Les habiletés spatio-cognitives des aveugles de naissance : résolution de labyrinthes tactiles

La navigation repose en majeure partie sur la vision puisque ce sens nous permet de rassembler des informations spatiales de façon simultanée et de mettre à jour notre position par rapport à notre environnement. Pour plusieurs aveugles qui se fient à l’audition, le toucher, la proprioception, l’odorat et l’écholocation pour naviguer, sortir à l’extérieur de chez soi peut représenter un défi considérable. Les recherches sur le circuit neuronal de la navigation chez cette population en particulier s’avèrent donc primordiales pour mieux adapter les ressources aux handicapés visuels et réussir à les sortir de leur isolement. Les aveugles de naissance constituent aussi une population d’intérêt pour l’étude de la neuroplasticité. Comme leur cerveau s’est construit en absence d’intrant visuel, la plupart des structures reliées au sens de la vue sont réduites en volume par rapport à ceux de sujets voyants. De plus, leur cortex occipital, une région normalement dédiée à la vision, possède une activité supramétabolique au repos, ce qui peut représenter un territoire vierge pouvant être recruté par les autres modalités pour exécuter diverses tâches sensorielles. Plusieurs chercheurs ont déjà démontré l’implication de cette région dans des tâches sensorielles comme la discrimination tactile et la localisation auditive. D’autres changements plastiques de nature intramodale ont aussi été observés dans le circuit neuronal de la navigation chez ces aveugles. Par exemple, la partie postérieure de l’hippocampe, impliquée dans l’utilisation de cartes mentales, est réduite en volume alors que la section antérieure est élargie chez ces sujets. Bien que ces changements plastiques anatomiques aient bel et bien été observés chez les aveugles de naissance, il reste toutefois à les relier avec leur aspect fonctionnel. Le but de la présente étude était d’investiguer les corrélats neuronaux de la navigation chez l’aveugle de naissance tout en les reliant avec leurs habiletés spatio-cognitives. La première étude comportementale a permis d’identifier chez les aveugles congénitaux une difficulté d’apprentissage de routes tactiles construites dans des labyrinthes de petite échelle. La seconde étude, employant la technique d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, a relié ces faiblesses au recrutement de régions cérébrales impliquées dans le traitement d’une perspective égocentrique, comme le lobule pariétal supérieur droit. Alors que des sujets voyants aux yeux bandés excellaient dans la tâche des labyrinthes, ces derniers recrutaient des structures impliquées dans un traitement allocentrique, comme l’hippocampe et le parahippocampe. Par ailleurs, la deuxième étude a confirmé le recrutement du cortex occipital dans une tâche de navigation chez les aveugles seulement. Ceci confirme l’implication de la plasticité intermodale dans des tâches cognitives de plus haut niveau, comme la navigation.

Réorganisation fonctionnelle et structurale des cortex auditifs, visuels et associatifs chez les sourds profonds congénitaux ou prélinguaux

En raison de l’utilisation d’un mode de communication totalement différent de celui des entendants, le langage des signes, et de l’absence quasi-totale d’afférences en provenance du système auditif, il y a de fortes chances que d’importantes modifications fonctionnelles et structurales s’effectuent dans le cerveau des individus sourds profonds. Les études antérieures suggèrent que cette réorganisation risque d’avoir des répercussions plus importantes sur les structures corticales situées le long de la voie visuelle dorsale qu’à l’intérieur de celles situées à l’intérieur de la voie ventrale. L’hypothèse proposée par Ungerleider et Mishkin (1982) quant à la présence de deux voies visuelles dans les régions occipitales, même si elle demeure largement acceptée dans la communauté scientifique, s’en trouve aussi relativement contestée. Une voie se projetant du cortex strié vers les régions pariétales postérieures, est impliquée dans la vision spatiale, et l’autre se projetant vers les régions du cortex temporal inférieur, est responsable de la reconnaissance de la forme. Goodale et Milner (1992) ont par la suite proposé que la voie dorsale, en plus de son implication dans le traitement de l’information visuo-spatiale, joue un rôle dans les ajustements sensori-moteurs nécessaires afin de guider les actions. Dans ce contexte, il est tout à fait plausible de considérer qu’un groupe de personne utilisant un langage sensori-moteur comme le langage des signes dans la vie de tous les jours, s’expose à une réorganisation cérébrale ciblant effectivement la voie dorsale. L’objectif de la première étude est d’explorer ces deux voies visuelles et plus particulièrement, la voie dorsale, chez des individus entendants par l’utilisation de deux stimuli de mouvement dont les caractéristiques physiques sont très similaires, mais qui évoquent un traitement relativement différent dans les régions corticales visuelles. Pour ce faire, un stimulus de forme définie par le mouvement et un stimulus de mouvement global ont été utilisés. Nos résultats indiquent que les voies dorsale et ventrale procèdent au traitement d’une forme définie par le mouvement, tandis que seule la voie dorsale est activée lors d’une tâche de mouvement global dont les caractéristiques psychophysiques sont relativement semblables. Nous avons utilisé, subséquemment, ces mêmes stimulations activant les voies dorsales et ventrales afin de vérifier quels pourraient être les différences fonctionnelles dans les régions visuelles et auditives chez des individus sourds profonds. Plusieurs études présentent la réorganisation corticale dans les régions visuelles et auditives en réponse à l’absence d’une modalité sensorielle. Cependant, l’implication spécifique des voies visuelles dorsale et ventrale demeure peu étudiée à ce jour, malgré plusieurs résultats proposant une implication plus importante de la voie dorsale dans la réorganisation visuelle chez les sourds. Suite à l’utilisation de l’imagerie cérébrale fonctionnelle pour investiguer ces questions, nos résultats ont été à l’encontre de cette hypothèse suggérant une réorganisation ciblant particulièrement la voie dorsale. Nos résultats indiquent plutôt une réorganisation non-spécifique au type de stimulation utilisé. En effet, le gyrus temporal supérieur est activé chez les sourds suite à la présentation de toutes nos stimulations visuelles, peu importe leur degré de complexité. Le groupe de participants sourds montre aussi une activation du cortex associatif postérieur, possiblement recruté pour traiter l’information visuelle en raison de l’absence de compétition en provenance des régions temporales auditives. Ces résultats ajoutent aux données déjà recueillies sur les modifications fonctionnelles qui peuvent survenir dans tout le cerveau des personnes sourdes, cependant les corrélats anatomiques de la surdité demeurent méconnus chez cette population. Une troisième étude se propose donc d’examiner les modifications structurales pouvant survenir dans le cerveau des personnes sourdes profondes congénitales ou prélinguales. Nos résultats montrent que plusieurs régions cérébrales semblent être différentes entre le groupe de participants sourds et celui des entendants. Nos analyses ont montré des augmentations de volume, allant jusqu’à 20%, dans les lobes frontaux, incluant l’aire de Broca et d’autres régions adjacentes impliqués dans le contrôle moteur et la production du langage. Les lobes temporaux semblent aussi présenter des différences morphométriques même si ces dernières ne sont pas significatives. Enfin, des différences de volume sont également recensées dans les parties du corps calleux contenant les axones permettant la communication entre les régions temporales et occipitales des deux hémisphères.

Essential role of GATA5 in the mammalian heart

réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

L'influence d'un modèle sur le chant des amusiques : une solution au chant faux?

L’objectif était d’évaluer l’influence de la mémoire mélodique sur le chant des personnes souffrant d’amusie congénitale. Onze « amusiques » et 11 contrôles appariés ont chanté une chanson familière sur les paroles originales ainsi que sur la syllabe /la/. Les participants ont d’abord chanté la mélodie de mémoire et ensuite, ils ont imité la mélodie après et à l’unisson avec un modèle enregistré préalablement. Les résultats ont illustré que les amusiques ont amélioré leur performance en chantant par imitation (soit après, soit à l’unisson avec le modèle). Ceux qui présentaient une difficulté plus importante de la mémoire ont profité davantage du modèle, particulièrement lorsqu’ils chantaient sur la syllabe /la/. Ces résultats suggèrent qu’une mémoire faible pourrait être une cause des difficultés en chant. De plus, cette étude illustre que le chant par imitation semble être une méthode à privilégier pour améliorer la performance chantée.

Efficacité de deux méthodes d’enseignement d’hygiène orale chez les enfants atteints de cardiopathies

Le brossage des dents, la mastication des aliments et toutes autres activités orales quotidiennes peuvent provoquer une bactériémie transitoire. Cette bactériémie transitoire a le potentiel de causer une endocardite infectieuse en présence de certains facteurs de risque. Les cardiopathies congénitales chez les enfants font partie de ces facteurs de risque. Le contrôle de la plaque dentaire et une bonne santé buccodentaire permettent de réduire le risque d’endocardite infectieuse. Les objectifs du présent projet de recherche visent à évaluer les connaissances des parents d’enfants atteints de cardiopathies congénitales sur l’endocardite infectieuse et son lien avec la santé buccodentaire et de connaître les habitudes d’hygiène orale personnelles et professionnelles adoptées par les enfants atteints de cardiopathies congénitales. Le projet de recherche vise également à évaluer l’efficacité de deux méthodes d’enseignement d’hygiène orale chez les enfants atteints de cardiopathies congénitales. La procédure expérimentale implique que tous les parents ou gardiens légaux d’enfants atteints de cardiopathies congénitales, âgés entre 6 et 12 ans qui visitent le service de cardiologie du CHU Sainte-Justine sont sollicités à participer au projet de recherche. Un formulaire d’information et de consentement ainsi qu’un questionnaire sont remis aux parents. Le questionnaire vise à évaluer la connaissance des parents d’enfants atteints de cardiopathies congénitales sur ce qu’est l’endocardite infectieuse et son lien avec la santé buccodentaire ainsi que de connaître les habitudes d’hygiène orale personnelles et professionnelles des enfants atteints de cardiopathies congénitales. L’examen clinique nécessaire au projet de recherche implique le prélèvement d’un indice de plaque Quigley & Hein, Turesky modifié avant et après que l’enfant participant au projet de recherche ait appliqué les instructions d’hygiène orale reçues. L’enfant est assigné à l’une des deux méthodes d’instructions d’hygiène orale avec l’aide d’une table de randomisation. La méthode d’instructions d’hygiène orale du groupe 1 correspond à des instructions transmises par le cardiologue tandis que la méthode d’instructions d’hygiène orale du groupe 2 correspond aux instructions transmises par l’intermédiaire d’un document audio visuel. Des analyses chi-carré et des tests de T pairé ainsi que des analyses de variance univariée (one-way ANOVA) et des analyses de corrélation de Pearson entre le questionnaire et les données cliniques ont été effectuées pour analyser les données recueillies. Les résultats démontrent que les parents d’enfants « à risque élevé » d’effet adverse d’une endocardite infectieuse ne connaissent pas davantage le risque d’endocardite infectieuse d’origine buccodentaire que les parents d’enfants « de moindre risque » (p=0,104). Les résultats démontrent toutefois que les parents d’enfants atteints de cardiopathies congénitales qui connaissent le risque d’endocardite infectieuse et son lien avec la santé buccodentaire adhèrent à des comportements dans le but de maintenir une bonne santé buccodentaire chez leur enfant. Les résultats qui proviennent de l’examen clinique démontrent que l’application des instructions d’hygiène orale faites par le cardiologue et par l’intermédiaire d’un document audio visuel permettent d’observer une différence statistiquement significative (p=0,000) au niveau du contrôle de la plaque dans chacun de ces groupes. Toutefois, aucune différence statistiquement significative (p=0,668) n’a pu être démontrée entre les deux méthodes d’instructions d’hygiène orale. Les parents qui connaissent le lien entre la santé buccodentaire et le risque d’endocardite infectieuse pour leur enfant atteint de cardiopathie congénitale adoptent un comportement pour optimiser la santé buccodentaire de leur enfant. Les instructions d’hygiène orale par l’intermédiaire d’un document audio visuel sont équivalentes aux instructions d’hygiène orale prodiguées par le cardiologue.

Utilisation normale du mode et du tempo par les amusiques adultes, lors de jugements émotionnels

Notre aptitude à déterminer si un extrait de musique est gai ou triste réside dans notre capacité à extraire les caractéristiques émotionnelles de la musique. Une de ces caractéristiques, le mode, est liée aux hauteurs musicales et une autre, le tempo, est temporelle (Hevner, 1937; 1935). Une perception déficitaire de l’une de ces caractéristiques (ex. les hauteurs) devrait affecter l’expérience émotionnelle. L’amusie congénitale est caractérisée par un traitement anormal des hauteurs (Peretz, 2008). Toutefois, peu de données ont été accumulées sur les réponses émotionnelles des amusiques face à la perception du mode. La perception émotionnelle liée à celui-ci pourrait être préservée, chez les amusiques en raison de leur perception implicite des hauteurs (Peretz, et coll., 2009). Dans un premier temps, cette étude cherchera à déterminer dans quelle mesure les amusiques adultes utilisent le mode relativement au tempo dans la distinction d’une pièce gaie, d’une triste. Dans cette optique, onze amusiques et leurs contrôles appariés ont jugé des extraits de musique classique gais et tristes, dans leur forme originale et dans deux versions modifiées : (1) mode inversé (transcrit dans le mode opposé mineur ↔ majeur) et (2) tempo neutralisé (réglé à une valeur médiane), où le mode émerge comme caractéristique dominante. Les participants devaient juger si les extraits étaient gais ou tristes sur une échelle de 10-points, pendant que leurs réponses électromyographiques (zygomatique et corrugateur) étaient enregistrées. Les participants ont par la suite été réinvités au laboratoire pour réaliser une tâche non émotionnelle de discrimination des modes (majeur, mineur), dans laquelle des paires de stimuli composés de versions plus courtes des extraits originaux et leur version au mode inversé leur étaient présentées. Les participants (14; 7 amusiques) devaient juger si les paires étaient identiques (même stimulus, même mode) ou différentes (même stimulus, modes différents). Dans cette dernière tâche, les amusiques ont eu plus de difficulté que leurs contrôles à discriminer les modes, mais les amusiques comme leurs contrôles se sont montrés sensibles aux manipulations du mode et du tempo, dans la tâche émotionnelle. Ces résultats supportés par des réponses EMG normales présupposent des habiletés préservées ou implicites de traitement tonal dans l’amusie congénitale.

Conséquences fonctionnelles de mutations affectant le récepteur de la vasopressine de type 2 et implications thérapeutiques

Le récepteur de la vasopressine de type 2 (V2R) joue un rôle crucial dans l’homéostasie hydrique. Exprimé principalement au niveau du rein, son activation par l’hormone antidiurétique arginine-vasopressine (AVP) favorise la réabsorption d’eau, participant ainsi à diminuer la diurèse. Plus de 200 mutations dans le gène du V2R ont été associées au diabète néphrogénique insipide congénital (DINc), une maladie causée par une perte de fonction du récepteur. À l’opposé, trois mutations découvertes récemment induisent un gain de fonction du V2R, et sont la cause du syndrome néphrogénique de l’anti-diurèse inappropriée (NSIAD). Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les bases moléculaires responsables de la perte ou du gain de fonction des récepteurs mutants associés à ces deux maladies. Dans plus de 50% des cas, les mutations faux-sens affectent négativement l’adoption d’une conformation native par le V2R, provoquant la reconnaissance et la rétention intracellulaire des mutants par le système de contrôle de qualité du réticulum endoplasmique. Nos résultats ont démontré que l’interaction entre les récepteurs mutants et le chaperon moléculaire calnexine est dépendante de N-glycosylation et que sa durée varie en fonction de la mutation. De plus, l’importance de cette modification co-traductionnelle et des interactions lectines-sucres dans le processus de maturation d’un mutant donné s’est avérée une caractéristique intrinsèque, puisque l’absence de N-glycosylation n’a pas affecté le mutant Y128S (phénotype léger) tandis que la maturation du mutant W164S (phénotype sévère) a été totalement abolie. Nos résultats suggèrent aussi que l’action des chaperons pharmacologiques (CP), molécules favorisant la maturation des mutants du V2R, peut survenir à différentes étapes au cours du processus de maturation, selon le mutant réchappé. Ces différences entre muta nts suggèrent des processus biosynthétiques ‘personnalisés’ dictés par la nature de la mutation impliquée et pourraient expliquer la différence de sévérité des manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces mutations. Bien qu’une récupération de fonction ait été obtenue pour les mutants Y128S et W164S par un traitement au CP, il n’en est pas de même pour toutes les mutations occasionnant un défaut conformationnel. C’est ce que nous avons démontré pour le mutant V88M, affligé de deux défauts, soit une faible efficacité de maturation combinée à une basse affinité pour l’AVP. Dans ce cas, et malgré une augmentation du nombre de récepteurs mutants la surface cellulaire, la diminution de l’affinité apparente du récepteur mutant pour l’AVP a été exacerbée par la présence résiduelle de CP à son site de liaison, rendant impossible l’activation du récepteur aux concentrations physiologiques d’AVP. Les mutants R137C et R137L ont une activité constitutive élevée et mènent au NSIAD tandis que la substitution de cette même arginine par une histidine (R137H) mène au DINc. Ces trois mutants se sont avéré partager plusieurs caractéristiques, dont une efficacité de maturation réduite et une désensibilisation spontanée élevée. La seule différence iden tifiée entre ces mutants est leur niveau d’activité constitutive. Le CP utilisé dans nos études possède aussi la propriété d’agoniste inverse, mais n’a pourtant pas diminué l’activité constitutive des mutants R137C/L, suggérant une conformation active ‘figée’. Seul l’effet chaperon a été observé, entraînant la hausse de récepteurs à la surface cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la production de second messager. Nous avons par contre suggéré l’utilisation d’AVP puisqu’il favorise l’endocytose des récepteurs R137/L sans promouvoir leur activation, diminuant ainsi le nombre de récepteurs actifs à la surface cellulaire. Nous avons identifié la première mutation occasionnant un gain de fonction du V2R qui n’implique pas l’arginine 137. Le mutant F229V a une activité constitutive élevée et, contrairement aux R137C et R137L, il n’est pas sujet à une désensibilisation spontanée accrue. L’observation que des agonistes inverses sont aptes à inhiber l’activité constitutive de ce nouveau mutant est une découverte importante puisque l’insuccès obtenu avec les mutations précédentes suggérait que ces molécules n’étaient pas utiles pour le traitement du NSIAD. Considérés globalement, ces travaux illustrent le caractère particulier des formes mutantes du V2R et l’importance de bien cerner les conséquences fonctionnelles des mutations afin d’apporter aux patients atteints de DINc ou NSIAD une thérapie personnalisée, et de développer de nouveaux agents thérapeutiques adaptés aux besoins.

Prolongation de l’intervalle QT corrigé chez les adultes atteints de lupus érythémateux disséminé porteurs de l’anticorps anti-Ro/SSA

La prolongation de l’intervalle électrocardiographique QT est un facteur de risque d’arythmie ventriculaire et de mort subite. Cette anomalie, retrouvée chez certains patients atteints de lupus érythémateux disséminé, pourrait contribuer à la mortalité cardiovasculaire élevée dans cette population. L’anti-Ro/SSA, un auto-anticorps retrouvé chez environ 30% des patients atteints de lupus, est associé à la présence de blocs cardiaques chez le nouveau-né et pourrait aussi augmenter le risque de prolongation pathologique de l’intervalle QT chez l’adulte. Le présent mémoire est constitué de cinq chapitres traitant de l’association potentielle entre l’anticorps anti-Ro/SSA et la prolongation de l’intervalle QT. Le premier chapitre constitue une introduction permettant de mettre en contexte les éléments essentiels à la compréhension du projet d’étude. Le deuxième chapitre constitue une revue de l’état des connaissances actuelles sur le lien potentiel entre anti-Ro/SSA et intervalle QT. Le troisième chapitre présente le projet d’étude par l’intermédiaire d’un article publié dans Arthritis Care and Research. Dans cette étude, les patients de la cohorte de lupiques du Centre Universitaire de santé McGill ont subi des électrocardiogrammes dans l’objectif d’estimer l’association entre l’anti-Ro/SSA et les anomalies électrocardiographiques, en tenant compte d’autres facteurs démographiques et cliniques. L’association entre la prolongation de l’intervalle QT et la présence de l’anti-Ro/SSA a été démontrée (rapports de cotes ajustés de 5.1 à 12.6) et les patients porteurs de l’anti-Ro/SSA pourraient donc bénéficier de dépistage électrocardiographique systématique. Les points faibles et forts de cet article sont discutés dans le quatrième chapitre et des perspectives de recherches futures sont finalement abordées.

Risques et bénéfices associés à l'utilisation des antidépresseurs pendant la grossesse

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Diversité fonctionnelle du facteur de transcription Tbx5 dans le coeur

Le cœur des vertébrés est un organe modulaire qui requiert le " patterning " complexe des champs morphogénétiques cardiogènes et la convergence coordonnée des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques. Au moins 7 facteurs de transcription de la famille T-box coopèrent au sein de ces nombreuses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques afin de réguler la morphogenèse et l’agencement de multiples structures le long de l’ébauche cardiaque, ce qui explique que les mutations humaines de ces gènes engendrent diverses malformations congénitales cardiaques (MCCs). L’un de ces gènes T-box, Tbx5, dont l’haploinsuffisance génère le syndrome de Holt-Oram (SHO), intervient dans une grande variété de réseaux de régulation géniques (RRGs) qui orchestrent la morphogenèse des oreillettes, du ventricule gauche, de la valve mitrale, des septums inter-auriculaire et inter-ventriculaire, ainsi que du système de conduction cardiaque. La diversité des RRGs impliqués dans la formation de ces structures cardiaques suggère que Tbx5 détient une profusion de fonctions qui ne seront identifiables qu’en répertoriant ses activités moléculaires dans chaque lignée cardiaque examinée isolément. Afin d’aborder cette problématique, une ablation génétique de Tbx5 dans l’endocarde a été réalisée. Cette expérience a démontré le rôle crucial de Tbx5 dans la survie des cellules endocardiques bordant le septum primum et des cardiomyocytes au sein de cette structure embryonnaire qui contribuera à la morphogenèse du septum inter-auriculaire. En outre, cette étude a révélé l’existence d’une communication croisée entre la sous-population de cellules endocardiques Tbx5+ et le myocarde au niveau du septum primum, afin d’assurer la survie des cardiomyocytes, et ultimement de garantir la maturation du septum inter-auriculaire. Nos résultats confirment aussi l’importance de l’interdépendance génétique (Tbx5 et Gata4 ainsi que Tbx5 et Nos3) entre différents loci dans la morphogenèse de la cloison inter-auriculaire, et particulièrement de l’influence que peut avoir l’environnement sur la pénétrance et l’expressivité des communications inter-auriculaires (CIAs) dans le SHO. En outre, puisque les fonctions d’un gène dépendent ordinairement des différents isoformes qu’il peut générer, une deuxième étude a focalisé davantage sur l’aspect transcriptionnel de Tbx5. Cette approche a mené à la découverte de 6 transcrits alternatifs exhibant des fonctions à la fois communes et divergentes. La caractérisation de 2 de ces isoformes a révélé le rôle de l’isoforme long (Tbx5_v1) dans la régulation de la croissance des cardiomyocytes durant la cardiogénèse, tandis que l’isoforme court (Tbx5_v2), préférentiellement exprimé dans le cœur mature, réprime la croissance cellulaire. Il est donc entièrement concevable que les mutations de TBX5 entraînant une troncation de la région C-terminale accroissent la concentration d’une protéine mutée qui, à l’instar de Tbx5_v2, interfère avec la croissance de certaines structures cardiaques. En revanche, la divergence de fonctions de ces isoformes, caractérisée par les disparités de localisation subcellulaire et de d’interaction avec d’autres cofacteurs cardiaques, suggère que les mutations affectant davantage un isoforme favoriseraient l’émergence d’un type particulier de MCC. Finalement, un dernier objectif était d’identifier le ou les mécanisme(s) moléculaire(s) par le(s)quel(s) Tbx5 régule son principal gène cible, Nppa, et d’en extraire les indices qui éclairciraient sa fonction transcriptionnelle. Cet objectif nécessitait dans un premier lieu d’identifier les différents modules cis-régulateurs (MCRs) coordonnant la régulation transcriptionnelle de Nppa et Nppb, deux gènes natriurétiques dont l’organisation en tandem et le profil d’expression durant la cardiogénèse sont conservés dans la majorité des vertébrés. L’approche d’empreinte phylogénétique employée pour scanner le locus Nppb/Nppa a permis d’identifier trois MCRs conservés entre diverses espèces de mammifères, dont un (US3) est spécifique aux euthériens. Cette étude a corroboré que la régulation de l’expression du tandem génique Nppb/Nppa requérait l’activité transcriptionnelle d’enhancers en complément aux promoteurs de Nppa et Nppb. La concordance quasiment parfaite entre les profils d’expression de Tbx5 et de ces deux gènes natriurétiques chez les mammifères, suggère que le gradient d’expression ventriculaire de Tbx5 est interprété par le recrutement de ce facteur au niveau des différents enhancers identifiés. En somme, les études présentées dans cette thèse ont permis de clarifier la profusion de fonctions cardiaques que possède Tbx5. Certaines de ces fonctions émanent de l’épissage alternatif de Tbx5, qui favorise la synthèse d’isoformes dotés de propriétés spécifiques. Les diverses interactions combinatoires entre ces isoformes et d’autres facteurs cardiaques au sein des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogènes contribuent à l’émergence de RRGs cardiaques divergents.

Bases génétiques de l'amusie congénitale : une étude de jumeaux

L’amusie congénitale est un trouble neuro-développemental se définissant par des difficultés à percevoir la musique, et ce malgré une ouïe et une intelligence normales. Un déficit de discrimination fine des hauteurs serait à l’origine de ce trouble, qui se traduit notamment par une incapacité à détecter les fausses notes. afin de mieux comprendre les facteurs génétiques contribuant à la manifestation de l’amusie congénitale, la présente étude avait pour objectif: (a) de déterminer si la performance sur diverses tâches musicales et auditives était plus similaire chez les jumeaux identiques (monozygotes ; MZ) que chez les jumeaux non-identiques (dizygotes ; DZ) et (b) d’explorer les variables relatives à l’environnement musical des jumeaux, afin de mieux comprendre les contributions de l’environnement et de la génétique dans les différences sous-tendant les habiletés musicales. De plus, le profil des sujets amusiques a été analysé afin de vérifier s’il correspondait à celui décrit dans la littérature, faisant état de difficultés tonales, mais non rythmiques. Huit paires de jumeaux MZ et six paires de jumeaux DZ, parmi lesquelles au moins un des co-jumeaux était potentiellement amusique, ont pris part à cette étude. Les tâches consistaient en un test en ligne de perception mélodique et rythmique, un test de détection des différences de hauteurs, ainsi qu’un test de chant. L’analyse de la performance et de l’environnement musical des jumeaux MZ et DZ ne révèle aucune distinction comportementale entre ces deux groupes en ce qui concerne les habiletés musicales. Cela suggère que celles-ci puissent être davantage influencées par l’environnement partagé que par les facteurs génétiques. Enfin, les jumeaux amusiques ont le profil habituel d’habiletés musicales. En effet, ils commettent des erreurs de perception et de production musicale au niveau mélodique, mais ont une perception rythmique préservée. D’autres études, notamment avec de plus grands échantillons de jumeaux, seront nécessaires afin d’élucider la possible étiologie génétique sous-tendant l’amusie congénitale.

Malformation Chiari-Like : l’investigation d’une maladie complexe par l’utilisation d’un modèle canin

La malformation de Chiari type 1 (MCI) est une anomalie congénitale de la jonction cranio-cérébrale fréquente avec une incidence de 1:1280. MCI est caractérisée par la descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum et est souvent associée à la syringomyélie. Les causes de cette maladie semblent être multifactorielles incluant des facteurs génétiques. La MCI est similaire à une malformation fréquente chez la race des Griffon Bruxellois (GB) connue sous le nom de Malformation Chiari-like (MCL). Le modèle canin offre l’avantage d’une forte homogénéité génétique réduisant ainsi la complexité de la maladie et facilitant l’identification d’un locus causatif. Une étude d’association du génome entier sur une cohorte de 56 GB suivie d’une cartographie fine sur une cohorte de 217 GB a identifié un locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 2 (22 SNPs, valeur P= 7 x 10-8) avec un haplotype de 1.9 Mb plus fréquent chez les non affectés. Une seconde étude d’association du génome entier sur une cohorte de 113 GB a permis d’identifier un 2 ème locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 13 (25 SNPs , valeur P= 3 x 10 -7) avec un haplotype de 4 Mb surreprésenté chez les non affectés. Ces régions candidates constituent la première étape vers l’identification de gènes causatifs pour la MCL. Notre étude offre un point d’entrée vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénèse de la MCI humaine.

La prise d’acide folique en période périconceptionnelle : une étude sur la concordance aux directives cliniques canadiennes et sur l’impact sur la prévalence des malformations congénitales au Québec

La prise d’un supplément d’acide folique en période préconceptionnelle réduit le risque d’une anomalie du tube neural (ATN), une malformation du système nerveux. Dans le but d’en réduire la prévalence, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a émis de nouvelles directives cliniques en 2007 qui tenaient compte de différents facteurs de risque pour les ATN et pour qui la dose recommandée variait selon le profil de risque de la femme, allant de 0,4 à 5,0 mg d’acide folique. Jusqu’à présent, peu de données sont disponibles sur les effets de la prise d’une haute dose d’acide folique. Les objectifs de cette étude étaient: 1) d’évaluer la concordance entre la supplémentation en acide folique chez les femmes enceintes et les nouvelles recommandations canadiennes; 2) d’identifier les déterminants d’une utilisation concordante et 3) d’évaluer si la prise de hautes doses d’acide folique en période périconceptionnelle réduisait le risque de malformations congénitales autre que les ATN. Pour répondre à ces objectifs, une étude transversale et une étude écologique ont été effectuées. La première incluait 361 femmes enceintes recrutées aux cliniques d’obstétriques du CHU Sainte-Justine et la deuxième utilisait le Registre Québécois des Grossesses, issu du jumelage de trois banques de données administratives au Québec (RAMQ, Med-Écho et ISQ), où 152 392 couples mère-enfant ont été identifiés. Seul 27% des femmes enceintes ayant participé à l’étude transversale avaient une supplémentation en acide folique, avec ou sans ordonnance, concordante aux lignes directrices canadiennes. La concordance variait selon leur profil de facteurs de risque pour les ATN. Notre étude écologique montre que la prévalence annuelle de l’utilisation de haute dose d’acide folique (avec ordonnance) en période périconceptionnelle a augmenté de 0,17% à 0,80% (p < 0,0001) entre 1998 et 2008 et que la prévalence des malformations congénitales majeures a augmenté de 15% au cours de la même période (3,35% à 3,87%, p<0,0001). Les résultats de nos deux études montrent que l’acide folique n’est pas largement utilisé par les femmes en âge de procréer et ce, peu importe la dose. De nouvelles campagnes de santé publique devront être mises sur pied, afin d’inciter les femmes à consommer de l’acide folique avant et pendant leur grossesse. Également, la prise de haute dose d’acide folique ne semble pas avoir diminué le risque de malformations congénitales, à l’échelle populationnelle.

Identification des bases génétiques des myopathies à multi-minicores avec ou sans cardiomyopathie

Thèse réalisée en cotutelle avec l'Université Pierre et Marie Curie, Paris 6(UPMC, Paris, France).

Faciliter le développement de l'autonomie auprès d'adolescents atteints d'une cardiopathie congénitale

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option expertise-conseil en soins infirmiers