Effet de chaperones pharmacologiques sur les formes mutantes du récepteur mélanocortine de type 4 responsables de l'obésité morbide précoce

Le récepteur mélanocortine de type 4 (MC4R) est un récepteur couplé aux protéines G impliqué dans la régulation de la prise alimentaire et de l’homéostasie énergétique. Quatre-vingt pour cent des mutants du MC4R reliés à l’obésité morbide précoce (OMP) sont retenus à l’intérieur de la cellule. Le système de contrôle de qualité (SCQ) est probablement responsable de cette rétention, par la reconnaissance d’une conformation inadéquate des mutants. Le rétablissement de l’expression à la surface cellulaire et de la fonctionnalité de ces mutants est donc d’intérêt thérapeutique. Dans cette optique, des composés lipophiles spécifiques pour le MC4R ont été sélectionnés sur la base de leur sélectivité. Nous avons démontré qu’ils agissent à titre de chaperone pharmacologique (CP) en rétablissant l’expression à la surface cellulaire et la fonctionnalité des récepteurs mutants S58C et R165W, et qu’ils favorisent leur N-glycosylation complexe (maturation). Le suivi par BRET du site d’action des CP du MC4R suggère une action en aval de l’interaction calnexine-MC4R. De manière générale, une CP peut avoir un effet différent selon le mutant traité en induisant des conformations distinctes du récepteur plus ou moins aptes à se dissocier du SCQ et à activer la voie de signalisation, et un mutant peut répondre différemment selon la CP utilisée par des différences d’affinité pour le ligand, la CP et les effecteurs. Une meilleure compréhension du mode d’action des CP pourrait aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques non seulement pour l’OMP, mais aussi pour d’autres maladies conformationnelles causées par le mauvais repliement de protéines.

Embonpoint, obésité, genre et inégalités sociales au Canada

La problématique de la surcharge pondérale est pandémique. Un nombre important d’études épidémiologiques robustes mettent en évidence un gradient socio-économique (SSE) en lien avec cette problématique: le risque de surpoids ou d'obésité diminuerait graduellement avec l’accroissement du SSE. Toutefois, les données canadiennes récentes montrent que ce gradient est inversé pour les hommes au Canada. Nos objectifs sont (1) de vérifier si ce phénomène de gradient SSE inversé s’applique autant à l’embonpoint, qu’à l’obésité; (2) nous présenterons et discuterons trois grandes hypothèses susceptibles d'expliquer les inégalités sociales de surcharges pondérales (sociodémographique, habitudes de vie et psychosociale). Méthodologie : nous réalisons nos analyses à partir d’un échantillon de personnes âgées de 25 à 65 ans ayant répondu aux questions de l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes cycle 2.2 volet-nutrition (ESCC 2.2). Nous choisissons d’utiliser les données de cette enquête principalement pour ses mesures anthropométriques. Nous utilisons deux indicateurs SSE : le revenu et l’éducation. Nous utilisons des régressions logistiques simples et multinomiales. Nos résultats montrent des gradients SSE inversés entre hommes et femmes pour les liens entre le revenu et l’obésité, mais non pour l’embonpoint. Nous observons des gradients SSE avec l’éducation, mais principalement pour les femmes et l’obésité. Que pour les hommes aucune des hypothèses explicatives n’aura su atténuer l’effet du revenu, tant pour l’embonpoint que pour l’obésité. Chez les femmes l’effet de l’éducation et des habitudes de vie expliquent majoritairement l’effet du revenu sur l’obésité. Conclusion : nous montrons par nos résultats qu’en se concentrant uniquement que sur les aspects individuels de la surcharge pondérale, nous limitons notre compréhension des inégalités sociales en matière de surcharge pondérale, particulièrement celles entre le genre.

Association entre le profil d'acides gras et la prévalence d'obésité : études écologique et transversale

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Analyse de descendances : une approche bio-informatique pour estimer le risque d'hypertension et d'obésité

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mécanismes impliqués dans les effets du récepteur à la (pro)rénine sur le développement de l'obésité et de ses complications cardiométaboliques associées

L'obésité est une maladie associée à de nombreuses complications comme le diabète de type 2, l'hypertension et le cancer. De nos jours, les modifications au mode de vie, tels l’alimentation et le niveau d’activité physique, ne sont pas suffisants pour combattre les effets délétères de l'obésité. La pharmacothérapie est un traitement alternatif bien que les effets bénéfiques soient temporaires et ne peuvent être maintenus à long terme. Le besoin pour un traitement bénéfique à long terme sans effet secondaire n'est pas comblé. Mieux connu pour son rôle dans la régulation de la pression artérielle, le système rénine-angiotensine favorise l'entreposage du gras. Le récepteur à la prorénine et à la rénine est une composante du système rénine-angiotensine. Ainsi, le récepteur qui amplifie l'activation de celui-ci pourrait avoir un rôle clé dans le gain de masse grasse. Le but de ce projet de thèse est d'évaluer le rôle du récepteur à la prorénine et à la rénine dans le développement de l'obésité et de ses complications chez la souris et ce, en utilisant une combinaison de diète riche en gras et en hydrates de carbone et du handle region peptide, un bloqueur du récepteur à la prorénine à la rénine. Après une période de 10 semaines, nous avons constaté que l'expression et la protéine du récepteur à la prorénine et à la rénine augmentent spécifiquement dans le tissu adipeux sous-cutané et viscéral des souris obèses. Lorsqu'administré en concomitance avec une diète riche en gras et en hydrates de carbone, le handle region peptide favorise chez la souris des diminutions des gains des masses corporelles et adipeuses viscérales. Une diminution de l'expression de l'enzyme catalysant la dernière étape de la lipogenèse pourrait être responsable de la réduction de gras viscéral. Chez les mêmes animaux, l'expression de plusieurs adipokines est également diminuée dans le tissu adipeux suggérant une réduction de la résistance à l'insuline, de l'inflammation et de l'infiltration des macrophages localement dans le gras sous-cutané et viscéral. L'augmentation de l'expression d’un marqueur de l'adipogenèse dans le tissu adipeux sous-cutané pourrait suggérer un plus grand nombre d'adipocytes. Cela pourrait tamponner l'excès d'acides gras libres circulants puisque nous avons constaté une diminution de ce paramètre chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Nous avons émis l'hypothèse qu'un cycle futile pourrait être activé dans le gras sous-cutané car nous avons observé une augmentation de l'expression de plusieurs enzymes impliquées dans la lipogenèse et dans la lipolyse. Le ''brunissement'' du tissu adipeux est la présence de cellules similaires aux adipocytes bruns dans le tissu adipeux qui sont caractérisés par une grande densité mitochondriale et la thermogenèse. L'augmentation de l'expression des marqueurs de ''brunissement'' et de biogenèse de mitochondrie dans le gras sous-cutané suggère que le ''brunissement'' pourrait également être activé dans ce dépôt de gras. La sensibilité à l'insuline chez ces animaux pourrait être améliorée telle que suggérée en circulation par la diminution de l'insuline, par le glucose qui change peu, par l'augmentation du ratio glucose sur insuline ainsi que par un changement potentiel dans la corrélation entre le poids corporel de la souris et les niveaux d’adiponectine circulante. Nos travaux suggèrent que le handle region peptide pourrait augmenter la capacité du tissu adipeux sous-cutané à métaboliser les lipides circulants avec l'activation potentielle d'un cycle futile et le ''brunissement''. Cela préviendrait le dépôt ectopique de lipides vers les compartiments viscéraux comme le suggère la réduction de masse adipeuse viscérale chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Utilisant un modèle de souris, cette étude démontre le potentiel pharmacologique du handle region peptide comme un nouveau traitement pour prévenir l'obésité.

Étude des gènes candidats reliés à l'hypertension artérielle et l'obésité dans une population hypertendue du Saguenay-Lac-Saint-Jean

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Implication du gène de l'obésité (leptine) et de son récepteur dans la fonction des cellules ovariennes chez le porc

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle de l'endopeptidase neutre dans l'obésité et la résistance à l'insuline, et, dans la néphropathie diabétique

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets d'anomalies biochimiques de l'obésité sur l'expression de cytokines pro-inflammatoires

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Interactions gène-environnement dans l'obésité associée à l'hypertension chez le rat : rôle du locus génique du TNF-[alpha] trouvé sur le chromosome-20

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Peptide natriurétique auriculaire et monoxyde d'azote : liens possibles entre l'hypertension artérielle et l'obésité ? Étude de modèles génétiques de l'hypertension

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.