970 resultados para Ca2 -activated K Current
Resumo:
Le diabte est une maladie chronique dont la principale caractristique est un niveau plasmatique lev de glucose, qui est caus soit par un dfaut dans la production dinsuline, laction de linsuline, ou les deux la fois. Plusieurs tudes ont dmontr que lhyperglycmie chronique peut mener la dysfonction et mme la dfaillance de plusieurs organes, dont le coeur, le systme vasculaire, les yeux et les reins, se traduisant par des infarctus du myocarde, des accidents crbro-vasculaires et des complications rtinales et rnales, respectivement. La nphropathie diabtique (DN) est la principale cause de dficience rnale et affecte prs de 25-40% des patients diabtiques. La DN est invariablement associe un risque lev daccident crbrovasculaire et de dysfonction cardivasculaire. Langiotensinogne (Agt) est lunique prcurseur de tous les types dangiotensines. En plus du systme rnine-angiotensine (RAS) sytmique, le rein possde son propre systme intrarnal et exprime tous les composants du RAS. LAgt est fortement exprim dans les cellules du tubule proximal rnal (RPTC) et y est converti en angiotensine II (AngII), le peptide biologiquement actif du RAS. Les patients diabtiques prsentent de hauts niveaux dAngII et une augmentation de lexpression des gnes du RAS, suggrant que lactivation du RAS intrarnal joue un rle important dans la progression de la DN. Les mcanismes qui contrlent la rgulation du niveau rnal dAgt par lhyperglycmie et linsuline demeurent mal compris. Le but global de cette thse est de mieux comprendre les mcanismes molculaires qui contrlent lexpression du gne Agt chez la souris Akita (un modle murin de diabte de type 1). Dans cette optique, la premire partie de la thse se concentre sur deux facteurs de transcription de la famille des ribonucloprotines nuclaires htrognes (hnRNP). Chan et collaborateurs ont dj identifi 2 protines nuclaires hnRNP F et hnRNP K, de 48kD et 70kD respectivement. HnRNP F et hnRNP K forment un htrodimre et se lient llment de rponse linsuline (IRE) prsent dans le promoteur du gne Agt du rat et inhibent la transcription du gne Agt in vitro. Afin de dterminer si hnRNP F / K sont responsables de linhibition de lexpression rnale de Agt par linsuline in vivo, nous avons tudi des souris Akita males traits ou non avec des implants dinsuline pour une priode de 4 semaines. Des souris non-Akita males ont t employes comme contrles. Les souris Akita dveloppent de lhypertension et de lhypertrophie rnale. Le traitement linsuline rtablit les niveaux de glucose plasmatiques et la pression systolique (SBP), et attnue lhypertrophie rnale, lalbuminurie (ratio albumine/cratinine urinaire, ACR) et les niveaux urinaires dAgt et AngII chez les souris Akita. De plus, le traitement linsuline inhibe lexpression rnale du gne Agt, tout en augmentant lexpression des gnes hnRNP F, hnRNP K et ACE2 (enzyme de conversion de langiotensine-2). Dans des RPTC in vitro, linsuline inhibe Agt, mais stimule lexpression de hnRNP F et hnRNP K en prsence de hautes concentrations de glucose, et ce via la voie de signalisation MAPK p44/42 (protine kinase active par un mitogne). La transfection avec des petits ARN interfrents (siRNA) contre hnRNP F et hnRNP K prvient linhibition de lexpression dAgt par linsuline dans les RPTC. Cette tude dmontre bien que linsuline prvient lhypertension et attnue les dommages rnaux observs chez les souris Akita diabtiques, en partie grce la suppression de la transcription rnale de Agt, via une augmentation de lexpression de hnRNP F et hnRNP K. La seconde partie de cette thse change de focus et se tourne vers le facteur Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Nrf2 est un facteur de transcription qui contrle les gnes de la rponse antioxydante cellulaire en rponse au stress oxydant ou aux lectrophiles. Le but de cette tude est dexaminer limpact de la surexpression de la catalase (Cat) dans les RPTC sur lexpression du gne Agt via Nrf2 et sur le dveloppement de lhypertension et des dommages rnaux rsultants chez les souris diabtiques Akita transgniques (Tg). Nos tudes ont dmontr que la surexpression de Cat dans les souris Akita Cat-Tg normalise la SBP, attnue les dommages rnaux et inhibe lexpression des gnes Nrf2 et Agt dans les RPTC. In vitro, le glucose lev (HG) et loltipraz (un activateur de Nrf2) stimulent lexpression de Nrf2 et Agt, et cet effet peut tre bloqu par la trigonelline (inhibiteur de Nrf2), des siRNA contre Nrf2, des antioxydants ou des inhibiteurs pharmacologiques NF-B et MAPK p38. La suppression de sites de rponse Nrf2 prsents dans le promoteur du gne Agt du rat abolit la stimulation par loltipraz. Finalement, des souris males adultes non-transgniques traites avec loltipraz montrent une augmentation de lexpression de Nrf2 et Agt dans leurs RPTC et cette augmentation peut tre normalise par la trigonelline. Ces donnes permettent didentifier un nouveau mcanisme daction de Nrf2, par la stimulation du gne Agt intrarnal et lactivation du RAS, qui induisent lhypertension et les dommages rnaux par le glucose lev et les espces ractives de loxygne chez les souris diabtiques. Nos conclusions permettent de dmontrer que linsuline induit lexpression de hnRNP F et hnRNP K, qui jouent ensuite un rle protecteur en prvenant lhypertension. La surexpression de la catalase dans les RPTC vient quant elle attnuer lactivation de Nrf2 et ainsi rduit la SBP chez les souris Akita.
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Connue pour son rle dans la cascade de coagulation, la thrombine, une protase srine, peut galement agir par lintermdiaire de PAR1, un rcepteur activ par protase et coupl aux protines G liant le GTP (GPCR). La thrombine se lie et clive lextrmit N-terminale du PAR1 entre lArg41 et la Ser42, exposant une nouvelle extrmit terminale qui agit elle-mme comme un ligand. La thrombine et une squence peptidique de cinq acides amins, compose des rsidus Ser42 Arg46, nomme PAR1-AP, dclenchent dans diverses cellules de mammifres une rponse intracellulaire comportant une composante calcique. Dans cette tude, le systme dexpression par baculovirus dans les cellules Sf9 d'insecte nous a permis d'exprimer le rcepteur PAR1 du rat la surface de ces cellules et de raliser son couplage fonctionnel leur signalisation intracellulaire (modle rPAR1-Sf9). La composante calcique de celle-ci, en rponse au PAR1-AP, a ensuite t tudie en dtail laide de la sonde fluorescente Fura-2 et de plusieurs inhibiteurs agissant sur les canaux calciques ou d'autres lments de la cascade de signalisation du calcium intracellulaire. Lorsque le milieu extracellulaire contient du calcium (Ca2+), la thrombine ou PAR1-AP dclenchent un signal calcique qui consiste en une augmentation rapide de [Ca2+]i suivi dun plateau relativement soutenu, puis d'un retour lent vers le niveau de base initial. En l'absence de Ca2+ dans le milieu extracellulaire, l'augmentation initiale rapide de [Ca2+]i est suivie d'un retour rapide vers le [Ca2+]i de base. laide dinhibiteurs de canaux calciques, tels que le lanthane, la nifdipine et le D-600, l'entre du calcium du milieu extracellulaire dans les cellules est inhibe, abolissant le plateau soutenu de [Ca2+]i. Linhibition de la pompe Ca2+-ATPase par la thapsigargine supprime la rponse au PAR1-AP aprs puisement des sites de stockage de Ca2+intracellulaire. Le TMB-8 agit de faon discordante quant linhibition de la libration de Ca2+ des sites de stockage intracellulaires. La rponse PAR1-AP nest pas affecte par le D-609, un inhibiteur de la phospholipase . Linhibition de la protine kinase C (PKC) par le bisindolylmalimide induit des oscillations en prsence de Ca2+ extracellulaire et attnue fortement le signal calcique en absence de Ca2+ extracellulaire. En prsence de Ca2+ extracellulaire, lactivation de la PKC par le PBDu tronque le flux de [Ca2+]i tandis que la rponse calcique est abolie en absence de Ca2+ dans le milieu extracellulaire. Le H-89, un inhibiteur de la protine kinase A (PKA), cause une prolongation de la dure du plateau de [Ca2+]i dans un milieu riche en calcium et la suppression de la rponse PAR1-AP lorsque le milieu extracellulaire est dpourvu de Ca2+. Les rsultats obtenus nous permettent de conclure que la PKC et possiblement la PKA jouent un rle critique dans la mobilisation du Ca2+ induite par le PAR1-AP dans le modle rPAR1-Sf9.
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Le systme rnine-angiotensine est impliqu dans le remodelage structurel et lectrique caractrisant la fibrillation auriculaire (FA). Langiotensine II (ANG II) induit le dveloppement de fibrose et dhypertrophie au niveau des oreillettes, prdisposant la FA. Or, les mcanismes lectrophysiologiques par lesquels lANG II pourrait promouvoir la FA sont peu connus. Lobjectif de ce projet de recherche est dvaluer leffet de lANG II sur les courants potassiques et calciques au niveau auriculaire indpendamment du remodelage structurel. Pour ce faire, nous avons utilis la technique de patch-clamp avec un modle de souris surexprimant le rcepteur de type 1 langiotensine II (AT1R) spcifiquement au niveau cardiaque. Pour distinguer les effets directs de la surexpression dAT1R des effets induits par le remodelage cardiaque, nous avons tudi des souris ges de 180 jours, qui prsentent du remodelage structurel, et des souris ges de 50 jours, qui nen prsentent pas. Des tudes prcdentes sur ce modle ont montr quau niveau des myocytes ventriculaires, lANG II rduit le courant potassique global (Ipeak) et rectifiant entrant (IK1) ainsi que le courant calcique de type L (ICaL). Ainsi, notre hypothse est que lANG II modulera aussi ces courants au niveau auriculaire, pouvant ainsi augmenter lhtrognit de repolarisation auriculaire et de ce fait le risque de dvelopper et maintenir la FA. Nous avons observ une diminution significative de la densit dIK1 dans loreillette gauche des souris transgniques sans changement dIpeak. De plus, la densit d ICaL nest pas rduite chez les souris transgniques ges de 50 jours. En conclusion, leffet de lANG II sur les courants potassiques et calciques semble dpendre de la chambre cardiaque. En effet, nous savions que lANGII rduisait Ipeak, IK1 et ICaL au niveau ventriculaire, mais nos rsultats ont montr quil ne les affectait pas directement au niveau des oreillettes. Ceci suggre des mcanismes de rgulation impliquant des voies de signalisation distinctes selon les chambres cardiaques. Enfin, nos rsultats montrant labsence de linfluence directe de la surexpression dAT1R sur les canaux K+ et Ca2+ au niveau des myocytes auriculaires renforcent limportance dapprofondir nos connaissances sur les effets de langiotensine II sur le dveloppement de la fibrose, sur le remodelage structurel et sur la conduction lectrique cardiaque.
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La synthse de siliciures mtalliques sous la forme de films ultra-minces demeure un enjeu majeur en technologie CMOS. Le contrle du budget thermique, afin de limiter la diffusion des dopants, est essentiel. Des techniques de recuit ultra-rapide sont alors couramment utilises. Dans ce contexte, la technique de nanocalorimtrie est employe afin d'tudier, in situ, la formation en phase solide des siliciures de Ni des taux de chauffage aussi levs que 10^5 K/s. Des films de Ni, compris entre 9.3 et 0.3 nm sont dposs sur des calorimtres avec un substrat de a-Si ou de Si(100). Des mesures de diffraction de rayons X, balayes en temprature 3 K/s, permettent de comparer les squences de phase obtenues bas taux de chauffage sur des chantillons de contrle et ultra-haut taux de chauffage sur les calorimtres. En premier lieu, il est apparu que l'emploi de calorimtres de type c-NC, munis d'une couche de 340 nm de Si(100), prsente un dfi majeur : un signal endothermique anormal vient fausser la mesure haute temprature. Des micro-dfauts au sein de la membrane de SiNx crent des courts-circuits entre la bande chauffante de Pt du calorimtre et l'chantillon mtallique. Ce phnomne diminue avec l'paisseur de l'chantillon et n'a pas d'effet en dessous de 400 C tant que les porteurs de charge intrinsques au Si ne sont pas activs. Il est possible de corriger la mesure de taux de chaleur en fonction de la temprature avec une incertitude de 12 C. En ce qui a trait la formation des siliciures de Ni ultra-haut taux de chauffage, l'tude montre que la squence de phase est modifie. Les phases riches en m tal, Ni2Si et thta, ne sont pas dtectes sur Si(100) et la cintique de formation favorise une amorphisation en phase solide en dbut de raction. Les enthalpies de formation pour les couches de Ni infrieures 10 nm sont globalement plus leves que dans le cas volumique, jusqu' 66 %. De plus, les mesures calorimtriques montrent clairement un signal endothermique haute temprature, tmoignant de la comptition que se livrent la raction de phase et l'agglomration de la couche. Pour les chantillons recuits a 3 K/s sur Si(100), une paisseur critique telle que dcrite par Zhang et Luo, et proche de 4 nm de Ni, est suppose. Un modle est propos, bas sur la difficult de diffusion des composants entre des grains de plus en plus petits, afin d'expliquer la stabilit accrue des couches de plus en plus fines. Cette stabilit est galement observe par nanocalorimtrie travers le signal endothermique. Ce dernier se dcale vers les hautes tempratures quand l'paisseur du film diminue. En outre, une 2e paisseur critique, d'environ 1 nm de Ni, est remarque. En dessous, une seule phase semble se former au-dessus de 400 C, supposment du NiSi2.
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The current water treatment technology is oriented towards the removal of contaminants, mostly organic compounds, by activated carbon. Activated carbons are classified as Granular Activated Carbons (GAC) and Powdered Activated Carbons (PAC) on the basis of the particle size of the carbon granules. Powdered carbons are generally less expensive than granular carbon, operating costs with powdered carbon could be lower. Though powdered activated carbon has many advantages over granular carbon, its application in large-scale separation process is limited by difficulty in recovery and regeneration. Deposition of magnetic iron oxide on carbon particles provides a convenient way of recovering the spent carbon from process water. The study deals with the preparation and physico-chemical characterization of magnetic iron oxide loaded activated carbons. The evaluation of absorption properties of magnetic iron oxide loaded activated carbon composites. The target molecules studied were phenol, p-nitro phenol and methylene blue. The feasibility of magnetic separation of iron oxide loaded activated carbons were studied and described in this thesis.
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National Institute for Interdisciplinary Science and Technology
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Invertase was adsorbed onto micro-porous acid-activated montmorillonite clay (K-10) by two procedures, namely adsorption and covalent binding. The immobilized enzymes were characterized by XRD, surface area measurements and 27Al NMR. XRD measurements revealed an expansion of clay layers due to immobilization which suggests that intercalation had taken place. Surface area measurements also support this observation. 27Al NMR showed that interaction of enzyme with tetrahedral and octahedral Al changes with the immobilization procedure. Sucrose hydrolysis was performed in a batch reactor. The immobilized enzymes showed enhanced pH and thermal stabilities. Optimum pH and temperature were found to increase upon immobilization. The effectiveness factor () and Michaelis constant (Km) suggest that diffusional resistances play a major role in the reaction. The immobilized invertase could be stored in buffer of pH 5 and 6 at 5 C without any significant loss in activity for 20 days.
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Three enzymes, -amylase, glucoamylase and invertase, were immobilized on acid activated montmorillonite K 10 via two independent techniques, adsorption and covalent binding. The immobilized enzymes were characterized by XRD, N2 adsorption measurements and 27Al MAS-NMR spectroscopy. The XRD patterns showed that all enzymes were intercalated into the clay inter-layer space. The entire protein backbone was situated at the periphery of the clay matrix. Intercalation occurred through the side chains of the amino acid residues. A decrease in surface area and pore volume upon immobilization supported this observation. The extent of intercalation was greater for the covalently bound systems. NMR data showed that tetrahedral Al species were involved during enzyme adsorption whereas octahedral Al was involved during covalent binding. The immobilized enzymes demonstrated enhanced storage stability. While the free enzymes lost all activity within a period of 10 days, the immobilized forms retained appreciable activity even after 30 days of storage. Reusability also improved upon immobilization. Here again, covalently bound enzymes exhibited better characteristics than their adsorbed counterparts. The immobilized enzymes could be successfully used continuously in the packed bed reactor for about 96 hours without much loss in activity. Immobilized glucoamylase demonstrated the best results.
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Present work deals with the Preparation and characterization of high-k aluminum oxide thin films by atomic layer deposition for gate dielectric applications.The ever-increasing demand for functionality and speed for semiconductor applications requires enhanced performance, which is achieved by the continuous miniaturization of CMOS dimensions. Because of this miniaturization, several parameters, such as the dielectric thickness, come within reach of their physical limit. As the required oxide thickness approaches the sub- l nm range, SiO 2 become unsuitable as a gate dielectric because its limited physical thickness results in excessive leakage current through the gate stack, affecting the long-term reliability of the device. This leakage issue is solved in the 45 mn technology node by the integration of high-k based gate dielectrics, as their higher k-value allows a physically thicker layer while targeting the same capacitance and Equivalent Oxide Thickness (EOT). Moreover, Intel announced that Atomic Layer Deposition (ALD) would be applied to grow these materials on the Si substrate. ALD is based on the sequential use of self-limiting surface reactions of a metallic and oxidizing precursor. This self-limiting feature allows control of material growth and properties at the atomic level, which makes ALD well-suited for the deposition of highly uniform and conformal layers in CMOS devices, even if these have challenging 3D topologies with high aspect-ratios. ALD has currently acquired the status of state-of-the-art and most preferred deposition technique, for producing nano layers of various materials of technological importance. This technique can be adapted to different situations where precision in thickness and perfection in structures are required, especially in the microelectronic scenario.
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The application vistas of superconductors have widened very much since the discovery of high TC superconductors (HTS) as many of the applications can be realised at 77 K rather than going down to 4.2 K, the liquid He temperature. One such application is the HTS current lead which is used to connect a superconducting system with a room temperature power source. Minimising heat leak to the cryogenic environment is the main advantage of introducing current leads into superconducting systems. The properties of HTSS likes zero resistance (avoiding joule heating) and very low thermal conductivity (minimized conductive heat transfer) make them ideal candidates to be used as current leads. There are two forms of HTS current leads. (i) bulk form (tube or rod) prepared either from YBCO or BSCCO and (ii) tape form prepared from Bi-2223 multifilamentary tapes. The tape form of current leads has many advantages with respect to the mechanical and thermal stability related criteria. Crucial information on various aspects of HTS current lead development are not available in the literature as those are kept proprietary by various companies around the world. The present work has been undertaken to tailor the properties of multifilamentary tapes for the current lead application and to optimise the processing parameters of the same for enhanced critical current density and field tolerance. Also it is the aim of the present investigation is to prepare prototype current leads engineered for operation in conduction cooled mode and test them for operational stability
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Introduccin: La hemofilia es una enfermedad poco frecuente; no obstante, los avances en los tratamientos de pacientes hemoflicos en las ltimas dcadas han generado cambios en su calidad de vida. Esto ha motivado el desarrollo de mltiples investigaciones al respecto. Objetivo: Revisar la literatura sobre la calidad de vida en el paciente hemoflico, producida en el periodo 2008-2012. Mtodo: Se consultaron algunas bases de datos cientficas utilizando como palabras clave hemofilia y calidad de vida. Se recopil la informacin encontrada y se organiz segn los objetivos propuestos en factores negativos y factores protectores de la calidad de vida a nivel fisiolgico, psicosocial y cultural; instrumentos para la evaluacin de la calidad de vida a nivel especfico y general; y antecedentes empricos de los ltimos cinco aos en los que se evaluara la calidad de vida o se realizara alguna intervencin en la misma. Resultados: En general la informacin disponible sobre el comportamiento epidemiolgico de la hemofilia es limitada. El inters por factores protectores y negativos es principalmente de tipo fisiolgico, aunque se encontraron factores de tipo psicosocial y cultural, lo que indica la importancia de profundizar en esta temtica. Existen pocos instrumentos especializados para la evaluacin de la calidad de vida en hemoflicos. La evidencia emprica se centra en la evaluacin. Conclusin: El estudio de la calidad de vida en pacientes hemoflicos amerita ser abordado de manera interdisciplinaria.
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La sepsis es un evento inflamatorio generalizado del organismo inducido por un dao causado generalmente por un agente infeccioso. El patgeno ms frecuentemente asociado con esta entidad es el Staphylococcus aureus, responsable de la induccin de apoptosis en clulas endoteliales debida a la produccin de ceramida. Se ha descrito el efecto protector de la protena C activada (PCA) en sepsis y su relacin con la disminucin de la apoptosis de las clulas endoteliales. En este trabajo se analiz la activacin de las quinasas AKT, ASK1, SAPK/JNK y p38 en un modelo de apoptosis endotelial usando las tcnicas de Western Blotting y ELISA. Las clulas endoteliales (EA.hy926), se trataron con C2-ceramida (130M) en presencia de inhibidores qumicos de cada una de estas quinasas y PCA. La supervivencia de las clulas en presencia de inhibidores qumicos y PCA fue evaluada por medio de ensayos de activacin de las caspasas 3, 7 y 9, que verificaban la muerte celular por apoptosis. Los resultados evidencian que la ceramida reduce la activacin de AKT y aumenta la activacin de las quinasas ASK, SAPK/JNK y p38, en tanto que PCA ejerce el efecto contrario. Adicionalmente se encontr que la tiorredoxina incrementa la activacin/fosforilacin de AKT, mientras que la quinasa p38 induce la defosforilacin de AKT.
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Los gliomas malignos representan una de las formas ms agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificacin de los tumores cerebrales de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patologa subyacente. Es as como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplsico (grado III) as como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos ltimos los ms agresivos con el peor pronstico (1). El manejo teraputico de los tumores del SNC se basa en la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las caractersticas del tumor, el estadio clnico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estndar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opcin en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metstasis mltiple, pero el pronstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiognicas (4); o terapias gnicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares especficos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacolgicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetracin de muchas drogas anticncer a travs de la barrera hematoenceflica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interaccin de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las clulas endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las clulas tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es caracterstico de varios tumores slidos. Este fenotipo tambin est presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigacin (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a travs de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas molculas pequeas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoprotena P (Pgp: P-gycoprotein), as como tambin de otras bombas de eflujo como las protenas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la protena relacionada con cncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un frmaco utilizado en la terapia anti cncer, el cual es muy eficaz para atacar las clulas del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clnico limitado por la poca entrega a travs de la barrera hematoenceflica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las clulas de BBB y las clulas del tumor cerebral tienen tambin protenas superficiales, como el receptor de la lipoprotena de baja densidad (LDLR), que podra utilizarse como blanco teraputico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generacin de estrategias teraputicas que promuevan el paso de las drogas a travs de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresin de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos teraputicos.Este estudio demostr que el uso de una nueva estrategia basada en el Caballo de Troya, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las clulas del tumor. La construccin del liposoma permiti utilizar el receptor LDLR de las clulas asegurando la entrada a travs de la BBB y hacia las clulas tumorales a travs de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresin de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitracin de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulacin denominada ApolipoDOXO ms el uso de estatinas favorece la administracin de frmacos a travs de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Adems esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque teraputico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes frmacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipxico,caracterstico de las clulas cancerosas, donde la expresin del transportador Pgp se vi aumentada. Teniendo en cuenta la relacin entre algunas vas de sealizacin reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino tambin otra propuesta teraputica relacionada con el uso de Temozolomide ms DOXOrubicina. Esta estrategia demostr que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de sealizacin de la Wnt/GSK3/-catenina, la cual modula la expresin del transportador Pgp. Se demostr que el TMZ disminuye la protena y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hiptesis de que la droga al disminuir la transcripcin del gen Wnt3 en clulas de BBB, incrementa la activacin de la va fosforilando la -catenina y conduciendo a disminuir la -catenina nuclear y por tanto su unin al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permiti el reconocimiento de tres mecanismos bsicos relacionados con la expresin de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitracin de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripcin NFB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de sealizacin de la la -catenina, disminuyendo la expresin del transportador Pgp. El tercero consisti en la determinacin de la relacin entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no cannica) GSK3/-catenina. Se demostr que la protena quinasa RhoA promovi la activacin de la protena PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilacin de la -catenina, lo cual dio lugar a su destruccin por el proteosoma, evitando su unin al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresin. En conclusin las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las clulas tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoenceflica, sino tambin de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del Caballo de Troya podra ser til para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresin de los transportadores ABC podra constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticncer.
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Introduccin: El tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti TNF) ha impactado el pronstico y la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide (AR) positivamente, sin embargo, se interroga un incremento en el riesgo de desarrollar melanoma. Objetivo: Conocer la asociacin entre el uso de anti TNF y el desarrollo de melanoma maligno en pacientes con AR. Metodologa: Se realiz una bsqueda sistemtica en MEDLINE, EMBASE, COCHRANE LIBRARY y LILACS para ensayos clnicos, estudios observacionales, revisiones y meta-anlisis en pacientes adultos con diagnstico de AR y manejo con anti TNF (Certolizumab pegol, Adalimumab, Etanercept, Infliximab y Golimumab). Resultados: 37 estudios clnicos cumplieron los criterios de inclusin para el meta-anlisis, con una poblacin de 16567 pacientes. El anlisis de heterogeneidad no fue significativo (p=1), no se encontr diferencia en el riesgo entre los grupos comparados DR -0.00 (IC 95% -0.001; -0.001). Un anlisis adicional de los estudios en los que se report al menos 1 caso de melanoma (4222 pacientes) tampoco mostr diferencia en el riesgo DR -0.00 (IC 95% -0.004 ; -0.003). Conclusin: En la evidencia disponible a la fecha no encontramos asociacin significativa entre el tratamiento con anti TNF en pacientes con diagnstico de AR y el desarrollo de melanoma cutneo.
