Synthesis, antiangiogenesis evaluation and molecular docking studies of 1-Aryl-3-[(thieno[3,2-b]pyridin-7-ylthio)phenyl]ureas: Discovery of a new substitution pattern for type II VEGFR-2 Tyr kinase inhibitors

The synthesis and biological evaluation of novel 1-aryl-3-[2-, 3- or 4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-ylthio)phenyl]ureas 3, 4 and 5 as VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors, are reported. The 1-aryl-3-[3-(thieno[3,2-b]pyridin-7-ylthio)phenyl]ureas 4a-4h, with the arylurea in the meta position to the thioether, showed the lowest IC50 values in enzymatic assays (10-206 nM), the most potent compounds 4d-4h (IC50 10-28 nM) bearing hydrophobic groups (Me, F, CF3 and Cl) in the terminal phenyl ring. A convincing rationalization was achieved for the highest potent compounds 4 as type II VEGFR-2 inhibitors, based on the simultaneous presence of: (1) the thioether linker and (2) the arylurea moiety in the meta position. For compounds 4, significant inhibition of Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) proliferation (BrdU assay), migration (wound-healing assay) and tube formation were observed at low concentrations. These compounds have also shown to increase apoptosis using the TUNEL assay. Immunostaining for total and phosphorylated (active) VEGFR-2 was performed by Western blotting. The phosphorylation of the receptor was significantly inhibited at 1.0 and 2.5 microM for the most promising compounds. Altogether, these findings point to an antiangiogenic effect in HUVECs.

Lack of the transcription factor hypoxia-inducible factor (HIF)-1�� in macrophages accelerates the necrosis of Mycobacterium avium-induced granulomas

Accepted Manuscript

Regional myocardial function in healthy adults: assessment through tissue Doppler echocardiography

OBJECTIVE: To characterize left ventricular regional myocardial function through tissue Doppler echocardiography in healthy adults and to assess the influence of aging in this function. METHODS: In 45 healthy volunteers divided in two groups (< 45 and > 45 years old) we assessed longitudinal and radial regional function (velocities, times intervals and velocity-time integrals). Data were compared in each group and between groups. RESULTS: Systolic function: a) longitudinal: higher velocities and integrals in lateral and inferior walls and in basal segments, with a trend to reduction of these parameters with aging; b) radial: higher basal velocities, no significant change with aging. Diastolic function: a) longitudinal: higher velocities in lateral and inferior walls and in basal segments. With aging e and e/a velocities and integrals decreased, a increased and older individuals showed lower percentage of segments with e/a >1; b) radial: aging was associated with lower e and higher a velocities. CONCLUSION: 1) Tissue Doppler echocardiography detects physiological differences between regional myocardial function of different ventricular segments, in velocities, times intervals and integrals, with physiological heterogeneity and asynchrony; 2) Many of these data are age dependent; 3) Our data contribute to define normal values, and may become useful when compared with data from populations with heart diseases.

Avalia����o quantitativa da movimenta����o parietal regional do ventr��culo esquerdo na endomiocardiofibrose

OBJETIVO: Analisar a movimenta����o parietal regional do ventr��culo esquerdo (VE) em pacientes com endomiocardiofibrose (EMF). M��TODOS: Estudados 88 pacientes, 59 do sexo feminino, com idade m��dia de 39&plusmn;13 anos (varia����o de 9 a 65) com evid��ncia ecocardiogr��fica e angiogr��fica de EMF do VE. A intensidade da deposi����o de tecido fibroso na cineventriculografia contrastada foi classificada como discreta, moderada ou importante. A fra����o de eje����o global do ventr��culo esquerdo (FEVE) foi determinada pelo m��todo ��rea-comprimento por meio da ventriculografia. O movimento foi medido em 100 cordas eq��idistantes e perpendiculares �� linha m��dia desenhada no meio dos contornos diast��lico e sist��lico finais e normalizadas para o tamanho card��aco. Analisaram-se cinco segmentos do VE: A - apical; AL - ��ntero-lateral; AB - ��ntero-basal; IA - ��nfero-apical; IB - ��nfero-basal. A anormalidade foi expressa em unidades de desvio padr��o do movimento m��dio em uma popula����o de refer��ncia normal, composta por 103 pacientes com VE normal, conforme dados de cl��nica, eletrocardiograma e padr��es angiogr��ficos. RESULTADOS: A FEVE m��dia foi de 0,47&plusmn;0,12. O envolvimento de tecido fibroso do VE foi discreto em 12 pacientes, moderado em 40 e importante em 36. As regi��es com pior movimenta����o parietal foram A (-1,4&plusmn;1,6 desvio-padr��o/cordas) e IA (-1,6&plusmn;1,8 desvio-padr��o/cordas) comparadas com AB (-0,3&plusmn;1,9 desvio-padr��o /cordas), AL (-0,5&plusmn;1,8 desvio-padr��o/cordas) e IB (-0,9&plusmn;1,3 desvio-padr��o/cordas). N��o se observou rela����o entre a intensidade de envolvimento do tecido fibroso e a manuten����o parietal regional. CONCLUS��O : Existe altera����o da movimenta����o parietal regional na EMF e �� independente da intensidade de deposi����o de tecido fibroso avaliada qualitativamente. O envolvimento n��o uniforme do VE deve ser levado em conta no planejamento cir��rgico dessa doen��a.

Flora capensis :being a systematic description of the plants of the Cape colony, Caffraria, & Port Natal (and neighbouring territories)v. 1-7.

v. 4 pt. 1

Factores Cr��ticos del Desarrollo Local y Regional Integrado zona serrana y Norte de la Provincia de C��rdoba-. Validaci��n causal estad��stica de Modelos de Ecuaciones Estructurales. Identificaci��n de problemas normativos de las OSC.Critical Factors of Local and Regional Development in north of the Province of C��rdoba. Causal validation with Structural Equation Modeling. Legal regulations of civil society.

En la investigaci��n anterior -en la zona pampeana de la Provincia de C��rdoba- se demostr�� te��rica y emp��ricamente, que el desarrollo de la Sociedad Civil muchas veces libradas a su suerte y con limitaciones legales apoyan decididamente el desarrollo local, sin embargo han logrado solo parcialmente sus objetivos, por lo que es necesario comenzar un camino de fortalecimiento en los nuevos roles que deben asumir. Los gobiernos locales, a la vez, intentan trabajosamente con contados ��xitos detener el procesos de descapitalizaci��n social -financiera y humana- de sus comunidades locales y regionales, peregrinando con escaso ��xito a los centros concentrados del poder pol��tico y econ��mico, para procurar los recursos financieros y humanos necesarios que no alcanzan a reponer los que se fugan desde hace d��cadas de sus localidades. Las empresas, con ciclos recurrentes de crecimiento y decrecimiento vinculados a los mercados en que colocan sus productos, tambi��n se debaten en la b��squeda de los escasos recursos, financieros y humanos, que les permitan consolidar un desarrollo a mediano y largo plazo. El desarrollo alcanzado en Sistemas de informaci��n, instrumentos de relevamiento, an��lisis y elaboraci��n de propuestas para el Desarrollo Local, nos permite avanzar en: 1. La confirmaci��n emp��rica de las hip��tesis iniciales - factores ex��genos y end��genos - en la zona Norte y Serrana de la provincia 2. La validaci��n cient��fica -mediante el An��lisis de ecuaciones estructurales. de tales supuestos, para el conjunto de las poblaciones analizadas en ambas etapas. 3. La identificaci��n de los problemas normativos que afectan el desarrollo de las Organizaciones de la Sociedad Civil (OSC). METODOLOG��A Respecto la validaci��n emp��rica en la zona norte y serrana 1. Selecci��n de las 4 localidades a relevar de acuerdo a las categor��as definidas 2. Elaboraci��n de acuerdos con autoridades e instituciones locales. 3. Relevamiento cualitativo con l��deres locales y fuentes de datos secundarias. 4. Adaptaci��n de instrumentos de relevamiento a las realidades locales y estudios previos 5. Relevamiento cuantitativo de campo, capacitaci��n de encuestadores y supervisores. 6. Procesamiento y elaboraci��n de informes finales locales. Respecto de la construcci��n de modelos de desarrollo 1. Desarrollar las dimensiones especificas y las variables (items) de cada factor cr��tico. 2. Revisar el instrumento con expertos de cada una de las dimensiones. 3. Validar a nivel exploratorio por medio de un An��lisis de Componentes Principales 4. Someter a los expertos la evaluaci��n de una serie de localidades que representan cada uno. Respecto de la identificaci��n de las normas legales que afectan a la Sociedad Civil 1.Relevamiento documental de normas 2. Relevamiento con l��deres de instituciones de la Sociedad Civil 3. An��lisis de las normas vigentes 4. Elaboraci��n de Informes Finales y Transferencia a l��deres e instituciones

Fisheries : Zoological results of the fishing experiments carried out by F.I.S. "Endeavor" 1909-10 under H.C. Dannevig, / Commonwealth Director of Fisheries.

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Aptid��o cardiorrespirat��ria de uma amostra regional brasileira distribu��da em diferentes tabelas

FUNDAMENTO: A maioria das tabelas de classifica����o da Aptid��o Cardiorrespirat��ria (ACR) utilizadas na pr��tica cl��nica �� internacional e n��o foi validada para a popula����o brasileira, podendo resultar em discrep��ncias importantes, uma vez que essa classifica����o �� extrapolada para a nossa popula����o. Objetivo: Avaliar as principais tabelas de ACR dispon��veis em uma amostra populacional brasileira do Planalto M��dio do Rio Grande do Sul (RS). M��TODOS: Foram analisados dados retrospectivos de 2.930 indiv��duos, residentes em 36 cidades do Planalto Central do RS. Levaram-se em considera����o presen��a dos fatores de risco para doen��a cardiovascular e valores estimados do consumo de oxig��nio de pico (VO2pico), obtidos por meio de teste de esfor��o com protocolo de Bruce. Para classificar a ACR, os sujeitos foram distribu��dos de acordo com o sexo e inseridos nas respectivas faixas et��rias das tabelas de Cooper, American Heart Association (AHA) e da Universidade Federal de S��o Paulo (Unifesp), e classificados conforme seu VO2pico. RESULTADOS: A amostra feminina apresentou valores mais baixos de VO2pico do que a masculina (23,5 �� 8,5 vs. 31,7 �� 10,8 mL.kg-1.min-1, p < 0,001), e o VO2pico apresentou correla����o inversa e moderada com a idade considerando-se ambos os sexos (R = -0,48, p < 0,001). Foi observada importante discrep��ncia entre os n��veis de classifica����o da ACR entre as tabelas, que variaram de 49% (COOPERxAHA) at�� 75% (UNIFESPxAHA). CONCLUS��O: Nossos achados indicam discrep��ncias importantes na classifica����o da ACR proveniente das tabelas avaliadas. Estudos futuros poderiam investigar se a utiliza����o das tabelas internacionais s��o aplic��veis �� popula����o brasileira e ��s popula����es de diferentes regi��es do Brasil.

Pulmonary Embolism Mortality in Brazil from 1989 to 2010: Gender and Regional Disparities

Abstract Background: A significant variation in pulmonary embolism (PE) mortality trends have been documented around the world. We investigated the trends in mortality rate from PE in Brazil over a period of 21 years and its regional and gender differences. Methods: Using a nationwide database of death certificate information we searched for all cases with PE as the underlying cause of death between 1989 and 2010. Population data were obtained from the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE). We calculated age-, gender- and region-specific mortality rates for each year, using the 2000 Brazilian population for direct standardization. Results: Over 21 years the age-standardized mortality rate (ASMR) fell 31% from 3.04/100,000 to 2.09/100,000. In every year between 1989 and 2010, the ASMR was higher in women than in men, but both showed a significant declining trend, from 3.10/100,000 to 2.36/100,000 and from 2.94/100,000 to 1.80/100,000, respectively. Although all country regions showed a decline in their ASMR, the largest fall in death rates was concentrated in the highest income regions of the South and Southeast Brazil. The North and Northeast regions, the lowest income areas, showed a less marked fall in death rates and no distinct change in the PE mortality rate in women. Conclusions: Our study showed a reduction in the PE mortality rate over two decades in Brazil. However, significant variation in this trend was observed amongst the five country regions and between genders, pointing to possible disparities in health care access and quality in these groups.

Araneofauna de pomares de laranja Val��ncia nos Vales do Ca�� e Taquari, Rio Grande do Sul, Brasil

Assembl��ias de aranhas da vegeta����o herb��cea foram amostradas com rede-de-varredura em dois pomares de laranja doce (Citrus sinensis) no sul do Brasil. Cada pomar amostrado �� caracterizado por receber um diferente tipo de manejo: "tradicional" ou "ecol��gico". Adicionalmente, foi amostrada a assembl��ia de aranhas das laranjeiras do pomar com manejo "ecol��gico" atrav��s do uso de guarda-chuva japon��s. No total foram coletadas 3.876 aranhas, 2.379 nas laranjeiras do pomar de manejo "ecol��gico" e 1.497 junto �� vegeta����o herb��cea de ambos pomares; foram registradas 99 esp��cies de 17 fam��lias de aranhas; Oxyopes salticus Hentz, 1845 (Oxyopidae) foi a aranha mais abundante na vegeta����o herb��cea e Sphecozone cristata Millidge, 1991 (Linyphiidae) a mais abundante nas laranjeiras. Aranhas errantes foram mais abundantes em ambos tipos de vegeta����o. A araneofauna da vegeta����o herb��cea nos pomares com diferentes manejos n��o apresentou diferen��as significativas na diversidade (H'= 2,13 - "ecol��gico"; 2,24 - "tradicional"); a diversidade foi menor nas laranjeiras (H'=1,95). Em raz��o de terem sido utilizados diferentes m��todos de coleta nas amostragens entre os microhabitats, o ��ndice de Jaccard (17,5%) indicou baixa similaridade entre as assembl��ias.

The effect of structural fund spending on the spanish regions: an assessment of the 1994-99 objective 1 CSF

This paper analyzes the growth and employment effects of the 1994-99 Community Support Framework (CSF) for the Objective 1 Spanish regions using a simple supply-side model estimated with a panel of regional data. The results suggest that the impact of the Structural Funds in Spain has been quite sizable, adding around a percentage point to annual output growth in the average Objective 1 region and 0.4 points to employment growth. Over the period 1994-2000, the Framework has resulted in the creation of over 300,000 new jobs and has eliminated 20% of the initial gap in income per capita between the assisted regions and the rest of the country.

Acerca del ciclo evolutivo del Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi Chagas 1909, en sus fases tisular y hematica

El autor pasa en revista los trabajos publicados sobre el ciclo evolutivo del Trypanosoma (S.) cruzi en el hu��sped vertebrado, desde el descubrimiento de la enfermedad hasta nuestros d��as. Luego analiza las ideas de los autores modernos, fundadas en gran parte en las observaciones que ya en 1914 realizaron MAYER y ROCHA LIMA de las cuales participan actualmente ROMA��A y MEYER, ELKELES y WOOD. Finalmente expressa que a partir de los tripanosomas infectantes los par��sitos que penetram en el protoplasma celular pueden seguir dos mecanismos en su evoluci��n hacia cuerpos leishmanioides: 1.��) Por "regresi��n fusiforme" y 2.��) por "regresi��n orbicular"; llegados a la forma leishmanioide los par��sitos se multiplican por divisi��n binaria, una vez lleno el protoplasma celular, siguen un processo inverso de transformaci��n hacia tripanosoma que puede seguir igualmente dos mecanismos diversos: 1.) "progresi��n fusiforme" y 2.��) "progresi��n orbicular". Estos diversos mecanismos de transformaci��n est��n esquematizados en la fig. N.�� 1 del trabajo.

Infec����o per os de gatos com formas vegetativas de Toxoplasma gondii Nicolle &amp; Manceaux, 1909 sem produ����o de oocistos

Quatro grupos de 6 gatos (24 gatos) rec��m-nascidos e desmamados receberam "per os", respectivamente, suspens��es de toxoplasmas de camundongos com 3-4 dias de infec����o, de 4 amostras de T. gondii. Cada grupo teve um gato testemunha. Nenhum dos gatos de experi��ncia eliminou oocistos atribu��veis a T. gondii, em per��odos de observa����o de 6 a 20 dias; e suas fezes, conservadas 2-4 dais em bicromato de pot��ssio a 2,5% e ministradas "per os" a camundongos, n��o induziram toxoplasmose nesses roedores. Com exce����o dos que eram portadores de Isospora, os gatos n��o mostraram formas evolutivas de cocc��dios no epit��lio intestinal. Em todos os grupos a infec����o toxopl��smica foi comprovada pela positividade da rea����o de Sabin &amp; Feldman (1:16 a 1:1024); e pelo isolamento de toxoplasmas pela inocula����o de triturados dos seus principais ��rg��os em camundongos indicadores. De um modo geral, os gatos mais crescidos n��o mostraram sinais de doen��a, por��m os outros, e principalmente os rec��m-nascidos adoeceram e v��rios morreram de toxoplasmose sist��mica: esplenite, hepatite, enterite, penumonia e, mais raramente, miocardite e encefalite. Os toxoplasmas foram encontrados em todos esses ��rg��os e, tam��m, nos rins e supra-renais.