Efeito da dieta hiperlipídica na programação fetal do metabolismo energético e atividade de enzimas digestivas em ratos

Pós-graduação em Zootecnia - FMVZ

Efeito do consumo de tremoço (Lupinus albus) e seu isolado protéico no metabolismo do colesterol em hamsters hipercolesterolemizados

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Análise do perfil lipídico e da glicemia de mulheres participantes de um programa de atividade física moderada

Há muito tempo pesquisadores estudam os malefícios à saúde causados pelo sedentarismo. Atualmente a inatividade física representa um grave problema de saúde pública. Segundo a Organização Mundial de Saúde – OMS (2009a), um estilo de vida sedentário é a principal causa de morte, doenças crônicos degenerativas e deficiências. Além disso, níveis insatisfatórios de atividade física associados a dietas hipercalóricas e com alto teor de gordura estão associados ao aumento de peso corporal, o que leva à desbalanços nos níveis lípedes circulantes, ou dislipidemia (DURSTINE, 2001). A disilipidemia está relacionada a alterações no metabolismo lipídico, incluindo níveis elevados de colesterol total, LDL colesterol, triglicerídeos e redução do HDL colesterol (DÂMASO, 2003). Em contrapartida, já é comprovado que a prática regular de atividade física aparece como uma ferramenta não medicamentosa na prevenção e tratamento de portadores de doenças crônicas. Estudos com indivíduos e grupos populacionais demonstram existir uma associação inversa entre os níveis de atividade física e a incidência de diversas doenças, como a hipertensão, a obesidade, os diabetes, a doença arterial coronariana e a depressão (NAHAS,2001). Sabe-se que a dislipidemia está associada a doenças de preocupação pública como obesidade, DM e doenças cardiovasculares. Por outro lado os benefícios da prática de atividade física já são consolidados. Assim, o objetivo deste estudo é verificar o efeito de um programa de atividade física moderado no perfil lipídico e na glicemia em mulheres acima de 50 anos através da análise do efeito de 7 meses de atividade física moderada nos seguintes parâmetros bioquímicos: colesterol, lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos (TG) e glicemia. Conclui-se que o programa de atividade... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)

Erva mate minimiza as alterações do perfil lipídico promovidas por elevado consumo de sacarose

The yerba mate (Ilex paraguariensis) is composed of bioactive that interfere with lipid metabolism. The objective was to evaluate if daily consumption of mate tea (MT) change the lipid deposits and dyslipidemia caused by excessive consumption of sucrose. Thirty male Wistar rats (40 days old) were divided into four groups: Group C - free access to commercial chow and deionized water; S - free access to commercial food, water and sucrose solution 30% (w/v) in water; MTS and deionized - free access to commercial feed solution, water, 30% sucrose (w/v) and treated with daily infusion of MT (soluble mate Leão Júnior®) via orogastric tube at a dose of 100 mg/kg/mc for 8 weeks. After the trial period the lipid profile was evaluated by the following parameters: a) direct weighing of the retroperitoneal (RP) and epididymal (EPI) adipose tissues; b) determination of plasma total cholesterol, triglycerides and HDL cholesterol concentration. The MT promoted the reduction of 1.4 times in both tissues RP and EPI in MTS group compared to group S. Treatment with MT decreased 2.7 times triglyceride in the MTS group compared with the group S. The sucrose consumption did not alter the plasma cholesterol concentration, however the consumption of MT significantly reduced total cholesterol circulating. The HDL cholesterol concentration, in the MTS group, showed higher concentration than in group S (1.3 times). MT prevents in young male rats the increase of lipid deposits and dyslipidemia caused by excessive consumption of sucrose.

Adição de ácido linolênico e L-carnitina na maturação oocitária: efeitos sobre o metabolismo celular, potencial de desenvolvimento e criotolerância de embriões bovinos produzidos in vitro

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Hormônio do crescimento e exercício físico: considerações atuais

Embora o hormônio do crescimento (GH) seja um dos hormônios mais estudados, vários de seus aspectos fisiológicos ainda não estão integralmente esclarecidos, incluindo sua relação com o exercício físico. Estudos mais recentes têm aumentado o conhecimento a respeito dos mecanismos de ação do GH, podendo ser divididos em: 1) ações diretas, mediadas pela rede de sinalizações intracelulares, desencadeadas pela ligação do GH ao seu receptor na membrana plasmática; e 2) ações indiretas, mediadas principalmente pela regulação da síntese dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF). Tem sido demonstrado que o exercício físico é um potente estimulador da liberação do GH. A magnitude deste aumento sofre influência de diversos fatores, em especial, da intensidade e do volume do exercício, além do estado de treinamento. Atletas, normalmente, apresentam menor liberação de GH induzida pelo exercício que indivíduos sedentários ou pouco treinados. Evidências experimentais demonstram que o GH: 1) favorece a mobilização de ácidos graxos livres do tecido adiposo para geração de energia; 2) aumenta a capacidade de oxidação de gordura e 3) aumenta o gasto energético.

Influence of food components on lipid metabolism: scenarios and perspective on the control and prevention of dyslipidemias

Cardiovascular diseases (CVD) are the main causes of death in the Western world. Among the risk factors that are modifiable by diet, for reducing cardiovascular disease risks, the total plasma concentrations of cholesterol, triglycerides, LDL-C, and HDL-C are the most important. Dietary measures can balance these components of the lipid profile thus reducing the risk of cardiovascular diseases. The main food components that affect the lipid profile and can be modified by diet are the saturated and trans fats, unsaturated fats, cholesterol, phytosterols, plant protein, and soluble fiber. A wealth of evidence suggests that saturated and trans fats and cholesterol in the diet raise the total plasma cholesterol and LDL-C. Trans fats also reduce HDL-C, an important lipoprotein for mediating the reverse cholesterol transport. On the other hand, phytosterols, plant proteins, isoflavones, and soluble fiber are protective diet factors against cardiovascular diseases by modulating plasma lipoprotein levels. These food components at certain concentrations are able to reduce the total cholesterol, TG, and LDL-C and raise the plasma levels of HDL-C. Therefore, diet is an important tool for the prevention and control of cardiovascular diseases, and should be taken into account as a whole, i.e., not only the food components that modulate plasma concentrations of lipoproteins, but also the diet content of macro nutrients and micronutrients should be considered.

Digestible lysine and organic zinc for male broiler from 1 to 11 days of age: performance and body composition

This study evaluated levels of digestible lysine and organic zinc for male Ross strain broilers from 1 to 11 days of age. It was used 1,050 chicks distributed in randomized block design, in 5 × 2 factorial scheme, with seven repetitions of 15 birds per experimental unit. The dietary concentrations of digestible lysine were 0.90; 1.00; 1.10; 1.20; and 1.40% combined with 43 and 253 ppm zinc chelate. The diets contained 2,965 ± 18 kcal/kg of apparent metabolizable energy (AME) and 21.48 ± 0.18% of CP. It was determined chemical composition, protein, lipid, mineral and water depositions on carcass and empty body. There was no interaction among the factors digestible lysine and organic zinc. Effect of zinc concentration increase was observed on greatest deposition of body fat, indicating that there is interference in lipid metabolism of the birds in the studied phase. The most pronounced effects resulted from the dietary inclusion of lysine. There was a linear effect on reconstituted body weight as a response to the increase of dietary lysine, which suggests equal or superior requirement to the greatest studied level. However, the deposition of water and protein on the carcass had a quadratic increase, characterizing higher muscle mass accumulation up to the levels 1.25 and 1.27 of this amino acid in the diet. Considering the studied strain, broiler chickens from the first to the 11th days of age require 1.28 ± 0.01% of digestible lysine, according to the deposition of muscle mass.

Perfis comportamentais dos fisioterapeutas: estudo comparativo entre Fisioterapeutas, em dois momentos da sua carreira, em relação a vários parâmetros comportamentais - atitudinais, posturais, antropométricos e de patologia clínica

O comportamento humano é assegurado pelo funcionamento dos mecanismos biopsicofisiológicos e pela manutenção das relações entre os mesmos, onde as atitudes, a postura, as características antropométricas e o sangue, com os seus constituintes – figurados e não figurados –, entre outros, desempenham um papel fundamental. Os Fisioterapeutas, por seu lado, para além dos mecanismos atrás assinalados, apresentam um controlo motor – estático e dinâmico – que lhes é inerente, devido ao exercício da sua profissão. Este controlo, ao comprometer a organização dos movimentos destes profissionais, reflecte-se nas estratégias por si adoptadas ao longo de anos de exercício, com início no período relacionado com o próprio ensino/aprendizagem. Tendo em conta que o comportamento, ao longo do tempo, é influenciado por múltiplas variáveis, como as que atrás se mencionaram, pretende este estudo verificar a existência, ou não, de alterações entre os Fisioterapeutas, em dois momentos do seu percurso profissional – no início, com menos de dez anos de exercício profissional e, posteriormente, após esses 10 anos. Estes períodos correspondem, em termos de trabalho, aos primeiros anos de profissão e, depois, ao período de verdadeira maturação, onde se conjuga o saber com a experiência.

Papel do polimorfismo Pro12 Ala no gene PPAR Gama 2 na obesidade e diabetes mellitus tipo 2 - uma meta análise

A obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são considerados dois grandes problemas de saúde pública. A má alimentação e a falta de atividade física encontram-se entre os principais desencadeadores de um crescente número de indivíduos obesos, diabéticos e com sensibilidade à insulina diminuída. Este aumento tem motivado a comunidade científica a investigar cada vez mais para o elevado contributo da herança genética associada aos fatores sociais e nutricionais. O gene dos recetores ativados por proliferadores do peroxissoma gama 2 (PPARγ2) desempenha um papel importante no metabolismo lipídico. Uma vez que o PPARγ2 é maioritariamente expresso no tecido adiposo, uma redução moderada da sua atividade tem influência na sensibilidade à insulina, diabetes, e outros parâmetros metabólicos. Vários estudos sugerem que tanto fatores genéticos como fatores ambientais (tais como a dieta), poderão estar envolvidos na formação de padrões associados ao polimorfismo Pro12Ala com a composição corporal em diferentes populações humanas. Os diversos estudos genéticos envolvendo o estudo do polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 na suscetibilidade de possuir risco de diabetes e obesidade em várias populações têm proposto conclusões diversas. Em alguns parece haver mais associações do que outros e, às vezes, não demonstram sequer associação. Desta forma, o presente trabalho teve como objectivo contribuir para a elucidação do impacto do polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 na resistência à insulina associada à DM2 e na obesidade, mediante estudo sistematizado da literatura existente até à data, através de meta análise. Do total de uma pesquisa de 63 publicações, foram incluídos 32 artigos no presente estudo, sendo que destes 25 foram incluídos na síntese qualitativa e 11 incluídos na sintese quantitativa. No presente trabalho pode-se concluir que existe evidência estatística que suporta a hipótese de que o polimorfismo Pro12Ala do PPARγ2 pode ser considerado um fator protetor para a DM2 [p <0,05 e OR (odds ratio) 0,702, com IC (intervalos de confiança) com valores que nunca incluem o 1]. No entanto, e mediante os mesmos pressupostos, o mesmo polimorfismo pode ser considerado um fator de risco ao desenvolvimento de obesidade, pela evidência estatística [p <0,05 e OR de 1,196, com IC com valores que nunca incluem o 1].

Linfangiogénese no tecido adiposo em ratinhos e sua relação com a obesidade: Avaliação histoquímica e metabolómica (lipidómica) mediante UPLC-MS/MS

Introdução: O tecido adiposo é um órgão endócrino dinâmico, secretando factores importantes na regulação do metabolismo lipídico, do fluxo vascular sanguíneo e linfático e função imunológica, entre outros. Em caso de acumulação de tecido adiposo por ingestão de uma dieta gorda, ou por disfunção metabólica, os adipócitos podem desencadear uma reacção inflamatória por falha na drenagem linfática, acumulando-se mediadores inflamatórios, os quais potenciam a propagação da reacção. Assim, questiona-se uma potencial associação entre o aumento de tecido adiposo na obesidade, hipoxia adipocitária e estimulação da linfangiogénese. Além disso, a expressão de adipocinas varia de acordo com a distribuição do tecido adiposo (subcutâneo, TAS e visceral, TAV). Métodos: Ensaios com ratinhos da estirpe C57Bl/6J, divididos em grupos submetidos a dieta normal (ND) e dieta rica em gordura (HFD). Avaliação semi-quantitativa da expressão tecidular de LYVE-1 (marcador da linfangiogénese) por imunohistoquímica em material embebido em parafina, no TAS e TAV, e cromatografia líquida de ultra-performance acoplada de espectrometria de massa (UPLC-MS) para análise da expressão plasmática de ceramida e esfingosina-1-fosfato (S1P). Resultados: Observou-se diminuição do número de vasos linfáticos e intensidade de sinal correspondente ao LYVE-1 ao longo do tempo em TAV, e aumento de ambos os parâmetros em TAS e hipertrofia adipocitária. As concentrações de ceramida e S1P corroboram a existência de um processo inflamatório nos ratinhos em estudo, ainda que numa fase muito inicial. Conclusão: A resposta inflamatória avaliada através dos diferentes parâmetros permite afirmar que num estado inicial de obesidade a proliferação linfática poderá estar a ser retardada pela hipertrofia adipocitária. A libertação de adipocinas será observada apenas numa fase posterior, desencadeando todo o processo inflamatório que incrementará a proliferação linfática. Adicionalmente, é possível sugerir que a maior pressão à qual o TAV se encontra sujeito não favorece a proliferação linfática, pelo menos num estadio incial.

Insulino-Resistência e Aterosclerose

O tipo de vida nas sociedades ocidentais favorece, nos indivíduos geneticamente predispostos, o desenvolvimento do estado de insulino-resistência. Neste estado, são necessárias concentrações de insulina mais elevadas para que se obtenha uma normal resposta metabólica nos tecidos-alvo, ocasionando o desenvolvimento de hiperinsulinismo. Em consequência da multiplicidade de acções da insulina, a insulino-resistência está associada a disfunção de vários tecidos,orgãos e sistemas (Síndrome X), tendo por consequência, entre outras, um aumento do risco de patologia vascular aterosclerótica. Neste artigo, são revistas as alterações a nível do controlo da pressão arterial, endotélio vascular, metabolismo lipídico e sistema fibrinolítico, consequentes ao estado de insulino resistência e a forma como, junto com o hiperinsulinismo, aceleram o processo da aterogénese. São, igualmente, abordadas algumas das armas terapêuticas capazes de combater aquele estado e, assim, reduzir a morbilidade e mortalidade associadas à aterosclerose.

Distúrbios Lipídicos em Crianças com Diabetes Mellitus Insulino-Dependentes

Os distúrbios dos lípidos e das lipoproteínas plasmáticas, frequentes em doentes diabéticos insulinodependentes, contribuem significativamente para o risco cardiovascular elevado que estes indivíduos apresentam. Estudos efectuados em crianças e jovens insulinodependentes, demonstram o aparecimento precoce de alterações no metabolismo lipídico, habitualmente associa das e agravadas por um deficiente controle glicémico. Algumas outras alterações mantém-se presentes em crianças diabéticas, mesmo em condições de bom controle glicémico. Aparentemente, as medidas habituais de optimização do controle metabólico não corrigem todas as alterações do perfil lipídico, induzidas pela Diabetes Mellitus. A hiperglicémia induz a maioria das perturbações verificadas, através da estimulação da síntese hepática de triglicéridos, e pela glicolização e oxidação das lipoproteinas e respectivas apolipoproteinas. A carência em insulina, é responsá vel por alterações adicionais, ao interferir na actividade da lipoproteina lipase. O perfil lipídico, em crianças e jovens insulinodependentes, com deficiente controlo metabólico, tende a ser sobre ponível ao descrito para os diabéticos adultos: elevação significativa de triglicéridos, VLDL-Tg, LDL-Tg, VLDL-Col, Apo B e CIII e diminuição do HDL-Col e da Apo AI. Dada a forte corre lação do controle glicémico com a maioria das alterações lipidicas, mesmo em presença de va lores de colesterol e triglicéridos normais, os doseamentos das apolipoproteinas Apo AI, Apo B 100 e de Apo CIII, parecem ser fieis indicadores do controle glicémico, na criança diabética, e factores de elevado valor predictivo de risco cardiovascular, na idade adulta.

The role of s-nitrosothiols and rho-kinase 1 in glucose and lipid metabolism

RESUMO: Na sociedade contemporânea a diabetes tipo 2 e a obesidade estão a aumentar exponencialmente, representando um grave problema de saúde pública. De acordo com a IDF “A diabetes e a obesidade são o principal problema de saúde pública do século XXI’. Para além destas duas patologias, a prevalência de esteatose hepática não-alcoólica (NAFLD), entre a população obesa e diabética, é de cerca de 90%. O aumento da obesidade, diabetes e NAFLD tem uma forte correlação com o aumento do consumo de gorduras e açúcares, acompanhado de um decréscimo acentuado da actividade física. A obesidade, diabetes e NAFLD tem sido escrupolosamente investigada mas as terapêuticas disponíveis continuam a ser muito limitadas. Tendo em conta o número crescente e alarmante de obesos e diabéticos o conhecimento detalhado da patofisiologia da obesidade, diabetes e NAFLD, tendo em vista a necessidade extrema de desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, é da mais elevada urgência. O fígado é reconhecido como um orgão primordial no controlo da homeostase. No estado pós-prandial, o fígado converte a glucose em glicogénio e lípidos. Em contraste, no estado de jejum, o fígado promove a produção de glucose. Sistemas neuronais e hormonais, bem como o estado metabólico do fígado, controlam de forma muito precisa a alternância entre os diferentes substratos metabólicos, dependente do estado prandial. A insulina tem um papel central no controlo do metabolismo energético no fígado; se, por um lado, inibe a produção hepática de glucose e corpos cetónicos, por outro, promove a glicólise e a lipogénese. O metabolismo energético no fígado é também regulado por vários factores de transcrição e co-reguladores que, por sua vez, são regulados pela insulina, glucagina e outras hormonas metabólicas. Em conjunto, todos estes factores e reguladores vão controlar de forma muito estreita a gluconeogénese, a β-oxidação e a lipogénese, no fígado. Para além dos já conhecidos reguladores do metabolismo hepático, novas moléculas têm sido estudadas como tendo um papel fundamental na regulação do metabolismo energético no fígado. Qualquer desequilíbrio no metabolismo hepático vai contribuir para a insulino-resistência, NAFLD e diabetes tipo 2. O principal objectivo do trabalho de investigação aqui apresentado é o contributo para o estudo detalhado da patogénese da diabetes e obesidade, num contexto de dietas ricas em açúcares e gorduras, e com a perspectiva de explorar novas estratégias terapêuticas. Os objectivos específicos deste trabalho eram: primeiro, determinar se o tratamento com glutationo (GSH) e óxido nítrico (NO) era suficiente para melhorar a insulino-resistência associada ao elevado consumo de sacarose; segundo, determinar o papel da Rho-kinase 1 (ROCK1) na regulação do metabolismo hepático da glucose e dos lípidos; e terceiro, estudar o efeito do metilsulfonilmetano (MSM) em doenças metabólicas associadas à obesidade. Na primeira parte deste trabalho de investigação foram utilizados ratos Wistar machos sujeitos a uma dieta rica em sacarose (HS). Tal como esperado, estes animais apresentavam insulino-resistência e hiperinsulinémia. A dieta HS levou ao aumento dos níveis hepáticos de NO e ao decréscimo dos níveis de GSH no fígado. Em jejum, a administração intraportal de GSH e NO, a animais saudáveis promoveu um aumento significativo da sensibilidade à insulina. Também nestes animais, a administração intravenosa de S-nitrosotióis, compostos orgânicos que contém um grupo nitroso acoplado a um átomo de enxofre de um tiol, promoveu o aumento significativo da sensibilidade à insulina. Pelo contrário, em animais sujeitos à dieta HS, as doses padrão de GSH + NO e de S-nitrosotióis não conseguiram promover o aumento da sensibilidade à insulina. No entanto, ao aumentar a dose de S-nitrosotióis administrados por via intravenosa, foi possível observar o aumento da sensibilidade à insulina dependente da dose, indicando um possível papel dos S-nitrosotióis como sensibilizadores de insulina. O estudo detalhado do papel dos S-nitrosotióis na via de sinalização da insulina revelou que há um aumento da fosforilação do receptor da insulina (IR) e da proteína cinase B (Akt), sugerindo um efeito dos S-nitrosotióis nesta via de sinalização. Os resultados apresentados nesta primeira parte sugerem que os S-nitrosotióis promovem a correcta acção da insulina, podendo vir a ser importantes alvos terapêuticos. Na segunda parte deste trabalho de investigação utilizámos murganhos, com uma delecção específica da ROCK1 no fígado, e sujeitos a uma dieta rica em lípidos (HFD). Foi possível concluir que a ausência da ROCK1 no fígado previne a obesidade, melhora a sensibilidade à insulina e protege contra a esteatose hepática. A ausência de ROCK1 no fígado levou a um decréscimo significativo da expressão génica de genes associados à lipogénese, com uma diminuição acentuada do fluxo metabólico associado a esta via. Pelo contrário, a sobreexpressão de ROCK1, exclusivamente no fígado, promove a insulino-resistência e a esteatose hepática no contexto de obesidade induzida pela dieta. Para além disto, a delecção da ROCK1 no fígado de animais obesos e diabéticos, os murganhos deficientes em leptina, corroborou os dados obtidos no primeiro modelo animal, com a franca melhoria da hiperglicémia, hiperinsulinémia e esteatose hepática. Os dados que compõem esta parte do trabalho de investigação sugerem que a ROCK1 tem um papel crucial na regulação do metabolismo lipídico. Na terceira e última parte deste trabalho de investigação foi investigado o efeito do composto metilsulfunilmetano (MSM), um composto organosulfúrico naturalmente presente em plantas e utilizado também como suplemento dietético, em murganhos obesos e insulino-resistentes, por exposição a uma dieta rica em lípidos (DIO). O tratamento com MSM melhorou a insulino-resistência e protegeu contra a esteatose hepática. O conteúdo hepático em triglicéridos e colesterol também diminuíu de forma significativa nos animais DIO sujeitos ao tratamento com MSM, bem como a expressão génica associada à lipogénese. Para além disto, o tratamento com MSM levou a uma diminuição da expressão génica associada à inflamação. De realçar que o tratamento com MSM levou a uma melhoria do perfil hematopoiético destes animais, tanto na medula óssea como no sangue. Para comprovar o efeito benéfico do MSM na obesidade e insulino-resistência utilizámos murganhos deficientes no receptor da leptina, e por isso obesos e diabéticos, tendo observado um perfil semelhante ao obtido para murganhos sujeitos a uma dieta rica em lípidos e tratados com MSM. Concluímos, através dos dados recolhidos, que o MSM como suplemento pode ter efeitos benéficos na hiperinsulinémia, insulino-resistência e inflamação que caracterizam a diabetes tipo 2. Em resumo, os dados obtidos neste trabalho de investigação mostram que os S-nitrosotióis podem ter um papel importante como sensibilizadores da insulina, promovendo um aumento da sensibilidade à insulina num contexto de dietas ricas em sacarose. Para além disto, estudos in vitro, sugerem que os S-nitrosotióis regulam, especificamente, a via de sinalização da insulina. Este trabalho teve também como objectivo o estudo da ROCK1 como regulador do metabolismo da glucose e dos lípidos no fígado. Através do estudo de animais com uma delecção ou uma sobreexpressão da ROCK1 no fígado mostrou-se que esta tem um papel crucial na patogénese da obesidade e diabetes tipo 2, especificamente através do controlo da lipogénese de novo. Finalmente, foi também objectivo deste trabalho, explorar o efeito do MSM em animais DIO e deficientes em leptina. O tratamento com MSM protege de forma evidente contra a obesidade e insulino-resistência, com especial enfâse para a capacidade que esta molécula demonstrou ter na protecção contra a inflamação. Em conjunto os vários estudos aqui apresentados mostram que tanto os S-nitrosotióis como a ROCK1 têm um papel na patogénese da obesidade e diabetes tipo 2 e que a utilização de MSM como suplemento às terapêuticas convencionais pode ter um papel no tratamentos de doenças metabólicas.-------------------------------ABSTRACT: In modern western societies type 2 diabetes and obesity are increasing exponentially, representing a somber public concern. According to the International Diabetes Federation (IDF) ‘Diabetes and Obesity are the biggest public health challenges of the 21st century’. Aside from these the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), among the diabetic and obese population, is as high as 90%. It is now well established that the increase in obesity, diabetes and NAFLD strongly correlates with an increase in fat and sugar intake in our diet, alongside physical inactivity. The pathogenesis of obesity, diabetes and NAFLD has been thoroughly studied but the treatment options available are still narrow. Considering the alarming number in the obese and diabetic population the complete understanding of the pathogenesis, keeping in mind that new therapeutic strategies need to be attained, is of the highest urgency. The liver has been well established as a fundamental organ in regulating whole-body homeostasis. In the fed state the liver converts the glucose into glycogen and lipids. Conversely, in the fasted state, glucose will be produced in the liver. Neuronal and hormonal systems, as well as the hepatic metabolic states, tightly control the fast to fed switch in metabolic fuels. Insulin has a central role in controlling hepatic energy metabolism, by suppressing glucose production and ketogenesis, while stimulating glycolysis and lipogenesis. Liver energy metabolism is also regulated by various transcription factors and coregulators that are, in turn, regulated by insulin, glucagon and other metabolic hormones. Together, these regulators will act to control gluconeogenesis, β-oxidation and lipogenesis in the liver. Aside from the well-established regulators of liver energy metabolism new molecules are being studied has having a role in regulating hepatic metabolism. Any imbalance in the liver energy metabolism is a major contributor to insulin resistance, NAFLD and type 2 diabetes. The overall goal of this research work was to contribute to the understanding of the pathogenesis of diabetes and obesity, on a setting of high-sucrose and high-fat diets, and to explore potential therapeutic options. The specific aims were: first, to determine if treatment with glutathione (GSH) and nitric oxide (NO) was sufficient to ameliorate insulin resistance induced by high-sucrose feeding; second, to determine the physiological role of rho-kinase 1 (ROCK1) in regulating hepatic and lipid metabolism; and third, to study the effect of methylsulfonylmethane (MSM) on obesity-linked metabolic disorders. In the first part of this research work we used male Wistar rats fed a high-sucrose (HS) diet. As expected, rats fed a HS diet were insulin resistant and hyperinsulinemic. HS feeding increased hepatic levels of NO, while decreasing GSH. In fasted healthy animals administration of both GSH and NO, to the liver, was able to increase insulin sensitivity. Intravenous administration of S-nitrosothiols, organic compounds containing a nitroso group attached to the sulfur atom of a thiol, in fasted control animals also increased insulin sensitivity. Under HS feeding the standard doses of GSH + NO and S-nitrosothiols were unable to promote an increase in insulin sensitivity. However, the intravenous administration of increasing concentrations of S-nitrosothiols was able to restore insulin sensitivity, suggesting that S-nitrosothiols have an insulin sensitizing effect. Investigation of the effect of S-nitrosothiols on the insulin signaling pathway showed increased phosphorylation of the insulin receptor (IR) and protein kinase B (Akt), suggesting that S-nitrosothiols may have an effect on the insulin signaling pathway. Together, these data showed that S-nitrosothiols promote normal insulin action, suggesting that they may act as potential pharmacological tools. In the second part of this research work we used liver-specific ROCK1 knockout mice fed a high-fat (HF) diet. Liver-specific deletion of ROCK1 prevented obesity, improved insulin sensitivity and protected against hepatic steatosis. Deficiency of ROCK1 in the liver caused a significant decrease in the gene expression of lipogenesis associated gene, ultimately leading to decreased lipogenesis. Contrariwise, ROCK1 overexpression in the liver promoted insulin resistance and hepatic steatosis in diet-induced obesity. Furthermore, liver-specific deletion of ROCK1 in obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, improved the typical hyperglycemia, hyperinsulinemia and liver steatosis. Together, these data identify ROCK1 as a crucial regulator of lipid metabolism. In the third and final part of this research work we investigated the effect of MSM, an organosulfur compound naturally found in plants and used as a dietary supplement, on diet-induced obese (DIO) and insulin resistant mice. MSM treatment ameliorated insulin resistance and protected against hepatosteatosis. Hepatic content in triglycerides and cholesterol was significantly decreased by MSM treatment, as well as lipogenesis associated gene expression. Furthermore, MSM treated mice had decreased inflammation associated gene expression in the liver. Importantly, FACS analysis showed that MSM treatment rescued the inflammatory hematopoietic phenotype of DIO mice in the bone marrow and the peripheral blood. Moreover, MSM treatment of the obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, resulted in similar effects as the ones observed for DIO mice. Collectively, these data suggest that MSM supplementation has a beneficial effect on hyperinsulinemia, insulin resistance and inflammation, which are often found in type 2 diabetes. In conclusion, this research work showed that S-nitrosothiols may play a role as insulin sensitizers, restoring insulin sensitivity in a setting of high-sucrose induced insulin resistance. Furthermore, in vitro studies suggest that S-nitrosothiols specifically regulate the insulin signaling pathway. This research work also investigated the role of hepatic ROCK1 in regulation of glucose and lipid metabolism. Using liver-specific ROCK 1 knockout and ROCK1 overexpressing mice it was shown that ROCK1 plays a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes, specifically through regulation of the de novo lipogenesis pathway. Finally, this research work aimed to explore the effect of MSM in DIO and leptin receptor-deficient mice. MSM strongly protects against obesity and insulin resistance, moreover showed a robust ability to decrease inflammation. Together, the individual studies that compose this dissertation showed that S-nitrosothiols and ROCK1 play a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes and that MSM supplementation may have a role in the treatment of metabolic disorders.

Trombose em artérias coronárias normais causando infarto agudo do miocárdio em paciente alcoólatra

Paciente jovem, etilista, que sofreu infarto agudo do miocárdio. Após terapêutica trombolítica sem sucesso, a cineangiocoronariografia na fase aguda evidenciava trombos em múltiplas artérias. Um 2º CATE, realizado no 7º dia de internação revelou coronárias normais. Não havia nenhum distúrbio do metabolismo lipídico, assim como outro fator de risco de doença arterial coronária, a não ser o fato de ser tabagista de oito a 10 cigarros ao dia, há dois anos, o que nos levou a acreditar que o abuso de álcool etílico possa ter contribuído para esse evento.