Les fondements épistémologiques de la phonologie fonctionnelle au regard de la théorie de l'optimalité en phonologie générative

La thèse propose un regard en profondeur sur les fondements de la connaissance en phonologie structurale. Elle s articule autour de cinq objectifs. Tout d'abord, un cadre précis de discussion métathéorique en phonologie est développé, admis qu'il n'existe tout simplement pas de méthode du genre permettant une critique systématique du contenu de programmes de recherche différents dans ce domaine. Cette méthodologie est ensuite appliquée à la phonologie fonctionnelle, celle issue de renseignement de Nikolaï S. Troubetz- koy et du fonctionnalisme d'André Martinet. De plus, elle est appliquée à un second programme de recherche, en marge de la réflexion centrale. Il s'agit de la phonologie générative et, plus spécifiquement, d'une théorie contemporaine à l'intérieur de celle-ci, la théorie de loptimalité, dont le caractère représentatif du cadre général est également abordé. Cet exercice comparatif permet de dégager les relations entre les contenus respectifs des deux programmes à l'étude pour, enfin, évaluer le statut épistémologique de la phonologie fonctionnelle.Il s'avère que la connaissance de la langue issue de la phonologie fonctionnelle se distingue clairement du domaine de la phonologie générative dégagé à travers l'étude de la théorie de loptimalité (et vice versa). Le partage des mêmes fondements phonétiques, d'une terminologie parfois trompeusement homogène et de la notion d'explication fonctionnelle masque la profonde opposition de valeur épistémologique accordée à des prémisses acceptées d'emblée par tous (l'opposition significative, par exemple, ou la réalité psychologique).En somme, ce travail remet en question une vision cumulative et rectiligne de l'histoire de la phonologie par l'épistémologie. Porter un regard critique sur la motivation des théories et sur les choix terminologiques permet de dégager les fondements de deux traditions de pensée qui ne se chevauchent pas là où celles-ci se définissent respectivement en tant que phonologie. Ainsi, du point de vue de la connaissance, la phonologie américaine n'inclut jamais ni ne peut contredire le fonctionnalisme européen, qui dès lors représente un courant parallèle plutôt que primitif.

Analysis of CD4+ and CD8+ T cells by defined MHC-peptide complexes

MHC class II-peptide multimers are important tools for the detection, enumeration and isolation of antigen-specific CD4+ Τ cells. However, their erratic and often poor performance impeded their broad application and thus in-depth analysis of key aspects of antigen-specific CD4+ Τ cell responses. In the first part of this thesis we demonstrate that a major cause for poor MHC class II tetramer staining performance is incomplete peptide loading on MHC molecules. We observed that peptide binding affinity for "empty" MHC class II molecules poorly correlates with peptide loading efficacy. Addition of a His-tag or desthiobiotin (DTB) at the peptide N-terminus allowed us to isolate "immunopure" MHC class II-peptide monomers by affinity chromatography; this significantly, often dramatically, improved tetramer staining of antigen-specific CD4+ Τ cells. Insertion of a photosensitive amino acid between the tag and the peptide, permitted removal of the tag from "immunopure" MHC class II-peptide complex by UV irradiation, and hence elimination of its potential interference with TCR and/or MHC binding. Moreover, to improve loading of self and tumor antigen- derived peptides onto "empty" MHC II molecules, we first loaded these with a photocleavable variant of the influenza A hemagglutinin peptide HA306-318 and subsequently exchanged it with a poorly loading peptide (e.g. NY-ESO-1119-143) upon photolysis of the conditional ligand. Finally, we established a novel type of MHC class II multimers built on reversible chelate formation between 2xHis-tagged MHC molecules and a fluorescent nitrilotriacetic acid (NTA)-containing scaffold. Staining of antigen-specific CD4+ Τ cells with "NTAmers" is fully reversible and allows gentle cell sorting. In the second part of the thesis we investigated the role of the CD8α transmembrane domain (TMD) for CD8 coreceptor function. The sequence of the CD8α TMD, but not the CD8β TMD, is highly conserved and homodimerizes efficiently. We replaced the CD8α TMD with the one of the interleukin-2 receptor a chain (CD8αTac) and thus ablated CD8α TMD interactions. We observed that ΤΙ Τ cell hybridomas expressing CD8αTacβ exhibited severely impaired intracellular calcium flux, IL-2 responses and Kd/PbCS(ABA) P255A tetramer binding. By means of fluorescence resonance energy transfer experiments (FRET) we established that CD8αTacβ associated with TCR:CD3 considerably less efficiently than CD8αβ, both in the presence and the absence of Kd/PbCS(ABA) complexes. Moreover, we observed that CD8αTacβ partitioned substantially less in lipid rafts, and related to this, associated less efficiently with p56Lck (Lck), a Src kinase that plays key roles in TCR proximal signaling. Our results support the view that the CD8α TMD promotes the formation of CD8αβP-CD8αβ dimers on cell surfaces. Because these contain two CD8β chains and that CD8β, unlike CD8α, mediates association of CD8 with TCR:CD3 as well as with lipid rafts and hence with Lck, we propose that the CD8αTMD plays an important and hitherto unrecognized role for CD8 coreceptor function, namely by promoting CD8αβ dimer formation. We discuss what implications this might have on TCR oligomerization and TCR signaling. - Les multimères de complexes MHC classe II-peptide sont des outils importants pour la détection, le dénombrement et l'isolation des cellules Τ CD4+ spécifiques pour un antigène d'intérêt. Cependant, leur performance erratique et souvent inadéquate a empêché leur utilisation généralisée, limitant ainsi l'analyse des aspects clés des réponses des lymphocytes Τ CD4+. Dans la première partie de cette thèse, nous montrons que la cause principale de la faible efficacité des multimères de complexes MHC classe II-peptide est le chargement incomplet des molécules MHC par des peptides. Nous montrons également que l'affinité du peptide pour la molécule MHC classe II "vide" n'est pas nécessairement liée au degré du chargement. Grâce à l'introduction d'une étiquette d'histidines (His-tag) ou d'une molécule de desthiobiotine à l'extrémité N-terminale du peptide, des monomères MHC classe II- peptide dits "immunopures" ont pu être isolés par chromatographic d'affinité. Ceci a permis d'améliorer significativement et souvent de façon spectaculaire, le marquage des cellules Τ CD4+ spécifiques pour un antigène d'intérêt. L'insertion d'un acide aminé photosensible entre l'étiquette et le peptide a permis la suppression de l'étiquette du complexe MHC classe- Il peptide "immunopure" par irradiation aux UV, éliminant ainsi de potentielles interférences de liaison au TCR et/ou au MHC. De plus, afin d'améliorer le chargement des molécules MHC classe II "vides" avec des peptides dérivés d'auto-antigènes ou d'antigènes tumoraux, nous avons tout d'abord chargé les molécules MHC "vides" avec un analogue peptidique photoclivable issu du peptide HA306-318 de l'hémagglutinine de la grippe de type A, puis, sous condition de photolyse, nous l'avons échangé avec de peptides à chargement faible (p.ex. NY-ESO-1119-143). Finalement, nous avons construit un nouveau type de multimère réversible, appelé "NTAmère", basé sur la formation chélatante reversible entre les molécules MHC-peptide étiquettés par 2xHis et un support fluorescent contenant des acides nitrilotriacetiques (NTA). Le marquage des cellules Τ CD4+ spécifiques pour un antigène d'intérêt avec les "NTAmères" est pleinement réversible et permet également un tri cellulaire plus doux. Dans la deuxième partie de cette thèse nous avons étudié le rôle du domaine transmembranaire (TMD) du CD8α pour la fonction coréceptrice du CD8. La séquence du TMD du CD8α, mais pas celle du TMD du CD8β, est hautement conservée et permet une homodimérisation efficace. Nous avons remplacé le TMD du CD8α avec celui de la chaîne α du récepteur à l'IL-2 (CD8αTac), éliminant ainsi les interactions du TMD du CD8α. Nous avons montré que les cellules des hybridomes Τ T1 exprimant le CD8αTacβ présentaient une atteinte sévère du flux du calcium intracellulaire, des réponses d'IL-2 et de la liaison des tétramères Kd/PbCS(ABA) P255A. Grâce aux expériences de transfert d'énergie entre molécules fluorescentes (FRET), nous avons montré que l'association du CD8αTacβ avec le TCR:CD3 est considérablement moins efficace qu'avec le CD8αβ, et ceci aussi bien en présence qu'en absence de complexes Kd/PbCS(ABA). De plus, nous avons observé que le CD8αTacβ se distribuait beaucoup moins bien dans les radeaux lipidiques, engendrant ainsi, une association moins efficace avec p56Lck (Lck), une kinase de la famille Src qui joue un rôle clé dans la signalisation proximale du TCR. Nos résultats soutiennent l'hypothèse que le TMD du CD8αβ favorise la formation des dimères de CD8αβ à la surface des cellules. Parce que ces derniers contiennent deux chaînes CD8β et que CD8β, contrairement à CD8α, favorise l'association du CD8 au TCR:CD3 aussi bien qu'aux radeaux lipidiques et par conséquent à Lck, nous proposons que le TMD du CD8α joue un rôle important, jusqu'alors inconnu, pour la fonction coreceptrice du CD8, en encourageant la formation des dimères CD8αβ. Nous discutons des implications possibles sur l'oligomerisation du TCR et la signalisation du TCR.

Sleep, metabolism and aging

Aging is a multidimensional process of physical, psychological, and social changes. Understanding how we sleep and how this dynamic process evolves across life span will help to identify normal developmental aspects of sleep over time and to create strategies to increase awareness of sleep disturbances and their early management. In normal sleepers from HypnoLaus cohort, we evaluated the effects of age and gender on both subjective and objective sleep measurements. Our results indicate that normal aging is not accompanied by sleep complaints, and when they exist suggest the presence of underlying comorbidities. Polysomnographic data revealed that slow wave sleep was more affected with age in men, and age affected differently NREM and REM spectral power densities. Both sleep structure and spectral analysis profiles may constitute standards to delineate pathological changes in sleep, both for aging women and men. Another important aspect in the management of sleep and its disorders is a detailed characterization of sleep-inducing medications. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) is an inhibitory neurotransmitter derivative of GABA, but its mode of action and the range of effects are not well understood. Several properties, as growth hormone stimulation in humans and the development of weight loss in treated patients suggest an unexplored metabolic effect. In different experiments we assessed the effects of acute, short term and chronic GHB administration on central (cerebral cortex) and peripheral (liver) biochemical processes involved in the metabolism of the drug, as well as the effects of the drug on metabolism in C57BL/6J, GABAB knock-out and obese (ob/ob) mice. We showed that GHB treatment affects weight gain in C57BL/6J and GABAB knock-out mice. Metabolomic analysis indicated large central and peripheral metabolic changes induced by GHB with important relevance to its therapeutic use. -- Le vieillissement est un processus multidimensionnel accompagné par de multiples changements dans les domaines physique, psychologique et social. Comprendre comment nous dormons et comment ce processus dynamique évolue sur la durée de vie nous aidera à identifier les aspects normaux du développement du sommeil au fil du temps, et à créer des stratégies pour accroître la connaissance et compréhension des troubles du sommeil et leur prise en charge précoce. Chez les sujets normaux de la cohorte HypnoLaus nous avons évalué les effets de l'âge et du sexe sur les mesures subjectives et objectives du sommeil. Nos résultats indiquent que le vieillissement normal ne s'accompagne pas de troubles du sommeil, et quand ils existent ceux-ci suggèrent la présence de comorbidités sous-jacentes. Les données polysomnographiques ont révélé que le sommeil profond était plus affecté avec l'âge chez les hommes. De plus, nous avons montré comment l'âge modifie la composition spectrale du sommeil lent et paradoxal. La structure du sommeil et les profils d'analyse spectrale peuvent donc constituer des standards permettant de définir les changements pathologiques du sommeil chez les personnes âgées. Parmi les aspects importants de la gestion du sommeil et de ses troubles, la caractérisation détaillée des médicaments hypnotiques utilisés est essentielle. L'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) est un acide gras à courte chaîne dérivé du GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, mais son mode d'action et tous ses effets sont toujours largement méconnus. Plusieurs propriétés, comme la stimulation de la sécrétion de l'hormone de croissance chez l'homme et le développement d'une perte de poids chez les patients traités suggèrent un effet métabolique inexploré. Dans différentes expériences, nous avons évalué les effets d'une exposition aiguë, à court terme et chronique de GHB sur les processus biochimiques centraux (cortex cérébral) et périphériques (foie) impliqués dans le métabolisme du médicament. Nous avons aussi évalué les effets du médicament sur le métabolisme des souris C57BL/6J, GABAB KO et obèses (ob/ob). Nos résultats ont montré que le GHB diminue le gain de poids chez les souris C57BL/6J et GABAB KO. L'analyse métabolomique a indiqué des changements importants induits par GHB au niveau central et périphérique, et ces effets sont importants pour son utilisation thérapeutique.

Political representation in Switzerland : democratic or plutocratic ?

Les inégalités économiques se traduisent-elles dans des inégalités politiques à travers le processus de représentation électorale? Telle est la question centrale de cette thèse qui s'attache, par ailleurs, à investiguer les mécanismes qui tendent à produire une représentation biaisée des préférences politiques des citoyens en fonction de leur statut économique. Focalisé sur le cas de la Suisse et faisant usage des données de l'enquête postélectorale Selects de 2007, ce travail démontre que sur les rares sujets qui divisent les citoyens selon des clivages économiques - la redistribution des richesses et la sécurité sociale en particulier - les élus à l'Assemblée fédérale ont des préférences qui reflètent mieux les opinions des citoyens les plus riches. Cette sous-représentation des opinions des citoyens modestes et de ceux faisant partie du centre de la distribution des revenus peut en partie être attribuée à des différences dans les taux de participation et de connaissance politiques entre ces groupes de citoyens. La thèse met également en évidence le rôle joué par la représentation descriptive - autrement dit, la similitude en termes de statut économique entre les représentants et les représentés - dans la représentation des opinions et intérêts des citoyens. Par ailleurs, la structure du système partisan en Suisse ne reflétant pas la multidimensionnalité des préférences politiques des citoyens, les électeurs ne parviennent pas à traduire la complexité de leurs préférences politiques dans un choix de vote, ce qui, dans la configuration actuelle des forces politiques, tend à favoriser l'élection de représentants aux opinions proches de la droite sur les questions économiques. Enfin, une analyse de la représentation politique au niveau cantonal tend à soutenir la thèse selon laquelle le manque de régulation en matière de financement des partis en Suisse pourrait partiellement expliquer les inégalités dans la représentation des opinions politiques des citoyens aux revenus distincts. - Do economic inequalities translate into political inequalities through electoral representation? This is the central research question of this thesis, which also investigates the mechanisms that lead to potential economically based inequalities in the representation of citizens' policy preferences. Focusing on the case of Switzerland and making use of data provided by the post- electoral survey Selects 2007, this research demonstrates that regarding the rare policy domains in which the preferences of citizens are clearly linked to economic cleavages - redistribution and social security in particular - members of the Federal Assembly have policy preferences that best reflect the policy preferences of richer citizens. The under-representation of the opinions of relatively poor citizens and of those being the in the middle of the income distribution can be to some extent be explained by differences in political participation and political information across income groups. The thesis also puts forward the role played by descriptive representation - the similarity between representatives and represented in terms of their socioeconomic status - for the representation of citizens' preferences and interests. In addition, the structure of the party system in Switzerland does not reflect the multidimensionality of policy preferences among citizens who, as a result, have a hard time translating their complex preferences into a vote choice. Given the configuration of political actors, this tends to favour the election of representatives from the right who do not represent the preferences of their voters on economic issues. Finally, an analysis of representation at the cantonal level tends to confirm that the lack of party finance regulations in Switzerland may partially explain inequalities in the representation of citizens with different levels of income.

Protection of pancreatic beta-cells by high density lipoproteins

SUMMARYThe incidence of type 2 diabetes (T2D) is increasing worldwide and is linked to the enhancement of obesity. The principal cause of T2D development is insulin resistance, which lead to the increase of insulin production by the pancreatic beta-cells. In a pathological environment, namely dyslipidaemia, hyperglycaemia and inflammation, beta-cell compensation will fail in more vulnerable cells and diabetes will occur. High Density Lipoproteins (HDLs), commonly named "good cholesterol" are known to be atheroprotective. Low levels of HDLs are associated with increased prevalence of cardiovascular disease but are also an independent risk factor for the development of T2D. HDLs were demonstrated to protect pancreatic beta-cells against several stresses. However the molecular mechanisms of the protection are unknown and the objectives of this work were to try to elucidate the way how HDLs protect. The first approach was a broad screening of genes regulated by the stress and HDLs. A microarray analysis was performed on beta-cells stressed by serum deprivation and rescued by HDLs. Among the genes regulated, we focused on 4E-BP1, a cap-dependent translational inhibitor. In addition, HDLs were also found to protect against several other stresses.Endoplasmic reticulum (ER) stress is a mechanism that may play a role in the onset of T2D. The unfolded protein response (UPR) is a physiological process that aims at maintaining ER homeostasis in conditions where the protein folding and secretion is perturbed. Specific signalling pathways are involved in the increase of folding, export and degradation capacity of the ER. However, in case where the stress is prolonged, this mechanism turns to be pathological, by inducing cell death effector pathways, leading to beta-cell apoptosis. In our study, we discovered that HDLs were protective against ER stress induced by drugs and physiological stresses such as saturated free fatty acids. HDLs protected beta-cells by promoting ER homeostasis via the improvement of the folding and trafficking od proteins from the ER to the Golgi apparatus.Altogether our results suggest that HDLs are important for beta-cell function and survival, by protecting them from several stresses and acting on ER homeostasis. This suggests that attempt in keeping normal HDLs levels or function in patients is crucial to lessen the development of T2D.RÉSUMÉL'incidence du diabète de type 2 est en constante augmentation et est fortement liée à l'accroissement du taux d'obésité. La cause principale du diabète de type 2 est la résistance à l'insuline, qui entraîne une surproduction d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Dans un environnement pathologique associé à l'obésité (dyslipidémie, hyperglycémie et inflammation), les cellules bêta les plus vulnérables ne sont plus capables de compenser en augmentant leur production d'insuline, dysfonctionnent, ce qui conduit à leur mort par apoptose. Les lipoprotéines de hautes densités (HDLs), communément appelées (( bon cholestérol », sont connues pour leurs propriétés protectrices contre l'athérosclérose. Des niveaux bas de HDLs sanguins sont associés au risque de développer un diabète de type 2. Les HDLs ont également montré des propriétés protectrices contre divers stresses dans la cellule bêta. Cependant, les mécanismes de protection restent encore inconnus et l'objectif de ce travail a été d'investiguer les mécanismes moléculaires de protection des HDLs. La première approche choisie a été une étude du profil d'expression génique par puce à ADN afin d'identifier les gènes régulés par le stress et les HDLs. Parmi les gènes régulés, notre intérêt s'est porté sur 4E-BP1, un inhibiteur de la traduction coiffe- dépendante, dont l'induction par le stress était corrélée avec une augmentation de l'apoptose. Suite à cette étude, les HDLs ont également montrés un rôle protecteur contre d'autres stresses. Il s'agit particulièrement du stress du réticulum endoplasmique (RE), qui est un mécanisme qui semble jouer un rôle clé dans le développement du diabète. L'UPR (« Unfolded Protein Response ») est un processus physiologique tendant à maintenir l'homéostasie du réticulum endoplasmique, organelle prépondérante pour la fonction des cellules sécrétrices, notamment lorsqu'elle est soumise à des conditions extrêmes telles que des perturbations de la conformation tertiaire des protéines ou de la sécrétion. Dans ces cas, des voies de signalisation moléculaires sont activées, ce qui mène à l'exportation des protéines mal repliées, à leur dégradation et à l'augmentation de l'expression de chaperonnes capables d'améliorer le repliement des protéines mal formées. Toutefois, en cas de stress persistant, ce mécanisme de protection s'avère être pathologique. En induisant des voies de signalisation effectrices de l'apoptose, il conduit finalement au développement du diabète. Dans cette étude, nous avons démontré que les HDLs étaient capables de protéger la cellule bêta contre le stress du RE induits par des inhibiteurs (thapsigargine, tunicamycine) ou des stresses physiologiques tels que les acides gras libres. Les HDLs ont la capacité d'améliorer l'homéostasie du RE, notamment en favorisant le repliement et le transfert des protéines du RE à l'appareil de Golgi.En résumé, ces données suggèrent que les HDLs sont bénéfiques pour la survie des cellules bêta soumises à des stresses impliqués dans le développement du diabète, notamment en restaurant l'homéostasie du RE. Ces résultats conduisent à soutenir que le maintien des taux de cholestérol joue un rôle important dans la limitation de l'incidence du diabète.

Prophylaxie de l'endocardite infectieuse : apport du modèle expérimental

Il est admis que l'endocardite infectieuse devrait faire l'objet d'une prophylaxie antibiotique du fait d'une morbidité et d'une mortalité non négligeables. Le choix de cette prophylaxie repose sur l'identification (i) des patients à risque, (ii) des interventions médico-chirurgicales pouvant provoquer une bactériémie, (iii) du régime prophylactique le plus efficace et (iv) du rapport entre le risque des effets secondaires des médicaments et celui de développer une endocardite infectieuse. Les patients à risque et les interventions médico-chirurgicales provoquant une bactériémie ont été identifiés par des études cliniques. En revanche, l'efficacité de la prophylaxie n'est fondée que sur les résultats de modèles animaux. L'expérimentation animale a contribué à une meilleure connaissance des mécanismes de pathogenèse de l'endocardite infectieuse. Elle a permis de comprendre le mode d'action des antibiotiques dans la prévention des endocardites infectieuses et de jeter les bases d'une antibioprophylaxie raisonnée et adaptée aux différents patients à risque. It is commonly agreed that infectious endocarditis should be handled by antibiotic prophylaxis whenever possible because of its significant morbidity and mortality rate. The choice of the type of prophylaxis depends on the identification (i) of the patients with risk factors (ii), of medico surgical procedures possibly causing bacteremia (iii), of the most efficient prophylactic program and (iv) of the balance between secondary effects of medication and the risk of developing infectious endocarditis. The patients with risk factors and the medico surgical procedures causing bacteremia have been clearly identified by clinical research, whereas efficiency of prophylaxis is only established on the results of animal models. Animal experimentation contributed to a better understanding of the mechanisms of pathogenesis of infectious endocarditis. It made it possible to understand the functioning of antibiotics in the topic of the prevention of infectious endocarditis and to settle the basis of a judicious antibiotic prophylaxis adapted to the various patients with risk factors.

Analysis of antiviral immunity in primary and chronic infections

Several evidences in humans underscored the contribution of CD4 and CD8 T-cell responses in controlling viral and bacterial infections. However, CD4 and CD8 Τ cells have distinct and specific effector functions leading to a hierarchical importance in responding to different types of pathogens. In this context, the present work aimed to investigate distinct CD8 T-cell features potentially influencing T-cell efficacy against viral infection. To achieve this-objective, CD8 Τ cells derived from HIV-infected patients and healthy donors harbouring virus-specific immune responses or immunized with an HTV vaccine candidate were studied. In particular, we performed a comprehensive cross-sectional and longitudinal analysis to characterize the function, the phenotype and the functional avidity of HIV-specific CD8 Τ cells during acute (PHI) and chronic infection and, in particular, we investigated immunological parameters potentially associated with the functional avidity of HIV-specific CD8 Τ cells. In addition, we studied the expression pattern of co-inhibitory molecules and the influence of CD 160 on the functions of CD8 Τ cells in absence of chronic infections. From these analyses we observed that the functional avidity of HIV-specific CD8 T- cell responses was significantly lower in acute than in chronic infection, but was not different between chronic progressive and non-progressive patients. Functional avidity remained low after several years of antiretroviral therapy in PHI patients, but increased in patients experiencing a virus rebound following treatment interruption in association with a massive renewal of the global CD8 complementarity-determining region 3 of the TCR. The functional avidity was also directly associated to T-cell exhaustion. In individuals with no sign of HIV or Hepatitis A, Β or C virus infection, CD8 Τ cells expressed higher levels of co-inhibitory molecules than CD4 Τ cells and this was dependent on the stage of T-cell differentiation and activation. The expression of CD 160 impaired the proliferation capacity and IL-2 production of CD8 Τ cells and was reduced upon CD8 T-cell activation, entitling CD 160 as unique marker of CD8 T-cell exhaustion. The CD 160 blockade restored the proliferation capacity of virus-specific CD8 Τ cells providing a potential new target for immunotherapy. All together, these results expand our knowledge regarding the interplay between the immune system and the viruses. - De nombreuses études chez l'Homme ont mis en évidence la contribution des réponses cellulaires Τ CD4 et CD8 dans le contrôle des infections virales et bactériennes. En particulier, les lymphocytes Τ ont différentes fonctions effectrices spécifiques qui leur confèrent un rôle clé lors d'infections par différents pathogènes. Ce travail vise à étudier différentes caractéristiques des cellules Τ CD8 affectant l'efficacité des réponses cellulaires contre les virus. Pour atteindre cet objectif nous avons étudié les cellules Τ CD8 provenant de patients infectés par le VIH et de donneurs sains avec des réponses immunitaires naturelles ou vaccinales contre des virus. Nous avons effectué plusieurs analyses transversales et longitudinales des fonctions, du phénotype et de l'avidité fonctionnelle des lymphocytes Τ CD8 spécifiques au VIH au cours d'infections aiguës et chroniques; en particulier, nous avons étudié les paramètres immunologiques qui pourraient être associés à l'avidité fonctionnelle. De plus, nous avons investigué le profil d'expression des principales molécules co-inhibitrices et en particulier le rôle du CD 160 dans les fonctions des lymphocytes Τ CD8. Sur la base de ces analyses, nous avons constaté que l'avidité fonctionnelle des cellules Τ CD8 spécifiques au VIH était significativement plus faible lors infections aiguës que lors d'infections chroniques, mais n'était, par contre, pas différente entre les patients avec des infections chroniques progressives et non progressives. L'avidité fonctionnelle reste faible après plusieurs années de traitement antirétroviral, mais augmente chez les patients subissant un rebond viral, et donc exposés à des hautes virémies, suite à l'interruption du traitement. Cette augmentation d'avidité des lymphocytes Τ CD8, liée à un épuisement fonctionnel accru, était quantitativement directement associée à un renouvellement massif du TCR. Indépendamment de l'infection par le VIH, les cellules Τ CD8 expriment des niveaux plus élevés de molécules co-inhibitrices (PD-1, 2B4 et CD 160) par rapport aux cellules Τ CD4 et ceci dépend de leur stade de différenciation et d'activation. En particulier, CD 160 semble être un marqueur clé d'épuisement cellulaire des cellules Τ CD8, et donc une nouvelle cible potentielle pour l'immunothérapie, car a) son expression réduit la capacité proliférative et la production d'IL-2 b) CD 160 diminue suite à 1'activation et c) le blocage de CD 160 redonne la capacité proliférative aux cellules Τ CD8 spécifiques aux virus. - Le système immunitaire est un ensemble de cellules, tissus et organes indispensables pour limiter l'entrée des pathogènes à travers la peau et les muqueuses. Parmi les différentes cellules composant le système immunitaire, les cellules Τ CD4 et CD8 sont fondamentales pour le contrôle des infections virales et bactériennes. Les moyens pour combattre les différents pathogènes peuvent être cependant très variables. Les cellules Τ CD8, qui sont indispensables pour la lutte contre les virus, peuvent avoir différents niveaux de sensibilité; les cellules qui répondent à de faibles quantités d'antigène ont une forte sensibilité. Suite à une première infection virale, les cellules Τ CD8 ont une sensibilité plus faible que lors d'expositions répétées au même virus. En effet, la réexposition au pathogène induit une augmentation de sensibilité, grâce au recrutement et/ou à l'expansion de cellules Τ dotées d'une sensibilité plus élevée. Les cellules Τ CD8 avec une plus haute sensibilité semblent être caractérisées par une perte de fonctionnalité (épuisement fonctionnel associé à une haute expression de molécules dites inhibitrices). En absence d'infection, la fonction des molécules inhibitrices n'est pas encore clairement définie. Les cellules Τ CD8 montrent un niveau d'expression plus élevé de ces molécules par rapport aux cellules Τ CD4. Ceci dépend de l'état des cellules. Parmi ces molécules, le CD160 est associé à l'incapacité des cellules à proliférer et à produire de l'IL-2, une protéine importante pour la prolifération et la survie cellulaire. L'incapacité des cellules exprimant le CD 160 à proliférer en réponse à des virus peut être restaurée par le blocage fonctionnel du récepteur CD 160. Cette étude étoffe notre connaissance du rôle des cellules Τ CD8 ainsi que des conséquences induites par leur épuisement fonctionnel. Ces informations sont fondamentales pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et vaccinales.

Habiter touristique et agencement de l'espace urbain : le cas de Los Angeles : recherche sur le concours des compétences des individus quant à leurs manières de faire avec les épreuves spatiales d'une métapole touristique

Vivre, c'est passer d'un espace à un autre en essayant le plus possible de ne pas se cogner déclamait George Pérec. Cet énoncé poétiquement géographique pourrait résumer d'une certaine façon le défi de connaissance saisi par cette recherche. L'enjeu consiste effectivement à envisager le fait à'habiter, entendu dans son acception du « faire avec de l'espace » de la part des individus, comme n'allant pas de soi, de mettre en exergue le caractère problématique que constitue la pratique d'un lieu pour un individu. A ce titre, l'une des propositions de ce travail est de considérer tout lieu comme un assemblage d'épreuves spatiales face auxquelles les individus sont confrontés. La question se pose alors de savoir comment les individus font avec ces épreuves spatiales. L'hypothèse défendue dans ce travail est celle de la mobilisation, par ces derniers, de compétences - ressortissant d'une « capacité à » telle qu'exprimée par Wittgenstein dans le domaine linguistique, c'est-à-dire d'une « maîtrise technique » - et d'un capital spatial - que l'on peut faire synthétiquement correspondre à l'expérience accumulée par un individu en terme de pratique de lieux. L'argumentation étaye l'hypothèse que les manières d'habiter touristiquement une métropole dépendent notamment de ces deux éléments interdépendants dont dispose tout individu de façon variable et évolutive ; leur importance, sans déterminer aucunement des pratiques spécifiques, participe d'une maîtrise accrue de l'espace, d'une facilité pour faire avec les épreuves spatiales, atténuant le caractère potentiellement contraignant de ces dernières. Il s'agit donc d'une enquête menant une réflexion tout à la fois sur la dimension actorielle des individus, mais également sur le lieu en tant qu'espace habité : travailler sur cette question revient à investir la question de l'agencement urbain d'un lieu, c'est-à-dire d'appréhender la façon dont une configuration urbaine (les épreuves spatiales coïncidant avec les principales caractéristiques de cette dernière) est habitée, et plus particulièrement en l'occurrence ici, est habitée touristiquement. Pour aborder empiriquement cette problématique, l'enquête se focalise donc sur les touristes : d'une part pour leur faible degré de familiarité avec le lieu pratiqué (faire avec cet espace ne relève donc pas d'une routine) et d'autre part parce que leur présence dorénavant massive au sein des métropoles a des effets sur l'agencement de ces lieux qu'il est nécessaire d'envisager. Le laboratoire utilisé est celui de Los Angeles, cette aire urbaine de 18 millions de résidents : son étalement considérable, l'absence d'un centre-ville historiquement important, et la forte prégnance de sa métrique automobile étant des caractéristiques qui font de ce lieu un « exceptionnel normal » aux épreuves spatiales particulièrement proéminentes. La recherche avance à ce titre des arguments permettant d'en souligner un agencement, par les manières d'habiter des touristes, différencié du modèle classique de la métropole touristique : pour exprimer cette singularité, l'enquête étaye l'hypothèse consistant à qualifier ce lieu de métapole touristique. - Living is moving from one space to another while trying not to collide claimed George Pérec. This poetically geographic statement could in a way sum up the challenge seized by this research. The challenge is indeed to consider the fact of dwelling, in the sense of "make do with space" on the part of individuals, as not an evidence but highlighting the problematic characteristics of the practice of a place by people. Accordingly, one of the proposals of this work is to consider each place as a gathering of spatial stakes against which individuals are faced. The question then arises how are individuals facing these spatial stakes. The hypothesis debated in this work is that of the mobilization of skills such as "the ability of' as expressed by Wittgenstein in the linguistic field, i.e. a "technical mastery" - and a spatial capital - that can synthetically correspond to the experience accumulated by one single individual in terms of practice of places. Argument supports the hypothesis that the ways of touristically dwelling a metropolis depend on these two interdependent elements which everyone deal with in a variable and scalable manner; their importance, without determining any specific practices, participates in an increased proficiency of space, easing to make do with the space stakes, moderating the potentially binding character of the latter. It is therefore a survey leading a reflection both on the actorial dimension of individuals, but also on the place as a living space: working on this issue is exploring the question of the urban layout of a place, i.e. to understand how an urban configuration (the space stakes coinciding with the main features of the latter) is inhabited, and in particular in the present case, is touristically dwelled. To empirically address this issue, the inquiry therefore focuses on tourists: on the one hand for their low degree of familiarity with the place (make do with this space is therefore not a routine) and secondly because their now massive presence within the metropolis has effects on the layout of these places that is necessary to consider. The laboratory used is that of Los Angeles, this urban area of 18 million residents: its considerable spread, the absence of an historically important downtown» and high salience of "automobile metric" are features that make this place a "normal exceptional" with particularly prominent space stakes. Hence, research advances the arguments underlining the layout, by the ways of tourists dwelling different from the classical model of the metropolis: to express this uniqueness, the survey supports hypothesis to describe this place as a tourist metapolis.

Neurobiologia, coscienza e neuroetica. Ricerche filosofiche in margine al dialogo tra G.P. CHANGEUX e P. RICOEUR

Le neuroscienze occupano oggi un ruolo essenziale nel dibattito scientifico e filosofico, nonché in quello delle scienze umane. Esse costituiscono la sfida più seria al sapere fin qui elaborato intorno ai fondamenti dell'esperienza di coscienza, poiché si propongono come capaci di rispondere alla domanda di origine e funzionamento della coscienza. Le neuroscienze cognitive stanno, oggi, rivoluzionando la nostra concezione della mente e delle sue funzioni. Ci forniscono nuovi dati sulla natura delle sensazioni, della memoria, della percezione e dei processi di astrazione. L'epistemologia è rientrata così pienamente nell'ambito di una disciplina sperimentale, come diversi filosofi (da Hume a Quine) hanno auspicato. È, alla fine, evoluta nell'esperienza odierna della cosiddetta "epistemologia sperimentale", luogo che coniuga il rigore sperimentale della scienza con la profondità e la sofisticazione argomentativa della tradizione filosofica. Come arriviamo a conoscere? Quali vincoli poniamo a quello che deve essere conosciuto? Perché seguiamo certe vie invece di altre? Come arriviamo a formulare giudizi e a prendere decisioni? Che valore ha la conoscenza già acquisita nell'elaborazione di nuove esperienze? In particolare, che peso hanno le aspettative e i ricordi in questo processo? Qual è il rapporto fra esperienza, conoscenza e memoria? Come si fissano e come si richiamano i ricordi? Qual è il rapporto fra coscienza e memoria? Sono alcune delle domande che l'autore si pone in questa ottica e alle quali cerca di rispondere, a partire dall'analisi e valutazione del dialogo-dibattito fra J.-P. Changeux e P. Ricoeur, per apprenderne il linguaggio, capire i problemi sollevati, adattarsi alla complessità della materia. Nel contesto della filosofia della mente, la "lettura" della discussione ripercorre i relativi percorsi attraverso l'analisi delle loro opere, da un lato quelle dello scienziato (sulla struttura e dinamica del cervello, la teoria dell'epigenesi e stabilizzazione selettiva, le speculazioni sull'uomo neuronale e i rilievi antropologici, le teorie della conoscenza e della coscienza, oltre che sulla conoscenza matematica, gli argomenti di estetica ed etica); dall'altro lato quelle del filosofo (dal Cogito riflessivo alla scoperta dell'ermeneutica, dalle eterogenee riflessioni sul Conflitto delle interpretazioni alla grande teoria sulla creatività del linguaggio, le conclusioni teoriche sull'ermeneutica del sé e l'ontologia dell'agire). Il punto di arrivo è la determinazione delle relative posizioni: quella di Changeux tra i neuroscienziati che si occupano di questioni filosofiche, epistemologiche ed etiche, e quella di Ricoeur tra i filosofi che si occupano di neuroscienze. La conclusione della tesi si svolge in un approfondimento teoretico che dalla nozione di "traccia" porta all'esperienza della "memoria", al fine di intrecciare i fili della discussione ripercorsa ed offrire una sponda non forzata al dibattito più ampio. Il tema della memoria è privilegiato per ragioni intrinseche, poiché si tratta di uno dei temi precipui delle neuroscienze, della filosofia della mente e della fenomenologia. A un primo livello viene instaurato su questo punto un confronto epistemologico tra la proposta della neurofenomenologia (Varala, ad esempio) e la posizione tenuta in particolare da Ricoeur rispetto ad essa e al suo "progetto unificante", posizione defilata e, per certi aspetti, criticamente dubbiosa sul fatto che si possa davvero giungere a un "terzo discorso". Si riferisce poi del largo interesse e dei risultati più significativi della riflessione fenomenologica antica e moderna sulla memoria. A un secondo livello vengono illustrati i programmi di ricerca recenti della neurofenomenologia su questo argomento all'interno delle scienze cognitive e si dà conto dei risultati più significativi. Ad un terzo e conclusivo livello, si approfondisce il significato teologico della memoria. Les neurosciences ont aujourd'hui un rôle essentiel dans le débat scientifique et philosophique, ainsi que dans celui des sciences humaines. Elles constituent le défi le plus sérieux aux savoir qu'on a construit jusqu'ici sur les fondements de l'expérience de conscience, attendu qu'elles-mêmes se considèrent capables de répondre à la demande sur l'origine e le fonctionnement de la conscience. Les neurosciences cognitives sont aujourd'hui en train de révolutionner notre conception de l'esprit et des ses fonctions. Elles nous offrent des nouvelles données au sujet de la nature de nos sensations, mémoire, perception et procédés d'abstraction. Aussi l'épistémologie est rentrée pleinement dans le domaine d'une discipline expérimentale, comme plusieurs philosophes (de Hume à Quine) l'ont souhaité. Elle s'est enfin adressée, dans l'expérience actuelle, vers la soi-disant "épistémologie expérimentale", lieu qui met en accord la rigueur expérimentale de la science avec la profondeur et la sophistiquée finesse argumentative de la tradition philosophique. Comment en arrivons-nous à connaître? Quels liens mettons-nous à ce qu'on doit être connu? Pourquoi suivons-nous certaines vois au lieu d'autres? Comment en arrivons-nous à formuler des opinions et à prendre des décisions? Quelle valeur a la connaissance qu'on a déjà acquise par l'élaboration des nouvelles expériences? En particulier, quelle est l'importance des attentes et des souvenirs dans cette évolution? Quel est le rapport entre expérience, connaissance e mémoire? Comment fixons et rappelons-nous nos souvenirs? Quel est le rapport entre conscience et mémoire? Ces sont quelques-unes des questions que l'auteur se pose dans cette perspective et aux quelles essaie de répondre a partir de l'analyse et l'évaluation du dialogue-débat entre fra J.-P. Changeux et P. Ricoeur, pour en apprendre le langage, comprendre les problèmes soulevés, s'adapter à la complexité du sujet. Dans le contexte de la philosophie du cerveau, la "lecture" du dialogue reparcourt les parcours des deux interlocuteurs par l'analyse de leur ouvrages, d'une part celles du savant (sur la structure et la dynamique du cerveau, la théorie de l'épigenèse et stabilisation sélective; les spéculations sur l'homme neuronal et les commentaires anthropologiques; les théories de la connaissance et de la conscience, de même que sur la connaissance de la mathématique, les sujets d'esthétique et étique; d'autre part celles du philosophe (du Cogito réflexif à la découverte de l'herméneutique, de les hétérogènes réflexions sur le Conflit des interprétations à la grande théorie sur la créativité du langage, les conclusions théoriques sur l'herméneutique du soi et l'ontologie de l'agir). L'issue est la determination des relatives positions: celle de Changeux parmi les neuro-scientifiques qui s'occupent de questions philosophiques, épistémologiques et éthiques, et celle de Ricoeur parmi les philosophes qui s'occupent de neurosciences. La conclusion de la thèse se développe dans un approfondissement théorétique que de la notion de "trace" à l'expérience de la "mémoire", à l'effet de nouer les fils de la discussion passée en revue et d'assurer un appui pas forcé au débat plus vaste. Le thème de la mémoire a été choisi pour des raisons intrinsèques, puisqu'il est un des thèmes principaux des neurosciences, de la philosophie de l'esprit et de la phénoménologie. Sur un premier plan épistémologique il est établi une comparaison entre la proposition de la neurophénoménologie (Varala, par exemple) et la position soutenue en particulier par Ricoeur au sujet de ce courant phénoménologique et de son "projet unifiant", position défilée et, à certains égards, critiquement hésitante sur le fait qu'on puisse vraiment en venir à un "troisième discours". On rend compte du grand intérêt et des résultats les plus significatifs de la réflexion phénoménologique ancienne et moderne sur la mémoire. Sur un second plan neurophénoménologique on illustre des plans de recherche récents sur cet argument au-dedans des sciences cognitives et on rend compte des résultats les plus distinctives. Sur un troisième et conclusif plan on approfondit le sens théologique de la mémoire.

La Manie épistolaire : d'une analyse textuelle à une poétique des lettres asilaires conservées à la Collection de l'Art Brut

Relevant globalement de l'analyse de discours, cette thèse se propose en deux temps (questions de méthode, puis analyses) d'étudier dans le détail et d'interpréter des lettres asilaires initialement gardées au sein d'archives médicales de différents hôpitaux psychiatriques de Suisse romande et désormais conservées à la Collection de l'Art Brut, à Lausanne. Ce transfert institutionnel noue le problème central posé par le corpus recueilli : quelle lecture accorder à ces productions qui, dans ces conditions, semblent échapper à toute catégorisation générique a priori ou, en reformulant l'interrogation, en quoi est-ce que les oeuvres d'art brut dépassent-elles leur statut de documents cliniques? Pour répondre à cette ample question, il faut une théorie du langage qui conceptualise des modalités de réception. En l'occurrence, les textes retenus sont abordés à partir de la théorie de Yénonciation, élaborée au moins depuis Emile Benveniste, qui implique de saisir le langage non à partir de la perspective de l'interprété mais depuis celle de l'interprétant.¦Une fois ce fondement énonciatif posé, de nombreux problèmes peuvent être posés et permettent d'architecturer le travail. L'énonciation installe en premier lieu l'univers du discours, qui implique de tenir globalement compte du primat de l'interdiscursivité, autant dans le geste raisonné de constitution du corpus que dans la conduite de son interprétation. En l'occurrence, la thématique de la folie est ici centrale : les production retenues ont en effet d'abord fait l'objet du diagnostic psychiatrique et y ont eu valeur de symptômes ; elles ont ensuite intégré les rangs de la Collection de l'Art Brut, dont les principaux artisans (Jean Dubuffet et Michel Thévoz en tête) ont beaucoup insisté sur le renouvellement du regard à apporter sur la folie, celle-ci y étant considérée pour ses vertus créatrices et contestatrices.¦Le cadrage (doublement) dialogique du corpus implique à grands traits de lier la folie et le langage ou, plus spécifiquement, de faire de la folie non plus une pathologie mais un problème de (théorie du) langage. Pour conceptualiser ce passage, les notions de manie et de manière (Dessons) sont primordiales. La première est dotée d'une mémoire psychiatrique et fait de la folie une maladie mentale dont souffre un individu doté de son empirie et d'une psycho-biologie. La seconde, en revanche, est énonciative et concerne la subjectivation d'un langage, si spécifique qu'il implique de sortir des catégories linguistiques conventionnelles pour le désigner et le décrire, inaptes à le rationaliser. La manière rejoint donc la folie parce qu'elle rend, littéralement, fou (elle déstabilise nos grilles préformatées de lecture). En ce sens, elle implique, dans le discours, de passer d'une énonciation qui n'est pas une simple interlocution (où le langage permet à un sujet de communiquer à propos de quelque chose à un autre sujet) à une énonciation dont la réception fait problème.¦Pour saisir cette énonciation dans le discours, il importe de se débarrasser d'une rhétorique des genres pour passer, radicalement, à une poétique de Γénonciation. La rhétorique ne peut appréhender la spécificité des textes retenus ou, autrement dit, leur mode propre de signifier, pour plusieurs raisons : elle se centre sur les effets provoqués par le discours sur un « auditoire » en vue de certaines visées préalables, elle instrumentalise le langage à des fins uniquement communicatives, elle repose sur un réalisme linguistique (le rapport presque naturel entre le signifiant et le concept qu'il est censé transcrire de façon transparente), elle n'a pas de théorie du sujet (sinon un bien trop flou « locuteur »).¦Une poétique de l'énonciation offre « au contraire » (l'opposition est caricaturale ici) l'avantage de traiter dans le discours d'une énonciation qui n'est pas pensée à partir de modèles collectifs (genres, signe linguistique, ...). Dans ce dernier cas, l'appréhension du discours ne peut considérer que des variations (quand ce n'est pas des « déviances » ou des symptômes) internes à tel ou tel modèle générique, pas remis en cause comme tel. En somme, une poétique renverse la pensée du langage : elle ne l'appréhende plus à partir de catégories qui lui sont externes, mais s'intéresse à des « procédés » indésignables a priori, ou, plus globalement, à un mode spécifique de signifier, c'est-à-dire qu'il ne « fait sens » que pour un seul langage - et pas un autre.¦Le langage est alors si subjectivé qu'il confond son statut d'objet avec celui de sujet. Pour preuve, on ne le désigne plus dans le discours à partir d'une catégorie sociale générique (« c'est une lettre »), mais à partir d'un « nom d'auteur » ou, plus spécifiquement, une manière (« c'est un Aloïse », par exemple pour le cas d'une oeuvre apparentée à l'art brut), sujet théorique de l'énonciation artistique. Cette forme-sujet, comme la nommait Henri Meschonnic dans sa théorie dite du poème, se reconnaît dans l'unité (sémantique) du texte et ouvre dans le discours à un système-sujet d'organisation identifiable à l'échelle élargie d'une oeuvre. Elle permet d'inscrire pleinement la démarche dans le cadre englobant non seulement de l'analyse du discours mais aussi d'une anthropologie linguistique.¦En somme, l'objet au centre de nos préoccupations fait de ce passage (d'une rhétorique à une poétique) un problème épistémologique. Les oeuvres d'art brut impliquent de passer d'une discursivité à une autre, d'une folie psychiatrique à une folie artistique, déplaçant la folie dans le champ social. Le langage dessine bel et bien la société. Ce travail permet finalement de comprendre la contribution du langage à la construction des réalités sociales, dans l'élaboration du sens qui s'y fabrique. Son orientation herméneutique aboutit à identifier une nouvelle figure de l'altérité, inscrite au sein même de la pensée linguistique.

Evaluation de l'activité fonctionnelle des membres supérieurs chez des patients atteints de maladies neuromusculaires par mesures cinématiques (Physilog®)

Contexte :¦Les affections neuromusculaires sont des maladies rares, le plus souvent d'origine génétique et dont le degré de sévérité est variable. Certaines sont progressives et conduisent à une perte de l'indépendance motrice et à une insuffisance respiratoire, tandis que d'autres permettent une vie proche de la normale.¦Les progrès des connaissances en génétique moléculaire ont permis d'améliorer significativement la connaissance des mécanismes physiopathologiques de ces maladies et ont également ouverts la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques. Concernant les maladies les plus graves, le but premier de ces thérapies sera de tenter de préserver la marche indépendante le plus longtemps possible. Toutefois, les patients ayant déjà perdu la marche et qui dépendent de la fonction de leur membres supérieurs pour garder une certaine indépendance devront également pouvoir être inclus dans des essais thérapeutiques et bénéficier des traitements reconnus efficaces.¦De nouveaux moyens de mesure de la fonction motrice des membres supérieurs doivent être développés non seulement dans la perspective de ces éventuels essais thérapeutiques pour ces patients limités à la chaise roulante, mais également dans le but de pouvoir évaluer plus précisément l'histoire naturelle des maladies même après la perte de la marche indépendante.¦Objectifs:¦Evaluer la fonction motrice des membres supérieurs chez des patients myopathes ayant perdu la marche indépendante par mesure cinématique.¦Méthode :¦Mesure de l'activité des membres supérieurs et le profil de cette activité par mesure cinématique (Physilog) chez:¦-Vingt-cinq patients atteints d'une myopathie en chaise roulante.¦-Vingt-cinq sujets contrôle assis¦Ces mesures seront comparées aux scores obtenus à l'échelle de Mesure de Fonction Motrice (Bérard et al, 2005) et plus précisément à l'axe D3 de cette échelle qui évalue les fonctions distales.¦Les patients seront vus à deux reprises pour une période de deux fois deux heures pendant laquelle ils porteront le Physilog. Il leur sera demandé d'effectuer une série d'exercices afin d'évaluer la fonction motrice des membres supérieurs (manger un yaourt avec une cuillère, verser un verre d'eau et le boire, se toucher selon les possibilités la tête, le front, la bouche, le cou, jouer à la console Wii) Le score de Brooke sera également testé. Chaque exercice sera répété plusieurs fois afin de d'assurer de la qualité des résultats.¦Système portable Physilog :¦Physilog est un système de mesure ambulatoire. La version utilisée dans cette étude est composée de 2 capteurs miniatures et d'une unité numérique portable légère (~215 g), qui filtre, amplifie et sauvegarde les signaux fournis par les capteurs sur une carte mémoire (Physilog-BioAGM, CH).¦Afin de pouvoir enregistrer l'activité des deux membres supérieurs, deux appareils Physilog (4 capteurs) seront utilisés par patient. Deux capteurs seront fixés sur chaque membre supérieur. Les capteurs sont fixés sur la peau à l'aide d'une bande autocollante.¦Les capteurs mis au point par le LMAM (laboratoire de mesure et d'analyse du mouvement) mesurent la rotation angulaire et l'accélération au niveau des membres supérieurs. L'algorithme utilisé dans cette étude a été développé dans le laboratoire LMAM à l'EPFL et a fait l'objet d'une thèse.¦Résultats escomptés :¦Les résultats de l'étude pilote montrent que le Physilog permet de quantifier de manière fiable et reproductible la fonction des membres supérieurs durant des activités courantes de la vie quotidienne et pourrait donc devenir un moyen d'évaluation fiable des nouveaux traitements.

Identification et qualification des compétences d'entreprise

STRUCTURE DU DOCUMENT ET PRINCIPALES CONTRIBUTIONS CHAPITRE 1 INTRODUCTION ET MÉTHODOLOGIE Le chapitre 1 présente un aperçu de la recherche, le contexte, les objectifs, la méthodologie, la démarche. CHAPITRE 2 : ÉTAT DE LA QUESTION Le chapitre 2 présente un état de la question des principaux concepts : les compétences, la gestion des compétences, les systèmes de gestion des compétences. La question de la gestion des compétences en sciences de gestion, et son lien avec la stratégie de l'entreprise a beaucoup occupé les chercheurs et les praticiens. On peut distinguer deux tendances principales : les recherches provenant du champ disciplinaire de la stratégie d'entreprise, regroupées par commodité sous l'étiquette «approche stratégique », et les recherches issues du domaine de la gestion des ressources humaines, qu'on appellera GRH. Au-delà du vocabulaire souvent commun (ressources, compétences), de la vision partagée qu'il est nécessaire de voir l'entreprise « de l'intérieur » et non plus uniquement dans son environnement, les deux approches ont des problématiques très similaires, comme le lien avec la performance ou les changements organisationnels induits par une démarche compétence. Pourtant, les divergences subsistent. L'approche stratégique procède d'un niveau « macro »pour identifier des « compétences-clés », et peine souvent à opérationnaliser ce concept. Les démarches GRH ont un souci analytique de décomposition de la compétence et de la ressource qui risque de noyer la démarche dans le détail. En outre, alors que le vocabulaire est similaire, les définitions divergent. Concilier ces divergences, afin de conserver les avantages de l'une et de l'autre de ces théories, à savoir le lien avec la stratégie pour l'une et le souci d'opérationnaliser les concepts pour l'autre est peut être plus aisé à l'heure ou les nouvelles conditions auxquelles sont soumises les entreprises qui oeuvrent dans l' »économie de la connaissance ». Les technologies qui deviennent accessibles plus facilement font qu'en dernière instance, ce sont bien les collaborateurs de l'entreprise qui sont le support de la compétence. L'objectif de cet état de la question n'est pas de procéder à un recensement exhaustif des manières de traiter de la compétence en sciences de gestion. Il est plutôt de mettre en évidence ce que les deux approches peuvent amener, chacun à leur manière, à notre problème, l'identification des compétences d'entreprise en lien avec la stratégie. Ces éléments nous serviront de matériau pour construire notre propre modèle d'identification des compétences. C'est sans doute la première fois que ces deux modèles sont confrontés du point de vue de la stratégie de l'entreprise. CHAPITRE 3 : LE MODÈLE CONCEPTUEL Le chapitre 3 présente le modèle conceptuel d'identification des compétences d'entreprise. Après une discussion sur la notion de modèle en sciences de gestion, il présente l'intérêt d'une modélisation, et la démarche de modélisation. Celle-ci se décompose en 3 étapes concentriques successives : un modèle informel, un modèle semi-formel qui prendra la forme d'une ontologie, et quelques éléments d'un modèle formel. Une présentation des ontologies et de l'utilité de cette technique précèdera la construction du modèle à proprement parler. Cette construction se fera à partir des fonctionnalités d'un système de gestion des compétences défini comme utile à l'entreprise, c'est à dire répondant aux objectifs. Dans cette partie, nous construirons notre modèle conceptuel d'identification et de qualification des compétences d'entreprises. Nous commencerons par préciser la notion de modèle. Un modèle consiste en une schématisation, -qui typifie certaines caractéristiques du réel, pour en faire ressortir certains traits dominants, les mettre en valeur et permettre ainsi d'anticiper certains développements de la réalité. Nous sélectionnerons et préciserons ensuite les entités nécessaires à la composition du modèle. Nous définirons ainsi le concept de compétences et les concepts qui lui sont liés. Dans une troisième partie, nous montrerons en quoi la technique des ontologies peut se révéler utile pour notre problématique. CHAPITRE 4 : LE MODÈLE DE RAISONNEMENT Le chapitre 4 présente le modèle de raisonnement, quelques fonctionnalités du prototype, quelques éléments de l'algorithme, une esquisse de l'architecture, des requêtes possibles, vues à travers une technique inspirée des use-cases. La partie précédente aura permis de sélectionner les entités nécessaires à un modèle d'identification et de qualification des compétences. Dans cette partie, nous allons développer le modèle de raisonnement. L'objectif de notre travail est d'identifier concrètement les compétences de l'entreprise, et de les qualifier, afin de servir d'aide à la décision. Dans cette optique, le modèle de raisonnement décrira les opérations effectuées sur les entités identifiées précédemment. Après avoir défini le modèle de raisonnement et son fonctionnement, nous présenterons les quatre cas d'utilisation qui nous servirons d'exemples d'utilisation. Il s'agit des cas de dirigeant d'entreprise, responsable des ressources humaines, chef de projet, et collaborateur de l'entreprise. Ces cas d'utilisation nous permettrons d'opérationnaliser les concepts décrits dans le modèle conceptuel à travers un système d'indicateurs, d'effectuer des opérations sur ces concepts. ANNEXE : UNE ÉTUDE DE CAS Enfin, en annexe de ce document, nous décrirons une étude de cas. Il s'agit d'une intervention menée en entreprise, qui a repris, et ainsi testé, une bonne partie des éléments décrits dans ce travail. Cette intervention a débouché sur la mise en place d'une gestion des compétences qui se concrétise notamment par un «tableau de bord des compétences ». CHAPITRE 5 : CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Le chapitre 5 présente les conclusions, et quelques perspectives. Il présente les principaux apports, les limites, un retour sur certaines questions méthodologiques. PRINCIPALES CONTRIBUTIONS L'objectif de cette thèse est de proposer un modèle qui permette d'identifier et de qualifier les compétences d'entreprise. On peut dégager un certain nombre de contributions 1. Nous proposons un modèle d'identification et de qualification des compétences en cohérence avec les préoccupations des entreprises, notamment par le lien avec la stratégie, qui permet l'adaptabilité et la flexibilité. 2. Nous proposons une méthode de qualification des compétences qui permet de distinguer les compétences d'entreprise selon différents points de vue 3. Nous proposons des fonctionnalités et une architecture rendant possible la réalisation d'un outil de gestion des compétences.

L’IMPACT DES CHANTIERS À HAUTE INTENSITÉ DE LA MAIN-D’OEUVRE SUR L’EMPOWERMENT DES FEMMES RURALES AU CAP VERT

Les Chantiers à haute intensité de la main d’oeuvre (Faimo) donnent la possibilité aux femmes des Villages d’Achada Costa et Levada l’opportunité de se rencontrer en dehors des espaces traditionnels (funérailles, messe, baptême etc.). Ces rencontres facilitent l’établissement des liens sociaux et d’amitié qui aboutissent à une certaine complicité et à la réalisation de projets communs. Le revenu et l’apprentissage d’un métier que les Faimo procurent aux femmes ouvrent à celles-ci la voie menant à un « empowerment » économique (synonyme d’autonomie financière et économique) et social en leur permettant un certain contrôle de ses ressources et l’accès à une forme de savoir professionnel. Nous sommes ainsi devant un cas de ‘ pouvoir de’ qui renvoie aux capacités intellectuelles (la connaissance objective, le savoir) et émotionnelles (savoir-être), mais aussi économiques (avoir) : avoir l'accès et le contrôle des moyens de production et des bénéfices » (Charlier : 2011). De telles acquisitions sont sources d’une plus grande estime de soi et confiance en soi qui mènent à l’action et donc d’un ‘pouvoir intérieur’ qui « renvoie à la [capacité individuelle d’analyser et d’influencer] sa vie et de proposer des changements » (Charlier : 2011). L’association du développement communautaire est l’espace où les femmes affirment leur pouvoir social et politique en s’appuyant sur une solidarité et complicité intelligentes. Grâce à la solidarité entre elles, les femmes contrôlent l’association locale et parviennent à « négocier » et à faire valoir leur vision des priorités pour leur village et ainsi influencer le processus de son développement. Nous sommes, dans ce contexte, face à un cas de ‘pouvoir avec’, (pouvoir social et politique, [qui] met en évidence la notion de solidarité, la capacité de s’organiser pour négocier et pour défendre un objectif commun) (Charlier 2011) même si la solidarité entre les femmes suscite une certaine méfiance et résistance des hommes.

Accès au traitement de l'AVC ischémique aigu en Suisse : les patients de l'hôpital régional ont trois fois moins de chance de bénéficier d'une thrombolyse intraveineuse que ceux du centre universitaire

RESUME DE LA THESE Introduction. Les traitements de la phase aiguë d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ne peuvent être proposés actuellement qu'à une minorité de patients. Nous avons évalué l'accès à la thrombolyse des patients admis pour un AVC aigu dans un hôpital régional de Suisse romande (Neuchâtel) et l'avons comparé avec celui d'un centre universitaire de référence, distant de 75 km, administrant directement ce type de traitement (CHUV, Lausanne). Méthodes. Tous les cas admis à l'hôpital à Neuchâtel pour une suspicion d'AVC aigu sur une période de 2 ans ont été analysés rétrospectivement au niveau de la phase pré-hospitalière et hospitalière par rapport à la possibilité d'une thrombolyse. Résultats. Chez 120 patients (54%), le diagnostic d'AVC ischémique a été confirmé. Si l'on fait abstraction du facteur temps, 46 patients (38.3%) auraient été éligibles pour une thrombolyse sur des critères cliniques et radiologiques. Trois patients (2.5%) ont finalement bénéficié d'une thrombolyse intraveineuse (iv) dans un intervalle de 3 heures après transfert au CHUV. En comparaison, 33 patients (7%) ont été traités au CHUV durant la même période. Conclusion. Grâce notamment à l'avènement de la télémédecine, la pratique de la thrombolyse iv dans des centres régionaux sélectionnés pourrait contribuer à rendre ce traitement plus accessible.

Male beach workers and western female tourists : livelihood strategies in Kenya's south coast region

Recent years have seen an emerging knowledge base and increasing public interest and awareness of sexual-economic relationships between local men and Western women, in different touristic regions around the world. However, to date, Western perspectives on the phenomenon make up the bulk of the existent literature. Questioning the dominant discourse of 'romance tourism' and representations of male participants as 'victims-opportunists', this dissertation explores male beach workers' experiences with, and perspectives on sexual-economic relationships between Kenyan men and visiting Western women in Kenya's South Coast region. The men were not considered in isolation; their experiences and perspectives are situated in relation to their family ties, social networks and the political economy of beach tourism. The study shows that locally these relationships are clearly understood as livelihood strategies for the visited. Men seek to establish long-term intimate relationships with female tourists as a means to accessing life's basic necessities for themselves and for their families and overall to improve their standards of living. It is argued that these relationships are a response to the poverty and inequalities generated by socio-economic changes over time. They are also a response to local gender role prescriptions that hinge male social value on men's capacity to marry, procreate and provide intergenerational social and economic support. The men's parallel quest for non-sexual economically motivated friendships with visiting foreign tourists termed "family friends" is a salient finding, that serves to reinforce the finding that the sexual- economic relationships are above all livelihood strategies. Résumé Ces dernières années ont vu l'émergence d'une base de connaissance, ainsi que d'un intérêt et d'une prise de conscience accrue du public, à l'égard des relations économico-sexuelles entre hommes locaux et femmes occidentales, dans différentes régions touristiques du monde. Cependant, à ce jour, des perspectives occidentales sur ce phénomène constituent l'essentiel de la littérature existante. En remettant en question le discours dominant du «romance tourism» (tourisme sentimental) et les représentations qui conçoivent les hommes participants comme étant 'victimes-opportunistes', cette thèse explore les expériences, et les visions qu'ont les travailleurs de plage sur les relations économico-sexuelles entre hommes Kenyans et femmes Occidentales dans la région de la côte sud du Kenya. Les hommes n'ont pas été considérés de manière isolée; leurs expériences et leurs perspectives sont situées par rapport à leur liens familiaux, leur réseaux sociaux et aussi par rapport à l'économie politique du tourisme balnéaire. L'étude montre que sur place ces relations sont clairement conçues comme des stratégies de survie pour les participants hôtes. Les hommes cherchent à établir des relations de long durée avec des femmes touristes comme moyen d'accéder à des biens et des services qui constituent des nécessités de bases, pour eux et pour leur familles et globalement pour relever leur niveau de vie! L'étude fait valoir que ces relations sont une réponse à la pauvreté et aux inégalités sociales crées par des dynamiques socio-économiques au fil du temps. Elles sont aussi une réponse au prescriptions sociales locales par lesquelles la valeur sociale masculine est définie à travers la capacité des hommes à se marier, à procréer et d'assurer un soutien intergénérationnel social et économique. La quête, en parallèle, de relations d'amitiés non-sexuelles à motivation économique, dénommé « family friends », par des hommes, est un résultat saillant de cette étude qui vient renforcer l'observation que les relations économico-sexuelles relèvent avant tout des stratégies de survie.