Statistiques appliquées en chirurgie cardiaque adulte : analyses de survie et applications du “propensity score”

L'objectif principal de ce travail est d’étudier en profondeur certaines techniques biostatistiques avancées en recherche évaluative en chirurgie cardiaque adulte. Les études ont été conçues pour intégrer les concepts d'analyse de survie, analyse de régression avec “propensity score”, et analyse de coûts. Le premier manuscrit évalue la survie après la réparation chirurgicale de la dissection aigüe de l’aorte ascendante. Les analyses statistiques utilisées comprennent : analyses de survie avec régression paramétrique des phases de risque et d'autres méthodes paramétriques (exponentielle, Weibull), semi-paramétriques (Cox) ou non-paramétriques (Kaplan-Meier) ; survie comparée à une cohorte appariée pour l’âge, le sexe et la race utilisant des tables de statistiques de survie gouvernementales ; modèles de régression avec “bootstrapping” et “multinomial logit model”. L'étude a démontrée que la survie s'est améliorée sur 25 ans en lien avec des changements dans les techniques chirurgicales et d’imagerie diagnostique. Le second manuscrit est axé sur les résultats des pontages coronariens isolés chez des patients ayant des antécédents d'intervention coronarienne percutanée. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression avec “propensity score” ; algorithme complexe d'appariement (1:3) ; analyses statistiques appropriées pour les groupes appariés (différences standardisées, “generalized estimating equations”, modèle de Cox stratifié). L'étude a démontrée que l’intervention coronarienne percutanée subie 14 jours ou plus avant la chirurgie de pontages coronariens n'est pas associée à des résultats négatifs à court ou long terme. Le troisième manuscrit évalue les conséquences financières et les changements démographiques survenant pour un centre hospitalier universitaire suite à la mise en place d'un programme de chirurgie cardiaque satellite. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression multivariée “two-way” ANOVA (logistique, linéaire ou ordinale) ; “propensity score” ; analyses de coûts avec modèles paramétriques Log-Normal. Des modèles d’analyse de « survie » ont également été explorés, utilisant les «coûts» au lieu du « temps » comme variable dépendante, et ont menés à des conclusions similaires. L'étude a démontrée que, après la mise en place du programme satellite, moins de patients de faible complexité étaient référés de la région du programme satellite au centre hospitalier universitaire, avec une augmentation de la charge de travail infirmier et des coûts.

A class of bivariate Erlang distributions and ruin probabilities in multivariate risk models

Nous y introduisons une nouvelle classe de distributions bivariées de type Marshall-Olkin, la distribution Erlang bivariée. La transformée de Laplace, les moments et les densités conditionnelles y sont obtenus. Les applications potentielles en assurance-vie et en finance sont prises en considération. Les estimateurs du maximum de vraisemblance des paramètres sont calculés par l'algorithme Espérance-Maximisation. Ensuite, notre projet de recherche est consacré à l'étude des processus de risque multivariés, qui peuvent être utiles dans l'étude des problèmes de la ruine des compagnies d'assurance avec des classes dépendantes. Nous appliquons les résultats de la théorie des processus de Markov déterministes par morceaux afin d'obtenir les martingales exponentielles, nécessaires pour établir des bornes supérieures calculables pour la probabilité de ruine, dont les expressions sont intraitables.

Implication du CYP2D6 dans la pharmacodynamie et la pharmacogénomique de l’oxycodone

La variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments constitue une problématique importante pouvant causer des effets indésirables ou l’échec d’un traitement. Ces variabilités peuvent être causées par une diminution de l’activité de l’enzyme responsable du métabolisme de certains médicaments, fréquemment les cytochromes P450, un système enzymatique majeur dans le métabolisme de ces derniers. Ces enzymes sont sujets à des mutations génétiques appelées polymorphismes, qui altèrent l’activité métabolique. Il est donc important d’évaluer le rôle de ces enzymes dans le métabolisme des médicaments afin d’identifier leur responsabilité dans la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. Parmi l’important système enzymatique que représentent les cytochromes P450, l’isoenzyme CYP2D6 est particulièrement étudiée, ses variations métaboliques revêtant une haute importance clinique. L’un des substrats du CYP2D6 est l’oxycodone, un analgésique narcotique largement prescrit en clinique. Une grande variabilité est observée dans la réponse analgésique à l’oxycodone, variabilité pouvant être causée par un polymorphisme génétique. Il est connu que des variations génétiques dans le CYP2D6 compromettent la réponse analgésique à la codéine en rendant moins importante la formation de son métabolite actif, la morphine. Par analogie, plusieurs études supportent l’hypothèse selon laquelle le métabolite oxymorphone, formée par l’isoenzyme CYP2D6, serait responsable de l’analgésie de l’oxycodone. Une déficience génétique de l’enzyme compromettrait la réponse analgésique au médicament. Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont démontré que l’inhibition du CYP2D6 chez des sujets volontaires réduit de moitié la production d’oxymorphone, confirmant l’importante implication de l’enzyme dans le métabolisme de l’oxycodone. Ces résultats démontrent une forte ressemblance avec le métabolisme de la codéine, suggérant que l’oxymorphone pourrait être responsable de l’analgésie. Cependant, les travaux effectués n’ont pu établir de relation entre la concentration plasmatique d’oxymorphone et le niveau d’analgésie ressenti par les sujets. La continuation des études sur le mécanisme d’action de l’oxycodone dans la réponse analgésique est essentielle afin d’établir la source des variabilités interindividuelles expérimentées par les patients et ainsi d’éviter des effets secondaires ou lacunes dans le traitement.

Traduction statistique vers une langue à morphologie riche : combinaison d’algorithmes de segmentation morphologique et de modèles statistiques de traduction automatique

Les systèmes statistiques de traduction automatique ont pour tâche la traduction d’une langue source vers une langue cible. Dans la plupart des systèmes de traduction de référence, l'unité de base considérée dans l'analyse textuelle est la forme telle qu’observée dans un texte. Une telle conception permet d’obtenir une bonne performance quand il s'agit de traduire entre deux langues morphologiquement pauvres. Toutefois, ceci n'est plus vrai lorsqu’il s’agit de traduire vers une langue morphologiquement riche (ou complexe). Le but de notre travail est de développer un système statistique de traduction automatique comme solution pour relever les défis soulevés par la complexité morphologique. Dans ce mémoire, nous examinons, dans un premier temps, un certain nombre de méthodes considérées comme des extensions aux systèmes de traduction traditionnels et nous évaluons leurs performances. Cette évaluation est faite par rapport aux systèmes à l’état de l’art (système de référence) et ceci dans des tâches de traduction anglais-inuktitut et anglais-finnois. Nous développons ensuite un nouvel algorithme de segmentation qui prend en compte les informations provenant de la paire de langues objet de la traduction. Cet algorithme de segmentation est ensuite intégré dans le modèle de traduction à base d’unités lexicales « Phrase-Based Models » pour former notre système de traduction à base de séquences de segments. Enfin, nous combinons le système obtenu avec des algorithmes de post-traitement pour obtenir un système de traduction complet. Les résultats des expériences réalisées dans ce mémoire montrent que le système de traduction à base de séquences de segments proposé permet d’obtenir des améliorations significatives au niveau de la qualité de la traduction en terme de le métrique d’évaluation BLEU (Papineni et al., 2002) et qui sert à évaluer. Plus particulièrement, notre approche de segmentation réussie à améliorer légèrement la qualité de la traduction par rapport au système de référence et une amélioration significative de la qualité de la traduction est observée par rapport aux techniques de prétraitement de base (baseline).

Carbon metabolism in transgenic roots with altered levels of hexokinase and triosephosphate isomerase and growing under different nitrogen status

Ce projet a pour but d’évaluer la capacité de la voie des pentoses phosphates (VPP) dans les racines transgéniques de pomme de terre (Solanum tuberosum) modifiées pour exprimer différents niveaux de l'hexokinase (HK) et de la triosephosphate isomérase cytosolique (cTPI). Dans les racines, la VPP alimente la voie de l’assimilation de l’azote en equivalents réducteurs et permet donc la biosynthèse des acides aminés. Le glucose-6-phosphate produit par l’HK est consommé par la partie oxydative de la VPP catalysée par la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDH) et la 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGDH). Les changements dans l'expression de HK et cTPI peuvent affecter le fonctionnement de la VPP et les mécanismes qui sont liés à l’utilisation des équivalents réducteurs produits par la VPP, comme l'assimilation de l’azote et la synthèse des acides aminés. Afin d’évaluer l’effet des manipulations génétiques de l’HK et de la cTPI sur l’assimilation de l’azote, nous avons cultivé les racines transgéniques sur des milieux contenant des concentrations élevées (7 mM) ou basses (0,7 mM) de nitrate d’ammonium comme source d’azote. Les résultats montrent que la culture sur un milieu riche en azote induit les activités G6PDH et 6PGDH. Les données montrent que la capacité de la VPP est plus grande avec des niveaux élevés en HK ou en cTPI. Nous avons aussi pu démontrer une plus grande activité spécifique de l’HK dans les conditions pauvres en azote. Ces données ont été complémentées par des mesures des pools d’acides aminés dans les racines transgéniques cultivées sur différents niveaux d’azote. Aucune tendance notable des pools d’acides aminés n’a été remarquée dans les racines modifiées pour leur contenu en HK suggèrant que la manipulation de HK n’affecte pas l'assimilation de l’azote. Dans les racines transgéniques modifiées pour la cTPI, les ratios Gln/Glu et Asn/Asp sont plus élevés chez les clones antisens, indiquant une assimilation de l’azote plus élevée. Ces résultats ont démontré l'activation de l'assimilation de l’azote chez les clones antisens cTPI dans les conditions élevées et basses d’azote alors que la manipulation de l’HK n’affecte pas l’assimilation de l’azote.

Caractérisation cytogénétique et moléculaire des translocations chromosomiques dans la phase blastique de la leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un modèle d’évolution tumorale dans les cancers humains. Le processus d’évolution de la LMC de la phase chronique (PC) à la phase blastique (PB) est caractérisé par un arrêt de différenciation et l’acquisition de la capacité d’autorenouvellement incontrôlé d’une cellule souche ou d’un progéniteur hématopoïétique. La LMC en PB est associée à la présence d’anomalies génétiques additionnelles à la fusion BCR-ABL1 qui résulte de la translocation chromosomique t(9;22). Contrairement aux patients en PC, les patients en PB de la LMC n’obtiennent pas une réponse moléculaire complète à long terme avec 1’Imatinib mesylate, un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL1. De plus, les ITKs de deuxième et troisième générations sont moins efficaces en PB de la LMC lorsque les cellules leucémiques ont acquis une résistance au traitement indépendante des mutations de BCR-ABL1. Les mécanismes moléculaires des voies de signalisation impliquées dans la progression de la LMC en PB ne sont pas entièrement élucidés. Le but de notre travail est de caractériser de nouvelles anomalies génétiques dans la PB de la LMC. Nous avons identifié en cytogénétique, quatre nouvelles translocations chromosomiques : t(1;21)(p36;q22), t(7;17)(p15;q22), t(8;17)(q11;q22) et t(2;12)(q31;p13) dans les cellules leucémiques de patients en PB de la LMC résistants au traitement. En utilisant des techniques d'hybridation in situ en fluorescence, de RT-PCR et de séquençage, nous avons délimité les régions à investiguer au niveau des points de cassure et identifié un réarrangement de plusieurs gènes codant pour des facteurs de transcription importants lors de l’hématopoïèse tels que RUNX1, ETV6, PRDM16 et HOXA. L’altération de ces gènes pourrait expliquer l’arrêt de différenciation et/ou l’acquisition de la capacité d’autorenouvellement caractéristiques de la LMC en PB. Nous avons identifié les fusions RUNX1-PRDM16, MSI2-HOXA, MSI2-SOX17 et ETV6-HOXD11, respectivement associées aux translocations chromosomiques t(1;21), t(7;17), t(8;17) et t(2;12). Ces fusions génèrent différents transcrits alternatifs qui maintiennent et altèrent le cadre ouvert de lecture. L’analyse des séquences des transcrits chimériques identifiés dans ce projet, incluant RUNX1-PRDM16, MSI2-HOXA9, MSI2-HOXA10, MSI2-HOXA11 et ETV6-HOXD11, nous a permis de prédire les domaines fonctionnels potentiellement présents au niveau des protéines chimériques prédites. Les transcrits de fusion qui respectent le cadre ouvert de lecture peuvent générer des domaines fonctionnels des deux partenaires. C’est le cas des deux transcrits identifiés pour la fusion RUNX1-PRDM16 où le domaine de liaison à l’ADN RHD (Runt homology domain) de RUNX1 est fusionné avec la quasi-totalité des domaines de PRDM16. Les transcrits de fusion qui ne respectent pas le cadre ouvert de lecture donnent des formes tronquées des transcrits RUNX1, MSI2 et ETV6. La juxtaposition des régions promotrices de ces derniers en 5’ de leurs partenaires entraîne l’activation de la forme courte oncogénique de PRDM16 dans la t(1;21) ou de différents gènes HOXA/D dans les t(7;17) et t(2;12), ainsi que l’expression aberrante d’un nouveau transcrit alternatif de SOX17 dans la t(8;17). Notre étude nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de fusion et/ou une activation de gènes qui pourraient coopérer avec la fusion BCR-ABL1 dans la progression de la LMC et être impliqués dans la résistance au traitement de la LMC en phase avancée. La caractérisation des événements génétiques associés à la transformation blastique de la LMC est essentielle pour l’investigation des voies moléculaires impliquées dans cette phase de la maladie. Investiguer la résistance au traitement de ces patients pourrait aussi contribuer à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette leucémie.

Construction d'un Atlas 3D numérique de la cornée humaine par recalage d'images

Nous proposons de construire un atlas numérique 3D contenant les caractéristiques moyennes et les variabilités de la morphologie d’un organe. Nos travaux seront appliqués particulièrement à la construction d'un atlas numérique 3D de la totalité de la cornée humaine incluant la surface antérieure et postérieure à partir des cartes topographiques fournies par le topographe Orbscan II. Nous procédons tout d'abord par normalisation de toute une population de cornées. Dans cette étape, nous nous sommes basés sur l'algorithme de recalage ICP (iterative closest point) pour aligner simultanément les surfaces antérieures et postérieures d'une population de cornée vers les surfaces antérieure et postérieure d'une cornée de référence. En effet, nous avons élaboré une variante de l'algorithme ICP adapté aux images (cartes) de cornées qui tient compte de changement d'échelle pendant le recalage et qui se base sur la recherche par voisinage via la distance euclidienne pour établir la correspondance entre les points. Après, nous avons procédé pour la construction de l'atlas cornéen par le calcul des moyennes des élévations de surfaces antérieures et postérieures recalées et leurs écarts-types associés. Une population de 100 cornées saines a été utilisée pour construire l'atlas cornéen normal. Pour visualiser l’atlas, on a eu recours à des cartes topographiques couleurs similairement à ce qu’offrent déjà les systèmes topographiques actuels. Enfin, des observations ont été réalisées sur l'atlas cornéen reflétant sa précision et permettant de développer une meilleure connaissance de l’anatomie cornéenne.

A proteome-wide strategy reveals a novel mechanism of control of cell cycle progression through modulation of cyclin mRNA stability

La quantité de données générée dans le cadre d'étude à grande échelle du réseau d'interaction protéine-protéine dépasse notre capacité à les analyser et à comprendre leur sens; d'une part, par leur complexité et leur volume, et d'un autre part, par la qualité du jeu de donnée produit qui semble bondé de faux positifs et de faux négatifs. Cette dissertation décrit une nouvelle méthode de criblage des interactions physique entre protéines à haut débit chez Saccharomyces cerevisiae, la complémentation de fragments protéiques (PCA). Cette approche est accomplie dans des cellules intactes dans les conditions natives des protéines; sous leur promoteur endogène et dans le respect des contextes de modifications post-traductionnelles et de localisations subcellulaires. Une application biologique de cette méthode a permis de démontrer la capacité de ce système rapporteur à répondre aux questions d'adaptation cellulaire à des stress, comme la famine en nutriments et un traitement à une drogue. Dans le premier chapitre de cette dissertation, nous avons présenté un criblage des paires d'interactions entre les protéines résultant des quelques 6000 cadres de lecture de Saccharomyces cerevisiae. Nous avons identifié 2770 interactions entre 1124 protéines. Nous avons estimé la qualité de notre criblage en le comparant à d'autres banques d'interaction. Nous avons réalisé que la majorité de nos interactions sont nouvelles, alors que le chevauchement avec les données des autres méthodes est large. Nous avons pris cette opportunité pour caractériser les facteurs déterminants dans la détection d'une interaction par PCA. Nous avons remarqué que notre approche est sous une contrainte stérique provenant de la nécessité des fragments rapporteurs à pouvoir se rejoindre dans l'espace cellulaire afin de récupérer l'activité observable de la sonde d'interaction. L'intégration de nos résultats aux connaissances des dynamiques de régulations génétiques et des modifications protéiques nous dirigera vers une meilleure compréhension des processus cellulaires complexes orchestrés aux niveaux moléculaires et structuraux dans les cellules vivantes. Nous avons appliqué notre méthode aux réarrangements dynamiques opérant durant l'adaptation de la cellule à des stress, comme la famine en nutriments et le traitement à une drogue. Cette investigation fait le détail de notre second chapitre. Nous avons déterminé de cette manière que l'équilibre entre les formes phosphorylées et déphosphorylées de l'arginine méthyltransférase de Saccharomyces cerevisiae, Hmt1, régulait du même coup sont assemblage en hexamère et son activité enzymatique. L'activité d'Hmt1 a directement un impact dans la progression du cycle cellulaire durant un stress, stabilisant les transcrits de CLB2 et permettant la synthèse de Cln3p. Nous avons utilisé notre criblage afin de déterminer les régulateurs de la phosphorylation d'Hmt1 dans un contexte de traitement à la rapamycin, un inhibiteur de la kinase cible de la rapamycin (TOR). Nous avons identifié la sous-unité catalytique de la phosphatase PP2a, Pph22, activé par l'inhibition de la kinase TOR et la kinase Dbf2, activé durant l'entrée en mitose de la cellule, comme la phosphatase et la kinase responsable de la modification d'Hmt1 et de ses fonctions de régulations dans le cycle cellulaire. Cette approche peut être généralisée afin d'identifier et de lier mécanistiquement les gènes, incluant ceux n'ayant aucune fonction connue, à tout processus cellulaire, comme les mécanismes régulant l'ARNm.

Mechanism and Prediction of Post-Operative Atrial Fibrillation Based on Atrial Electrograms

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles.

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Agreements with overlapping coalitions

Dans certaines circonstances, des actions de groupes sont plus performantes que des actions individuelles. Dans ces situations, il est préférable de former des coalitions. Ces coalitions peuvent être disjointes ou imbriquées. La littérature économique met un fort accent sur la modélisation des accords où les coalitions d’agents économiques sont des ensembles disjoints. Cependant on observe dans la vie de tous les jours que les coalitions politiques, environnementales, de libre-échange et d’assurance informelles sont la plupart du temps imbriquées. Aussi, devient-il impératif de comprendre le fonctionnement économique des coalitions imbriquées. Ma thèse développe un cadre d’analyse qui permet de comprendre la formation et la performance des coalitions même si elles sont imbriquées. Dans le premier chapitre je développe un jeu de négociation qui permet la formation de coalitions imbriquées. Je montre que ce jeu admet un équilibre et je développe un algorithme pour calculer les allocations d’équilibre pour les jeux symétriques. Je montre que toute structure de réseau peut se décomposer de manière unique en une structure de coalitions imbriquées. Sous certaines conditions, je montre que cette structure correspond à une structure d’équilibre d’un jeu sous-jacent. Dans le deuxième chapitre j’introduis une nouvelle notion de noyau dans le cas où les coalitions imbriquées sont permises. Je montre que cette notion de noyau est une généralisation naturelle de la notion de noyau de structure de coalitions. Je vais plus loin en introduisant des agents plus raffinés. J’obtiens alors le noyau de structure de coalitions imbriquées que je montre être un affinement de la première notion. Dans la suite de la thèse, j’applique les théories développées dans les deux premiers chapitres à des cas concrets. Le troisième chapitre est une application de la relation biunivoque établie dans le premier chapitre entre la formation des coalitions et la formation de réseaux. Je propose une modélisation réaliste et effective des assurances informelles. J’introduis ainsi dans la littérature économique sur les assurances informelles, quatre innovations majeures : une fusion entre l’approche par les groupes et l’approche par les réseaux sociaux, la possibilité d’avoir des organisations imbriquées d’assurance informelle, un schéma de punition endogène et enfin les externalités. Je caractérise les accords d’assurances informelles stables et j’isole les conditions qui poussent les agents à dévier. Il est admis dans la littérature que seuls les individus ayant un revenu élevé peuvent se permettre de violer les accords d’assurances informelles. Je donne ici les conditions dans lesquelles cette hypothèse tient. Cependant, je montre aussi qu’il est possible de violer cette hypothèse sous d’autres conditions réalistes. Finalement je dérive des résultats de statiques comparées sous deux normes de partage différents. Dans le quatrième et dernier chapitre, je propose un modèle d’assurance informelle où les groupes homogènes sont construits sur la base de relations de confiance préexistantes. Ces groupes sont imbriqués et représentent des ensembles de partage de risque. Cette approche est plus générale que les approches traditionnelles de groupe ou de réseau. Je caractérise les accords stables sans faire d’hypothèses sur le taux d’escompte. J’identifie les caractéristiques des réseaux stables qui correspondent aux taux d’escomptes les plus faibles. Bien que l’objectif des assurances informelles soit de lisser la consommation, je montre que des effets externes liés notamment à la valorisation des liens interpersonnels renforcent la stabilité. Je développe un algorithme à pas finis qui égalise la consommation pour tous les individus liés. Le fait que le nombre de pas soit fini (contrairement aux algorithmes à pas infinis existants) fait que mon algorithme peut inspirer de manière réaliste des politiques économiques. Enfin, je donne des résultats de statique comparée pour certaines valeurs exogènes du modèle.

Alliance Politics in Hybrid Regimes : Political Stability and Instability since World War II

Cette thèse étudie la stabilité et l’instabilité politique des régimes hybrides. Elle pose la question suivante : dans quelles conditions l’autorité des élites au pouvoir est-elle reconnue ou contestée? Notre réponse s’articule en lien avec le caractère inclusif ou exclusif de la coalition dirigeante : c’est-à-dire, l’alliance stratégique des élites dirigeantes avec les groupes sociaux dominants. L’inclusion de ces derniers favorise le consentement et la stabilité; leur exclusion entraîne l’affrontement et l’instabilité politique. Sa composition dépend (i) du degré de violence organisée extra-légale et (ii) du degré de pénétration de l’État sur le territoire et dans l’économie. La première variable permet d’identifier quel groupe social au sein de l’État (militaires) ou du régime (partis d’opposition) est dominant et influence les formes de communication politique avec les élites dirigeantes. La deuxième variable permet d’identifier quel groupe social au sein de l’État (fonctionnaires) ou de la société (chefs locaux) est dominant et oriente les rapports entre les régions et le pouvoir central. L’apport de la recherche est d’approfondir notre compréhension des institutions politiques dans les régimes hybrides en mettant l’accent sur l’identité des groupes sociaux dominants dans un contexte donné. La thèse propose un modèle simple, flexible et original permettant d’appréhender des relations causales autrement contre-intuitives. En ce sens, la stabilité politique est également possible dans un pays où l’État est faible et/ou aux prises avec des mouvements de rébellion; et l’instabilité dans un contexte inverse. Tout dépend de la composition de la coalition dirigeante. Afin d’illustrer les liens logiques formulés et d’exposer les nuances de notre théorie, nous employons une analyse historique comparative de la coalition dirigeante en Malaisie (1957-2010), en Indonésie (1945-1998), au Sénégal (1960-2010) et au Paraguay (1945-2008). La principale conclusion est que les deux variables sont incontournables. L’une sans l’autre offre nécessairement une explication incomplète des alliances politiques qui forgent les conditions de stabilité et d'instabilité dans les régimes hybrides.

Facteurs de risque de sévérité de la papillomatose respiratoire juvénile

La papillomatose respiratoire récurrente (PRR) juvénile est causée par les génotypes 6 et 11 du virus du papillome humain (VPH). Cette maladie est caractérisée par des verrues récurrentes généralement au larynx. La forme sévère peut avoir un impact dévastateur sur la santé et la qualité de vie de l’enfant atteint et de sa famille en raison des conséquences des multiples chirurgies nécessaires et du risque d'obstruction des voies respiratoires. Objectif: Examiner les facteurs de risque associés aux manifestations sévères de la PRR. Méthode: Étude rétrospective des 31 cas diagnostiqués entre janvier 1995 et décembre 2008. Les données démographiques, cliniques, génétiques et virologiques ont été évaluées. Des régressions logistiques furent effectuées afin d'évaluer le rôle des variables indépendantes sur la sévérité de la maladie. Résultats: Nos données suggèrent que les facteurs de risque de sévérité de la PRR seraient associés au genre féminin (Rapport de cotes (RC)=2.60, intervalles de confiance (IC) 95% : 0.44-15.44), au fait d’être premier-né (RC=3.51, IC 95% : 0.17-72.32), à un statut économique faible (RC=5.31, IC 95% : 0.17-164.19), à un jeune âge (RC=0.83, IC 95% : 0.68-1.01), à une charge virale élevée (RC=3.81, IC 95% : 0.23-63.16) et aux condylomes chez la mère pendant la grossesse (RC=12.05, IC 95% : 0.97-149.85). Conclusion: La sévérité de la PRR serait le résultat d'une combinaison de déterminants qui favoriseraient la croissance cellulaire particulièrement chez les jeunes enfants. Des mesures préventives et thérapeutiques visant à restreindre la contamination et la réplication du virus pourraient réduire le fardeau de la maladie.

IL-23 receptor and IL-12 receptor expression is restricted to distinct cell types in the IL-23R-GFP reporter mouse

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) sont caractérisées par des réponses immunitaires incontrôlées dans l'intestin. Des études génétiques ont associé un polymorphisme dans le gène de l'IL23R à la résistance aux MII. IL23R code pour la protéine de l’IL-23r, une sous-unité du récepteur à l’IL-23 (IL-23R). Ce récepteur appartient à la famille de l’IL-12R, contenant plusieurs récepteurs hétérodimériques. D’ailleurs, IL-12R et IL-23R partagent la sous-unité IL12Rb1. Néanmoins, ces deux récepteurs favorisent des réponses immunitaires distinctes (Th1 vs Th17). Ce mémoire caractérise les dynamiques d’expression cellulaires de l’IL-23R et l’IL-12R, afin d’élucider leurs rôles dans l’inflammation. Nous avons établi qu’IL-23R et IL-12R ne sont jamais co-exprimés, malgré qu’ils partagent la sous-unité IL-12Rβ1. Parmi les cellules de rates de souris, la protéine IL-23r est trouvée dans certaines cellules T TCRγδ ou T CD4+, quelques cellules B et des cellules Lti-like. La protéine IL-12Rβ2 est exprimée par quelques cellules B. L’analyse de l’expression de l’IL-23R et l’IL-12R dans différents organes révéla que la plus grande proportion de cellules exprimant l’IL-23R se retrouve dans la lamina propria de l'intestin grêle, alors que les cellules exprimant l’IL-12Rβ2 ont été retrouvées en proportion équivalente dans tous les organes lymphoïdes. Ces observations appuient les études génétiques suggérant un rôle prédominant de l’IL23R dans les intestins. Finalement, des cultures in vitro suggèrent que l’IL-23R ou l’IL-12R avaient des réactions croisées à l’IL-12 ou l’IL-23. L’étude de l’IL-23R dans les MII devrait donc être complémentée par l’étude de l’IL-12R, car les deux récepteurs pourraient avoir des rôles complémentaires.

Exposants géométriques des modèles de boucles dilués et idempotents des TL-modules de la chaîne de spins XXZ

Cette thèse porte sur les phénomènes critiques survenant dans les modèles bidimensionnels sur réseau. Les résultats sont l'objet de deux articles : le premier porte sur la mesure d'exposants critiques décrivant des objets géométriques du réseau et, le second, sur la construction d'idempotents projetant sur des modules indécomposables de l'algèbre de Temperley-Lieb pour la chaîne de spins XXZ. Le premier article présente des expériences numériques Monte Carlo effectuées pour une famille de modèles de boucles en phase diluée. Baptisés "dilute loop models (DLM)", ceux-ci sont inspirés du modèle O(n) introduit par Nienhuis (1990). La famille est étiquetée par les entiers relativement premiers p et p' ainsi que par un paramètre d'anisotropie. Dans la limite thermodynamique, il est pressenti que le modèle DLM(p,p') soit décrit par une théorie logarithmique des champs conformes de charge centrale c(\kappa)=13-6(\kappa+1/\kappa), où \kappa=p/p' est lié à la fugacité du gaz de boucles \beta=-2\cos\pi/\kappa, pour toute valeur du paramètre d'anisotropie. Les mesures portent sur les exposants critiques représentant la loi d'échelle des objets géométriques suivants : l'interface, le périmètre externe et les liens rouges. L'algorithme Metropolis-Hastings employé, pour lequel nous avons introduit de nombreuses améliorations spécifiques aux modèles dilués, est détaillé. Un traitement statistique rigoureux des données permet des extrapolations coïncidant avec les prédictions théoriques à trois ou quatre chiffres significatifs, malgré des courbes d'extrapolation aux pentes abruptes. Le deuxième article porte sur la décomposition de l'espace de Hilbert \otimes^nC^2 sur lequel la chaîne XXZ de n spins 1/2 agit. La version étudiée ici (Pasquier et Saleur (1990)) est décrite par un hamiltonien H_{XXZ}(q) dépendant d'un paramètre q\in C^\times et s'exprimant comme une somme d'éléments de l'algèbre de Temperley-Lieb TL_n(q). Comme pour les modèles dilués, le spectre de la limite continue de H_{XXZ}(q) semble relié aux théories des champs conformes, le paramètre q déterminant la charge centrale. Les idempotents primitifs de End_{TL_n}\otimes^nC^2 sont obtenus, pour tout q, en termes d'éléments de l'algèbre quantique U_qsl_2 (ou d'une extension) par la dualité de Schur-Weyl quantique. Ces idempotents permettent de construire explicitement les TL_n-modules indécomposables de \otimes^nC^2. Ceux-ci sont tous irréductibles, sauf si q est une racine de l'unité. Cette exception est traitée séparément du cas où q est générique. Les problèmes résolus par ces articles nécessitent une grande variété de résultats et d'outils. Pour cette raison, la thèse comporte plusieurs chapitres préparatoires. Sa structure est la suivante. Le premier chapitre introduit certains concepts communs aux deux articles, notamment une description des phénomènes critiques et de la théorie des champs conformes. Le deuxième chapitre aborde brièvement la question des champs logarithmiques, l'évolution de Schramm-Loewner ainsi que l'algorithme de Metropolis-Hastings. Ces sujets sont nécessaires à la lecture de l'article "Geometric Exponents of Dilute Loop Models" au chapitre 3. Le quatrième chapitre présente les outils algébriques utilisés dans le deuxième article, "The idempotents of the TL_n-module \otimes^nC^2 in terms of elements of U_qsl_2", constituant le chapitre 5. La thèse conclut par un résumé des résultats importants et la proposition d'avenues de recherche qui en découlent.