts de la personne et au recours institutionnel prvu dans la Loi sur la qualit de lenvironnement. Considrant labsence de reconnaissance suffisante dun droit lenvironnement et de recours efficaces pour en assurer la mise en uvre, nous proposerons ensuite des pistes de solution afin que puisse tre dvelopp un mécanisme permettant une rponse judiciaire aux phnomnes environnementaux diffus.
