Une rhétorique du dérèglement : représentation de la fureur dans Roland de Philippe Quinault et Jean-Baptiste Lully

Ce mémoire porte sur la représentation de la fureur dans la tragédie en musique "Roland" de Philippe Quinault et Jean-Baptiste Lully, créée en 1685. Il cherche à préciser, dans une perspective historique et rhétorique, les moyens littéraires, musicaux et scéniques par lesquels sont rendus les excès du personnage furieux sur la scène classique du second XVIIe siècle. Le premier chapitre vise à rassembler les figures mythiques de la fureur dans une perspective d’ordre historique, des origines antiques aux diverses reprises dramatiques du répertoire français, en passant par la célèbre épopée de l’Orlando furioso, rappelant ainsi les bases de la topique de la fureur. Il s’intéresse également au développement d’une esthétique de la fureur propre au genre dramatique, ainsi qu’à son rapport au sublime, idéal d’expression classique. Guidé par la question de la représentation et de ses effets sur le spectateur, le second chapitre propose une analyse rhétorique de la scène de fureur dans Roland. L’étude de cette scène en fonction des différentes parties de la rhétorique – inventio, dispositio, elocutio et actio – démontre qu’une dynamique de contraste et d’alternance entre force et douceur se situe au cœur de la rhétorique du dérèglement qui conduit les représentations de la fureur.

Regional Variations in Political Ideology in Canada

Il est reconnu que les résultats électoraux au Canada varient grandement selon la région. Afin de trouver des explications à ce phénomène, il convient d’étudier comment les grandes régions du Canada se distinguent les unes des autres sur le plan politique. La présente recherche amorce cette étude sous l’angle de l’idéologie. Elle tente de déterminer en quoi l’idéologie politique diffère d’une région à l’autre du pays. Elle s’appuie sur les données des études électorales canadiennes de 2008. On a recours à des questions évaluant les préférences des répondants par rapport à plusieurs enjeux politiques pour répondre à la question de recherche. On conduit en premier lieu une analyse factorielle, qui identifie six facteurs qui ont structuré l’opinion publique lors de l’élection de 2008. Ensuite, des tests T sont conduits pour vérifier si les moyennes de ces facteurs idéologiques sont statistiquement différentes d’une région à l’autre. Les résultats montrent que les différences régionales sont souvent significatives et suivent les hypothèses. Toutefois, les résultats touchant à la privatisation de la santé ainsi qu’au Manitoba et à la Saskatchewan vont à l’encontre des attentes.

Reconstruction des structures magnéto-convectives solaires sous une région active, par l’utilisation conjointe d’un modèle de convection anélastique et d’une méthode d’assimilation de données.

L’utilisation d’une méthode d’assimilation de données, associée à un modèle de convection anélastique, nous permet la reconstruction des structures physiques d’une partie de la zone convective située en dessous d’une région solaire active. Les résultats obtenus nous informent sur les processus d’émergence des tubes de champ magnétique au travers de la zone convective ainsi que sur les mécanismes de formation des régions actives. Les données solaires utilisées proviennent de l’instrument MDI à bord de l’observatoire spatial SOHO et concernent principalement la région active AR9077 lors de l’ ́évènement du “jour de la Bastille”, le 14 juillet 2000. Cet évènement a conduit à l’avènement d’une éruption solaire, suivie par une importante éjection de masse coronale. Les données assimilées (magnétogrammes, cartes de températures et de vitesses verticales) couvrent une surface de 175 méga-mètres de coté acquises au niveau photosphérique. La méthode d’assimilation de données employée est le “coup de coude direct et rétrograde”, une méthode de relaxation Newtonienne similaire à la méthode “quasi-linéaire inverse 3D”. Elle présente l’originalité de ne pas nécessiter le calcul des équations adjointes au modèle physique. Aussi, la simplicité de la méthode est un avantage numérique conséquent. Notre étude montre au travers d’un test simple l’applicabilité de cette méthode à un modèle de convection utilisé dans le cadre de l’approximation anélastique. Nous montrons ainsi l’efficacité de cette méthode et révélons son potentiel pour l’assimilation de données solaires. Afin d’assurer l’unicité mathématique de la solution obtenue nous imposons une régularisation dans tout le domaine simulé. Nous montrons enfin que l’intérêt de la méthode employée ne se limite pas à la reconstruction des structures convectives, mais qu’elle permet également l’interpolation optimale des magnétogrammes photosphériques, voir même la prédiction de leur évolution temporelle.

Nouvelles limites sur la détection directe de la matière sombre avec l’expérience PICASSO

Les observations astronomiques et cosmologiques suggèrent fortement la présence d’une matière exotique, non-relativiste et non-baryonique qui représenterait 26% du contenu de masse-énergie de l’Univers actuel. Cette matière dite sombre et froide serait compo- sée de particules neutres, massives et interagissant faiblement avec la matière ordinaire (WIMP : Weakly Interactive Massive Particles). Le projet PICASSO (Projet d’Identification des CAndidats Supersymétriques de la matière SOmbre) est une des expériences installées dans le site souterrain de SNOLAB à Sudbury en Ontario, qui tente de détecter directement un des candidats de la matière sombre, proposé dans le cadre des extensions supersymétriques du modèle standard : le neutralino. Pour cela, PICASSO utilise des détecteurs à gouttelettes surchauffées de C4F10, basés sur le principe de la chambre à bulles. Les transitions de phase dans les liquides surchauffés peuvent être déclenchées par le recul du 19 F, causé par une collision élastique avec les neutralinos. La nucléation de la gouttelette génère une onde sonore enregistrée par des senseurs piézo-électriques. Cette thèse présentera les récents progrès de l’expérience PICASSO qui ont conduit à une augmentation substantielle de sa sensibilité dans la recherche du neutralino. En effet, de nouvelles procédures de fabrication et de purification ont permis de réduire à un facteur de 10, la contamination majeure des détecteurs, causée par les émetteurs alpha. L’étude de cette contamination dans les détecteurs a permis de localiser la source de ces émetteurs. Les efforts effectués dans le cadre de l’analyse des données, ont permis d’améliorer l’effet de discrimination entre des évènements engendrés par les particules alpha et par les reculs nucléaires. De nouveaux outils d’analyse ont également été implémentés dans le but de discriminer les évènements générés par des particules de ceux générés par des bruits de fond électroniques ou acoustiques. De plus, un mécanisme important de suppression de bruit de fond indésirable à haute température, a permis à l’expérience PICASSO d’être maintenant sensible aux WIMPs de faibles masses.

Analyse des nouvelles formes organisationnelles hospitalières en émergence au Mali

Au Mali, une loi hospitalière a été adoptée en 2002 pour définir le cadre institutionnel d’une réforme majeure. Cette loi a décrété des transformations substantielles de la structure interne, tant administrative que clinique des établissements publics hospitaliers notamment l’implication des populations locales dans la prise de décision de l’établissement, l’autonomie administrative et financière à travers la délégation budgétaire et l’implication des professionnels de santé à la gestion, l’intégration des services de spécialité et la participation du secteur privé au service public hospitalier. Cependant, la capacité des hôpitaux à réussir les transformations prévues a été remise en question par la majorité des acteurs internes et externes. L’objectif de cette thèse a été d’étudier de quelle manière l’hôpital malien se transforme sous la pression de la décentralisation des pouvoirs de l’État et d’étudier comment les groupes d’acteurs réagissent face à ces changements à partir de deux cadres d’analyse. Le premier cadre intègre les caractéristiques essentielles des transformations hospitalières en termes de différents types de décentralisation et le second cadre inspiré des travaux de Crozier et coll. (1977) analyse les jeux de pouvoir entre les groupes d’acteurs hospitaliers selon deux niveaux à savoir un niveau stratégique et systémique. Pour cela, nous avons conduit une étude multiple de deux cas et utilisé trois modes de collecte des données à savoir les entrevues semi-structurées auprès des informateurs clés, l’analyse documentaire, et l’observation lors de réunions. Dans un premier temps, les analyses ont révélé pour les changements intervenus dans la structure, selon l’importance des responsabilités attribuées à l’hôpital public, (1) plusieurs variantes de la décentralisation. Globalement, l’intention politique était focalisée sur une délégation puis une déconcentration et une dévolution; les mécanismes mis en place ont penché plus vers une déconcentration puis une délégation et une dévolution tandis que les transformations réellement effectuées dans les établissements publics hospitaliers ont plutôt confirmé une déconcentration en plus d’une délégation particulièrement dans le cas de l’implication des populations locales dans la gestion hospitalière. Tandis que l’hôpital public pouvait faire des recettes à partir du recouvrement partiel des coûts des soins auprès des usagers, l’État gardait une main forte sur la gestion financière et la gestion du personnel, et définissait les directives et les objectifs à poursuivre. (2) Les analyses apportent une compréhension des liens existant entre les différents éléments du processus de réforme, le type de mécanisme mis en place dans le cadre de la réforme semble déterminer le type de transformation effectué selon les fonctions que peut assurer l’hôpital public. La logique traduit le passage de la délégation vers une déconcentration qui est jugée comme étant la forme la moins poussée d’une décentralisation. Dans un deuxième temps, les résultats confirment la présence de conflit entre les normes professionnelles établies et reconnues par les professionnels de santé et les normes organisationnelles et institutionnelles mises en avant par la réforme. Elles sont défendues par la majorité des gestionnaires qui sont imputables face aux autorités alors que les normes professionnelles dominent dans les services cliniques. Les deux cas ont mis en évidence le soutien de leur direction générale, il existait une tension dans les réactions des médecins, qui a été variable selon le type de changement structurel visé, tandis que les infirmiers se sont montrés plutôt accessibles face aux nouvelles mesures introduites par la réforme. L’une des originalités de cette thèse tient au fait que très peu de travaux sur les pays en développement ont tenté d’opérationnaliser de façon multidimensionnelle les concepts de décentralisation avant d’analyser les variantes susceptibles d’exister entre eux et les stratégies développées par les groupes d’acteurs de l’hôpital. En outre, alors que la pertinence de la prise en compte des caractéristiques du contexte organisationnel dans la mise en place des réformes des systèmes de soins est au cœur des préoccupations, ce travail est l’un des premiers à analyser l’influence de l’interaction entre le processus de réforme hospitalière et les prises de position des acteurs. Les résultats de cette thèse fournissent des recommandations aux décideurs politiques et aux gestionnaires quant aux modes de changement structurel à privilégier ou en éviter dans la planification, l’exécution et la mise en œuvre du processus de réforme hospitalière en fonction des caractéristiques du contexte organisationnel sanitaire. La planification de la réforme est essentielle : Élaborer un projet d’établissement discuté et validé par l’ensemble des acteurs de l’hôpital. Ce projet doit être compatible avec les objectifs du schéma d’organisation sanitaire nationale et déterminer les moyens en personnel et en équipements, dont l’hôpital doit disposer pour réaliser ses objectifs. Concevoir un cadre budgétaire et financier hospitalier flexible (qui va alléger la chaine de prise de décision), sur lequel reposera le nouveau système de gestion des hôpitaux. La capacité de mobilisation et d’exécution des ressources hospitalières devrait renforcer l’autonomie de gestion. Enfin, promouvoir une culture de l’évaluation et faciliter les évaluations périodiques de la mise en œuvre de la réforme hospitalière par des organismes d’évaluation externes et indépendants.

Les États-Unis d'Amérique face a la reconnaissance d'État : les cas des États balkaniques, du Kosovo et du Québec

Ce mémoire s’intéresse au comportement américain en matière de reconnaissance d’État. Il tente d’identifier quels sont les facteurs susceptibles d’être appliqués par les États- Unis d’Amérique dans l’hypothèse d’une éventuelle reconnaissance du Québec. Les évènements politiques survenus au cours des trente dernières années au Québec ont non seulement suscité un fort intérêt à Washington, ils ont également conduit le gouvernement américain à mettre en place une approche politique particulière à l’endroit du Québec. Utilisée à partir de la fin des années 1970, cette approche spécifique (qui fait maintenant office de ligne de conduite) demeure encore aujourd’hui celle qui prévaut à la Maison- Blanche. En dépit de la tenue de deux référendums sur la souveraineté en 1980 et en 1995, le Québec demeure encore aujourd’hui une province de l’État canadien. Cependant, s’il devait un jour accéder à l’indépendance, il y a fort à parier que la décision des États-Unis de reconnaître le Québec serait modulée à partir d’intérêts sécuritaires ponctuels, mais aussi en fonction d’intérêts politiques ou économiques. Dans la majorité des cas depuis la dissolution de la Yougoslavie en 1991, les États-Unis d’Amérique ont agi ainsi. L’analyse du comportement américain lors de la reconnaissance récente du Kosovo en 2008 vient appuyer ces dires et démontre que Washington utilise la même approche pour reconnaître de nouveaux États depuis au moins 20 ans.

The Role of Specific Amino Acids in the Formation of Ternary Complexes in Nitrogenase Regulation in the Photosynthetic Bacterium Rhodobacter capsulatus

L'azote est l'un des éléments les plus essentiels dans le monde pour les êtres vivants, car il est essentiel pour la production des éléments de base de la cellule, les acides aminés, les acides nucléiques et les autres constituants cellulaires. L’atmosphère est composé de 78% d'azote gazeux, une source d'azote inutilisable par la plupart des organismes à l'exception de ceux qui possèdent l’enzyme nitrogénase, tels que les bactéries diazotrophique. Ces micro-organismes sont capables de convertir l'azote atmosphérique en ammoniac (NH3), qui est l'une des sources d'azote les plus préférables. Cette réaction exigeant l’ATP, appelée fixation de l'azote, est catalysée par une enzyme, nitrogénase, qui est l'enzyme la plus importante dans le cycle de l'azote. Certaines protéines sont des régulateurs potentiels de la synthèse de la nitrogénase et de son activité; AmtB, DraT, DraG, les protéines PII, etc.. Dans cette thèse, j'ai effectué diverses expériences afin de mieux comprendre leurs rôles détailés dans Rhodobacter capsulatus. La protéine membranaire AmtB, très répandue chez les archaea, les bactéries et les eucaryotes, est un membre de la famille MEP / Amt / Rh. Les protéines AmtB sont des transporteurs d'ammonium, importateurs d'ammonium externe, et ont également été suggéré d’agir comme des senseurs d'ammonium. Il a été montré que l’AmtB de Rhodobacter capsulatus fonctionne comme un capteur pour détecter la présence d'ammonium externe pour réguler la nitrogénase. La nitrogénase est constituée de deux métalloprotéines nommées MoFe-protéine et Fe-protéine. L'addition d'ammoniaque à une culture R. capsulatus conduit à une série de réactions qui mènent à la désactivation de la nitrogénase, appelé "nitrogénase switch-off". Une réaction critique dans ce processus est l’ajout d’un groupe ADP-ribose à la Fe-protéine par DraT. L'entrée de l'ammoniac dans la cellule à travers le pore AmtB est contrôlée par la séquestration de GlnK. GlnK est une protéine PII et les protéines PII sont des protéines centrales dans la régulation du métabolisme de l'azote. Non seulement la séquestration de GlnK par AmtB est importante dans la régulation nitrogénase, mais la liaison de l'ammonium par AmtB ou de son transport partiel est également nécessaire. Les complexes AmtB-GlnK sont supposés de lier DraG, l’enzyme responsable pour enlever l'ADP-ribose ajouté à la nitrogénase par DraT, ainsi formant un complexe ternaire. Dans cette thèse certains détails du mécanisme de transduction du signal et de transport d'ammonium ont été examinés par la génération et la caractérisation d’un mutant dirigé, RCZC, (D335A). La capacité de ce mutant, ainsi que des mutants construits précédemment, RCIA1 (D338A), RCIA2 (G344C), RCIA3 (H193E) et RCIA4 (W237A), d’effectuer le « switch-off » de la nitrogénase a été mesurée par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats ont révélé que tous les résidus d'acides aminés ci-dessus ont un rôle essentiel dans la régulation de la nitrogénase. L’immunobuvardage a également été effectués afin de vérifier la présence de la Fe-protéine l'ADP-ribosylée. D335, D388 et W237 semblent être cruciales pour l’ADP-ribosylation, puisque les mutants RCZC, RCIA1 et RCIA4 n'a pas montré de l’ADP-ribosylation de la Fe-protéine. En outre, même si une légère ADP-ribosylation a été observée pour RCIA2 (G344C), nous le considérons comme un résidu d'acide aminé important dans la régulation de la nitrogénase. D’un autre coté, le mutant RCIA3 (H193E) a montré une ADP-ribosylation de la Fe-protéine après un choc d'ammonium, par conséquent, il ne semble pas jouer un rôle important dans l’ADP-ribosylation. Par ailleurs R. capsulatus possède une deuxième Amt appelé AmtY, qui, contrairement à AmtB, ne semble pas avoir des rôles spécifiques. Afin de découvrir ses fonctionnalités, AmtY a été surexprimée dans une souche d’E. coli manquant l’AmtB (GT1001 pRSG1) (réalisée précédemment par d'autres membres du laboratoire) et la formation des complexes AmtY-GlnK en réponse à l'addition d’ammoniac a été examinée. Il a été montré que même si AmtY est en mesure de transporter l'ammoniac lorsqu'il est exprimé dans E. coli, elle ne peut pass’ associer à GlnK en réponse à NH4 +.

Academic and social adjustment of teenagers in social rehabilitation : the role of intrinsic need satisfaction and autonomy support

Les études antérieures ont démontré les bénéfices de la satisfaction des besoins intrinsèques et du soutien à l’autonomie dans le domaine de l’éducation. Or, l’applicabilité des tenants principaux de la Théorie de l’Auto-Détermination (TAD; Deci & Ryan, 2000) n’a pas été investiguée auprès d’une population clinique d’adolescents. L’objectif de cette thèse doctorale est de faire la lumière sur la façon dont l'adaptation scolaire et sociale peut être favorisée par les agents de socialisation dans le contexte de la réadaptation sociale. Cette thèse est composée de deux études s’intéressant à l’application des tenants clés de la TAD auprès de deux échantillons d’adolescents vivant des problèmes d’adaptation et recevant des services d’éducation spécialisée et de réadaptation sociale. Les relations entre les concepts motivationnels de base sont étudiés afin de déterminer si, comme la TAD le propose, la satisfaction des besoins intrinsèques des jeunes peut être soutenue par le style interpersonnel des agents de socialisation (c.-à-d., le soutien à l’autonomie, l’implication et la structure). Il est aussi vérifié si ces concepts motivationnels améliorent la motivation ainsi que d’autres conséquences qui résultent de leur expérience, proposées par la TAD. La première étude a évalué si le style interpersonnel des enseignants peut favoriser la satisfaction des besoins des élèves, leur style de motivationl, tout comme leur ajustement scolaire. Les élèves en difficulté d’adaptation (N = 115) inscrits aux écoles internes des Centres de Réadaptation en raison de leurs problématiques émotionnelles et comportementales ont rempli les questionnaires à deux reprises, au début et à la fin de l’année scolaire. Les analyses de modèles d’équations structurelles révèlent que l’augmentation du soutien à l’autonomie et de l’implication (mais pas de la structure) des enseignants pendant l’année est associée à une augmentation de la satisfaction des besoins des élèves qui, conséquemment, conduit à une motivation scolaire plus auto-déterminée et à une diminution d’intentions de décrochage à la fin de l’année scolaire. De plus, l’amélioration de la satisfaction des besoins mène directement à une meilleure expérience affective à l’école. La deuxième étude consiste en une recherche expérimentale conduite auprès d’adolescentes en difficulté d’adaptation (N = 29). Le devis expérimental a permis de comparer l’impact de la présence (c. absence) du soutien à l’autonomie sur l’internalisation d’une tâche et sur les conséquences motivationnelles et expérientielles des jeunes. La tâche, fastidieuse mais importante, consistait à de la résolution de problèmes interpersonnels (activité clinique). Les résultats suggèrent qu’un style interpersonnel soutenant l’autonomie a augmenté la motivation auto-déterminée, la perception de la valeur de la tâche et son appréciation, ainsi que diminué les affects négatifs comparativement à la condition sans soutien à l’autonomie. Les résultats sont discutés en lien avec les implications théoriques et pratiques d’étendre la portée de la TAD à une population clinique d’adolescents aux prises avec des difficultés d’adaptation.

Caractérisation de nouveaux mécanismes transcriptionnels impliqués dans la biologie osseuse

Le développement et l'homéostasie des os requièrent l'orchestration spatio-temporelle d'un grand nombre de signaux moléculaires. Ces signaux entraînent l'activation ou l'inhibition de différents facteurs de transcription, lesquels sont en mesure de contrôler la prolifération et la différenciation des ostéoblastes et des chondrocytes. L'intégrité de ces différents mécanismes se doit d'être maintenu tout au long de la vie. Ainsi, une anomalie dans l'un de ces mécanismes conduit à l'apparition de pathologies osseuses et métaboliques telles qu’une hypophosphatémie, l'ostéoporose ou l'ostéoarthrite (OA). Afin d'en apprendre davantage sur la biologie osseuse, le projet décrit dans cette thèse a pour objectif de caractériser de nouveaux mécanismes de régulation transcriptionnelle pour deux gènes importants dans le développement des os et le maintien de leur intégrité. Il s’agit du Paired-like Homeodomain Transcription Factor 1 (PITX1) et du Phosphate-regulating gene with homology to endopeptidase on the X chromosome (PHEX). Le premier mécanisme présenté dans cette thèse concerne la régulation transcriptionnelle du gène PITX1, un facteur de transcription à homéodomaine nécessaire, notamment, au développement des os des membres inférieurs et au maintien de l'intégrité du cartilage articulaire chez l'adulte. Ainsi, dans les chondrocytes articulaires, on note que l'expression de PITX1 est assurée par le recrutement du facteur de transcription E2F1 à deux éléments de réponse présents dans la région proximale du promoteur de PITX1. Aussi, dans les chondrocytes articulaires de patients souffrant d'OA, dans lesquels l'expression de PITX1 est fortement diminuée, un mécanisme de répression transcriptionnelle, lequel implique la protéine multifonctionnelle Prohibitin (PHB1), semble être activé. En effet, dans ces chondroytes, on note une forte accumulation nucléaire de PHB1 comparativement aux chondrocytes articulaires de sujets sains. Le second mécanisme présenté dans cette thèse concerne la répression transcriptionnelle de PHEX, la peptidase mutée dans le syndrome d'hypophosphatémie lié au chromosome X (X-Linked Hypophosphatemia, XLH), lequel se caractérise par une hypophosphatémie et une ostéomalacie. Le traitement d'ostéoblastes à la Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) permet d’observer la répression de PHEX. Afin de caractériser le mécanisme responsable de cette répression, des expériences de gènes rapporteurs ont révélé la présence de deux éléments de réponse pour le répresseur transcriptionnel E4BP4 dans le promoteur de PHEX. La suppression de l'expression d'E4BP4 par l'utilisation d'ARN d'interférence a permis de valider que ce facteur de transcription est responsable de la répression de PHEX suite au traitement d'ostéoblastes à la PTHrP. En somme ces nouveaux mécanismes de régulation transcriptionnelle permettent de mieux comprendre la régulation de l'expression de PITX1 et de PHEX. Aussi, cette nouvelle implication de PHB1 dans la pathogenèse de l'OA offre de nouvelles possibilités de traitement et pourrait servir pour le diagnostic précoce de cette pathologie. Enfin, la caractérisation d'E4BP4 en tant que médiateur pour la répression de PHEX par la PTHrP suggère que ce répresseur transcriptionnel pourrait être impliqué dans le contrôle de la minéralisation des os et des niveaux de phosphate sanguin.

Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au développement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.

Logique d'action et quête de sens : le risque en protection de l'enfance

La présente recherche a comme sujet la gestion des risques au cœur de la prise de décision en protection de l’enfance. Elle a comme objectif une meilleure compréhension de la pratique à partir de la construction des logiques d’action déployées par les professionnels ainsi que la réflexion sur le sens qu’ils accordent à leurs actions. Le projet est porté par une posture constructiviste : les professionnels « construisent » la situation problématique de l’enfant à protéger tout comme ils construisent la solution envisagée. C’est à partir de la combinaison entre la réflexivité (Schön; Racine; Giddens) et la délibération éthique (Bossé, Morin et Dallaire) que des groupes de discussion impliquant des professionnels de professions et de statuts différents ont été réalisés au Centre jeunesse de l’Estrie. Ces groupes s’inscrivent dans une méthodologie qualitative laissant place aux discours des acteurs et sont accompagnés d’entretiens individuels comme stratégie complémentaire de cueillette de données. Les données ont été explorées à partir d’une analyse de contenu sous trois axes (Van der Maren) : une analyse horizontale (dégager les éléments pertinents à partir d’un cadre de délibération éthique), une analyse verticale (dégager les interactions et les inter-influences dans les groupes de discussion) et une analyse transversale (dégager des noyaux de sens et des logiques d’action à travers les discours). Les résultats permettent d’établir des séquences dans la prise de décision des professionnels à partir desquelles se construisent les logiques d’action. Trois logiques sont dégagées de l’analyse de contenu ⎯ collaborative, délibérative, légaliste ⎯ qui sont appuyées sur plusieurs dimensions regroupées à l’intérieur de trois axes d’intérêt : le rapport au mandat de protection, le rapport à la situation et le rapport au risque. Au-delà des logiques elles-mêmes, les résultats portent également à réfléchir des éléments de processus qui influencent la prise de décision. Ces éléments amènent à explorer et à questionner la posture professionnelle et la conviction, le dialogue et la présence d’espace de traduction ainsi que l’apport de la délibération collective. Au final, la recherche permet de réaffirmer la complexité de la pratique de protection de l’enfance mais elle conduit également à plaider en faveur d’une conscientisation de la pratique. Dégager des logiques d’action procure des clés de réflexivité pour les professionnels les menant à conscientiser leur prise de décision et ainsi accéder

La question de la sécession du Québec après l’avis consultatif de la CIJ du 22 juillet 2010 relative au Kosovo.

Cette recherche aborde la question de l’avis consultatif de la CIJ sur la conformité au droit international de la déclaration unilatérale d’indépendance relative au Kosovo du 22 juillet 2010 et ses possibles incidences sur la question de la sécession du Québec. Plus précisément, ce mémoire traite de la migration des idées constitutionnelles au sujet des questions d’autodétermination dans les cas kosovar et québécois, en effectuant une analyse comparative des deux situations. Le présent mémoire conclut tout d’abord à un respect du droit international public par la CIJ dans son avis, le Kosovo remplissant les conditions de mise en oeuvre de la sécession remède. Néanmoins, notre recherche conduit à affirmer une impossibilité de transposition de solution du cas kosovar à la problématique québécoise, mais à une possible migration des influences, qui assouplirait la position prise ces dernières années par le Canada, notamment avec la Loi sur la clarté.

Résilience spontanée, résilience suscitée. Les complexités de l’action humanitaire en « zone LRA » (Est de la République Centrafricaine)

Le Sud-Est centrafricain est touché depuis 2009 par les exactions de la Lord Resistance Army (LRA). La peur qu’inspire cette rébellion ougandaise déstabilise toute la région, en poussant les habitants des villages à se réfugier dans les villes, et en provoquant une situation d’urgence alimentaire. Elle conduit aussi à un afflux d’acteurs humanitaires, dont l’objectif est d’accroître la résilience des populations, c’est-à-dire leurs capacités à faire face au choc du pillage, mais aussi à celui, plus diffus, d’une insécurité persistante. Trois questions se posent alors. Quelles sont, tout d’abord, les pratiques adoptées par les ces populations face à une telle insécurité ? Quelles sont, ensuite, les contributions des acteurs humanitaires à ces capacités, en dépit des complexités du contexte d’intervention et d’éventuels effets pervers ? Nous sommes là au coeur des interrogations en termes d’éthique de l’intervention humanitaire, que nous fondons sur le principe de précaution sociale. Enfin, résiliences spontanée et suscitée sont-elles, peuvent-elles être, compatibles, dans cet Est centrafricain confronté à une situation de « crise prolongée » ? Des éléments de réponse sont apportés à ces trois questions, sur la base d’études quantitatives et qualitatives menées dans trois petites villes du Haut-Mbomou.

Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Impact de l’expression de l’isoforme p35 de la chaîne invariante humaine chez des souris déficientes en CD74 endogène

La chaîne invariante (Ii ; CD74) est une protéine membranaire de type II qui joue un rôle majeur dans la présentation antigénique. Dans le réticulum endoplasmique (RE), Ii favorise l’assemblage du CMH II et prévient la liaison indésirable de polypeptides. Grâce à son motif di-leucine, la chaîne invariante cible le CMH II dans les endosomes. Une fois dans ces compartiments acides, Ii est dégradé, permettant la liaison de peptides de forte affinité qui seront ensuite présentés aux cellules T CD4+. Chez les souris déficientes en Ii murin (mIi), le CMH II présente une conformation non compacte typique des molécules vides ou liées faiblement à un peptide. Le transport du CMH II est aberrant ce qui conduit à une réduction de son expression en surface ainsi qu’à un défaut de présentation antigénique. De plus, Ii diversifie le répertoire de peptides et assure la sélection thymique des cellules T CD4+. Enfin, il a un rôle dans la maturation des cellules B et les souris déficientes en Ii présentent des nombres réduits de cellules B matures folliculaires (FO). L’isoforme mineure humaine p35 (Iip35) n’existe pas chez la souris et possède une extension cytoplasmique de 16 acides aminés contenant un motif R-x-R de rétention dans le RE. La sortie du RE est conditionnelle à la liaison du CMH II qui permet de masquer le motif de rétention. Iip35 agit comme dominant et impose la rétention aux autres isoformes d’Ii. Cependant, le rôle physiologique du motif R-x-R et, plus globalement, celui d’Iip35, demeurent nébuleux. Pour mieux cerner la fonction d’Iip35, nous avons généré des souris transgéniques (Tg) exprimant l’isoforme humaine Iip35 et avons analysé la conformation et le trafic du CMH II, la sélection thymique et la maturation des cellules B ainsi que la présentation antigénique. Nos résultats ont démontré qu’Iip35 favorise l’assemblage du CMH II dans le RE. Il induit également une conformation compacte du CMH II et augmente l’expression du CMH II en surface. De plus, Iip35 cible le CMH II dans les endosomes où un peptide de forte affinité se lie dans la niche peptidique. Par ailleurs, Iip35 diversifie le répertoire de peptides et rétablit totalement la sélection des cellules T CD4+ ainsi que le niveau d’expression du TCR de ces dernières. Iip35 restaure également la présentation antigénique de l’ovalbumine dont la présentation requiert l’expression d’Ii. Par contre, Iip35 rétablit la présentation des superantigènes mais à un niveau moindre que celui des souris sauvages. Ensuite, Iip35 permet le rétablissement de la sélection des cellules iNKT démontrant qu’il assiste la présentation des lipides par les molécules CD1d. Enfin, les résultats ont démontré qu’Iip35 restaure le développement des cellules B matures folliculaires (FO) mais pas celui des cellules B de la zone marginale. Ceci suggère qu’Iip35 est capable d’induire le développement des cellules FO sans stimulation préalable par le MIF (macrophage migration inhibitory factor). Ainsi, l’ensemble de ces résultats démontre qu’Iip35 est fonctionnel et assure la majorité des fonctions d’Ii. Cependant, Iip35 ne remplace pas mIi endogène concernant la maturation des cellules B MZ suggérant qu’il pourrait avoir un rôle de régulateur.