Régulation de la MAPK atypique ERK3 par le système ubiquitine-protéasome

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle physiologique de la MAP kinase atypique ERK3 : analyse génétique et étude de l'expression génique chez la souris

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'efficacité d'une intervention par manuel d'auto-traitement basée sur la thérapie d'acceptation et d'engagement appliquée à une population souffrant d'anorexie ou d'anorexie mentale atypique

L’anorexie mentale et l’anorexie mentale atypique sont des problématiques de santé mentale qui affectent une portion non négligeable de la population. Toutefois, encore très peu d’études ont permis de démontrer l’efficacité des traitements pour ces troubles. L’évolution des connaissances dans les modèles explicatifs de l’anorexie oriente vers des processus psychologiques à cibler dans le traitement différents de ceux des thérapies conventionnelles. La présente étude vise à évaluer l’efficacité de la thérapie d’acceptation et d’engagement (ACT) sous forme d’un manuel d’auto-traitement appliqué à une population souffrant d’anorexie mentale ou d’anorexie mentale atypique. Un protocole expérimental à cas unique à niveaux de base multiples a été utilisé. Quatre femmes francophones présentant un de ces deux diagnostics ont reçu le traitement sur une durée de 13 semaines. Les résultats démontrent que les niveaux quotidiens d’actions pour maîtriser le poids et de préoccupations par rapport au poids et à la nourriture ont diminué suite au traitement. Le traitement a aussi permis aux participantes de passer d’un diagnostic de sévérité clinique à un en rémission partielle. La sévérité des symptômes de trouble alimentaire a aussi diminué suite au traitement et la flexibilité de l’image corporelle des participantes a augmenté, et ce de manières cliniquement significatives. Des processus propres à l’intervention ACT sont avancés pour rendre compte des effets observés.

Le retable majeur de la Sé velha de Coimbra et la polychromie dans le diocèse de Coimbra à l’époque baroque: aspects techniques et esthétiques

Doutoramento em Conservação e Restauro, especialidade Teoria, História e Técnicas

Analyse rétrospective de la prise en charge du cancer ovarien au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois

Introduction:¦L'incidence annuelle du cancer de l'ovaire en Suisse est de 600 cas, il touche principalement les femmes âgées de plus de 60 ans. Le cancer de l'ovaire est aujourd'hui la 1ère cause de mortalité par cancer gynécologique chez la femme. Le but de notre recherche, est de créer une base de données de toutes les¦patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et hospitalisées au CHUV pour la prise en charge de leur maladie.¦Cette étude rétrospective monocentrique nous permettra en premier lieu d'analyser les caractéristiques de¦cette tumeur présentées par les patientes, les traitements instaurés pour traiter ce cancer et les taux de¦récidives et de survie des patientes en fonction de ces variables.¦Méthodologie:¦Analyse rétrospective de 147 patientes diagnostiquées d'un cancer de l'ovaire et hospitalisées au CHUV entre¦septembre 2001 et mars 2010 pour la prise en charge de leur tumeur ovarienne. Utilisation du programme informatique ARCHIMED qui contient les dossiers médicaux de toutes les patientes inclues dans l'étude et création de 2 bases des données. La 1ère base de données regroupe l'ensemble des patientes de l'étude y¦compris les tumeurs type borderline, la 2ème base de données concerne uniquement les patientes ayant récidivé de leur tumeur. Les tumeurs bénignes ont été exclues de l'étude.¦Résultats:¦La probabilitéde survie à 1 an chez les patientes avec un cancer de l'ovaire, tous stades FIGO et prises en¦charge confondus, hospitalisées au CHUV est de 88,04% (95% CI = 0.7981-­‐0.9306), à 3 ans la probabilité de survie est de 70,4% (95% CI = 0.5864-­‐0.7936), et à plus de 5 ans, elle est de 60% (95% CI = 0.4315-­‐0.6859).¦Nous avons comparé le taux de survie en fonction du stade FIGO de la tumeur ovarienne et nous avons observé une différence significative de survie entre les stades FIGO précoces et les stades avancés (Pvaleur=¦0.0161).¦En plus d'une intervention chirurgicale, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont normalement traitées par une chimiothérapie. Dans notre étude, 70 patientes ont bénéficié d'une chimiothérapie; un¦traitement adjuvant a été donné dans 78 % des cas (N = 55), un traitement néoadjuvant a été administré chez 22% des patientes (N=15). Le type combiné carboplatine-­‐taxane est la chimiothérapie la plus fréquente (75%). Au total sur l'étude, 66 patientes sur les 147 (44%) ont récidivé de leur tumeur. En ce qui¦concerne leur prise en charge, 46% des patientes ont reçu une chimiothérapie unique comme du gemzar, cealyx ou taxotère après leur récidive. Une cytoréduction secondaire a également été effectuée chez 33% de ces patientes ayant une récidive. Nous avons également étudié l'intervalle de temps entre la date de la¦récidive et celle du décès. Parmi les 28 patientes décédées chez les récidives, 10 d'entre-­‐elles (36%) ont survécu moins d'un an une fois la récidive diagnostiquée, 8 (28%) patientes ont survécu jusqu'à 2 ans, et¦les 10 (36%) autres patientes ont survécu de 2 à 5 ans. En ce qui concerne le taux de mortalité; 39 patientes sur les 147 étudiées sont décédées pendant la période d'observation, soit 26% des cas. La tumeur¦type borderline, présente une prolifération épithéliale atypique sans invasion dans le stroma et représente¦10 à 20% de toutes les tumeurs ovariennes. Dans notre étude, 41 patientes sont porteuses de cette tumeur¦(28%) et la moyenne d'âge est de 49 ans. En ce qui concerne leur prise en charge, l'intervention chirurgicale¦la plus fréquente, soit 23% des cas, est l'annexectomie unilatérale, qui reste une attitude conservative pour¦ces patientes désirant préserver leur fertilité. 6 patientes présentant ce type de tumeur ont récidivé, soit 14% des cas, avec une progression pelvienne, et 3 de ces 6 patientes sont décédées. Dans notre analyse, on observe que la probabilité de vivre plus longtemps que 1an pour les patientes ayant une tumeur borderline est de 93,8% (95% CI= 0.6323-­‐ 0.9910), à 3 ans elle est également de 93,8% (95% CI = 0.6323-­‐0.9910) et à 5 ans elle est de 78,1% (95% CI = 0.3171-­‐0.9483). Nous n'avons pas observé de¦différence de survie dans notre étude entre les patientes présentant une tumeur borderline et le « non‐borderline ». (Pvaleur=0.3301)

Reemergence of dormant Coats disease after 30 years

La maladie de Coats est une vasculopathie non héréditaire. Elle est caractérisée par la présence de télangiectasies rétiniennes idiopathiques, d'exsudats lipidiques intrarétiniens et sousrétiniens, une rétinopathie ischémique et un décollement de rétine exsudative. Cette maladie se présente typiquement dans l'enfance, elle est unilatérale et atteint les hommes dans la majorité des cas. Nous décrivons un cas atypique d'un patient avec une maladie de Coats qui a récidivé 30 ans plus tard malgré un traitement initial efficace. Ce cas illustre l'évolution de la maladie de Coats à long terme. L'enjeu de ce cas est de faire une étude exhaustive des différents traitements possibles de cette maladie. Nous avons réalisé une révision de la littérature des cas de la maladie de Coats qui ont récidivé à long terme. Il y a peu de cas décrits dans la littérature avec un long suivi. En conclusion, la maladie de Coats doit être considérée comme une maladie chronique qui nécessite un suivi à long terme. Cette maladie peut se réveiller et récidiver dans des zones de la rétine, qui n'ont pas été atteintes auparavant, et plusieures décennies plus tard. Le traitement standard de cette maladie est la réalisation d'une cryothérapie et du laser argon dans les zones atteintes de la rétine. Dans les cas où l'exsudation rétinienne est très importante il peut s'avérer de faire un traitement chirurgical avec drainage du liquide sousrétinien, ce qui a été réalisé sur ce patient.

Fractures non traumatiques liées à la grossesse et à l'allaitement : s'agit-il toujours d'une ostéoporose? A propos de 2 cas

Introduction : L'ostéoporose et/ou les fractures liées à la grossesse sont souvent sous-diagnostiquées. Nous rapportons 2 cas de fractures diagnostiquées peu après l'accouchement de 2èmes grossesses. Patientes. Cas 1. Patiente de 30 ans présentant des dorso-lombalgies à la fin de sa 2ème grossesse. Une IRM après l'accouchement montre 2 fractures vertébrales (L1 et L2). Densité minérale osseuse (DMO): T-score colonne: -3.9 DS, col fémoral -1.7 DS et hanche totale -0.6 DS. Cas 2. Patiente de 32 ans, présentant des douleurs fessières à la fin de sa 2ème grossesse. L'IRM pelvienne après l'accouchement montre une fracture de l'aile sacrée droite S1-S3 et de l'aile sacrée gauche S1.DMO: T-score colonne -1.4 DS, col fémoral 0.2 DS et hanche totale 0.0 DS. La microarchitecture est normale (TBS 1.429). Nous retenons dans le 1er cas le diagnostic d'une ostéoporose fracturaire liée à la grossesse. De l'ibandronate trimestriel iv est prescrit. Dans le 2ème cas, au vu de la DMO quasi normale, de la trabéculométrie normale et du site atypique de la fracture, nous concluons à une fracture non ostéoporotique sur augmentation du stress mécanique lié à la grossesse. Aucun traitement à visée osseuse n'est prescrit. Discussion : " L'ostéoporose " liée à la grossesse et à l'allaitement se manifeste le plus souvent par des fractures vertébrales non traumatiques pendant le 3ème trimestre de la 1ère grossesse ou durant le post-partum. Une DMO et un bilan à la recherche d'une cause secondaire sont indispensables. Cette pathologie est sous-diagnostiquée, car les douleurs dorsolombaires sont souvent mises sur le compte d'une hyperlaxité ligamentaire physiologique liée aux hormones. Les facteurs de risque sont les mêmes que pour une ostéoporose post-ménopausique. Les apports bas en calcium et en vitamine D3 ainsi qu'un capital osseux moindre à la fin de l'adolescence seraient des facteurs prédisposants. La DMO lombaire diminue de 7.6 +/-0.1%, celle du corps entier de 3.9 +/-0.1% pendant la grossesse et l'allaitement. Habituellement on assiste à une récupération de la DMO dans les mois qui suivent la fin de l'allaitement. Conclusion : Devant des douleurs rachidiennes en fin de grossesse il faut évoquer une fracture ostéoporotique liée à la grossesse. La densitométrie osseuse peut aider au diagnostic même s'il faut l'interpréter prudemment dans les mois qui suivent l'accouchement. Il n'y a pas de consensus concernant le traitement spécifique.

Simulation des caractéristiques ECG du syndrome de Brugada à l'aide d'un programme de modélisation 3D

Introduction : Le syndrome de Brugada, décrit en 1992 par Pedro et Josep Brugada, est un syndrome cardiaque caractérisé par un sus-décalage particulier du segment ST associé à un bloc de branche droit atypique au niveau des dérivations ECG V1 à V3. Les altérations ECG du syndrome de Brugada sont classifiées en 3 types dont seul le type 1 est diagnostique. Les mécanismes physiopathologiques exacts de ce syndrome sont pour le moment encore controversés. Plusieurs hypothèses sont proposées dans la littérature dont deux principales retiennent l'attention : 1) le modèle du trouble de repolarisation stipule des potentiels d'action réduits en durée et en amplitude liés à un changement de répartition de canaux potassiques 2) le modèle du trouble de dépolarisation spécifie un retard de conduction se traduisant par une dépolarisation retardée. Dans le STEMI, un sus-décalage ST ressemblant à celui du syndrome de Brugada est expliqué par deux théories : 1) le courant de lésion diastolique suggère une élévation du potentiel diastolique transformé artificiellement en sus-décalage ST par les filtres utilisés dans tous les appareils ECG.¦Objectif : Recréer les manifestations ECG du syndrome de Brugada en appliquant les modifications du potentiel d'action des cardiomyocytes rapportées dans la littérature.¦Méthode : Pour ce travail, nous avons utilisé "ECGsim", un simulateur informatique réaliste d'ECG disponible gratuitement sur www.ecgsim.org. Ce programme est basé sur une reconstruction de l'ECG de surface à l'aide de 1500 noeuds représentant chacun les potentiels d'action des ventricules droit et gauche, épicardiques et endocardiques. L'ECG simulé peut être donc vu comme l'intégration de l'ensemble de ces potentiels d'action en tenant compte des propriétés de conductivité des tissus s'interposant entre les électrodes de surface et le coeur. Dans ce programme, nous avons définit trois zones, de taille différente, comprenant la chambre de chasse du ventricule droit. Pour chaque zone, nous avons reproduit les modifications des potentiels d'action citées dans les modèles du trouble de repolarisation et de dépolarisation et des théories de courant de lésion systolique et diastolique. Nous avons utilisé, en plus des douze dérivations habituelles, une électrode positionnée en V2IC3 (i.e. 3ème espace intercostal) sur le thorax virtuel du programme ECGsim.¦Résultats : Pour des raisons techniques, le modèle du trouble de repolarisation n'a pas pu être entièrement réalisée dans ce travail. Le modèle du trouble de dépolarisation ne reproduit pas d'altération de type Brugada mais un bloc de branche droit plus ou moins complet. Le courant de lésion diastolique permet d'obtenir un sus-décalage ST en augmentant le potentiel diastolique épicardique des cardiomyocytes de la chambre de chasse du ventricule droit. Une inversion de l'onde T apparaît lorsque la durée du potentiel d'action est prolongée. L'amplitude du sus-décalage ST dépend de la valeur du potentiel diastolique, de la taille de la lésion et de sa localisation épicardique ou transmurale. Le courant de lésion systolique n'entraîne pas de sus-décalage ST mais accentue l'amplitude de l'onde T.¦Discussion et conclusion : Dans ce travail, l'élévation du potentiel diastolique avec un prolongement de la durée du potentiel d'action est la combinaison qui reproduit le mieux les altérations ECG du Brugada. Une persistance de cellules de type nodal au niveau de la chambre de chasse du ventricule droit pourrait être une explication à ces modifications particulières du potentiel d'action. Le risque d'arythmie dans la Brugada pourrait également être expliqué par une automaticité anormale des cellules de type nodal. Ainsi, des altérations des mécanismes cellulaires impliqués dans le maintien du potentiel diastolique pourraient être présentes dans le syndrome de Brugada, ce qui, à notre connaissance, n'a jamais été rapporté dans la littérature.

Collaboration entre cliniciens et chercheurs autour de la «consultation systémique» : une situation de violence intrafamiliale

Cet article vise à illustrer la collaboration et l'enrichissement mutuel qu'apportent aux chercheurs et aux cliniciens l'utilisation de la «consultation systémique». Cette dernière, demandée soit spontanément par les parents, soit par le(s) thérapeute(s) qui suive(nt) la famille, a pour but l'évaluation des interactions familiales. Lors d'une première rencontre, les questions qui motivent les parents et/ou thérapeute(s) à consulter sont formulées et la famille est invitée à faire des jeux familiaux semi-standardisés qui sont filmés. Lors d'une deuxième rencontre réunissant les mêmes personnes, un visionnement d'extraits des films sert de base à une discussion ainsi qu'à l'élaboration de réponses aux questions posées, en partant des observations des chercheurs. Après une description de la consultation systémique standard (principes, objectifs, procédure et situations d'observation), une vignette clinique atypique, concernant des violences intrafamiliales, illustrera la variété et la richesse de ces consultations. Les observations micro et macro-analytiques des interactions données par les chercheurs, auxquelles s'ajoute la compréhension clinique des thérapeutes, montrent qu'une collaboration entre eux est fructueuse pour toutes les parties concernées.

Nature et historicité : essai sur la philosophie de Herbert Marcuse

Résumé de Thèse Proche de Horkheimer, d'Adorno ou encore de Benjamin, ce philosophe issu de l'École de Francfort ne manque pas moins d'attirer la curiosité. On a tôt fait de classer Herbert Marcuse (1898-1979) aux oubliettes alors que sa pensée était peu connue, nonobstant une médiatisation très importante qui a dépassé le cadre classique des universités. Ce philosophe allemand atypique dont le nom surgit notamment suite à la publication de L'Homme unidimensionnel fut abondamment lu mais peu systématisé. Repris à tort et à travers, instrumentalisé aux temps des révoltes étudiantes des années 60, il ne lègue pas moins une pensée qui doit apparaître sous une forme nouvelle et prospective. Cette recherche vise prioritairement à l'extraire de ce brouhaha qui l'enveloppa et menaça de le faire disparaître. Cet essai insiste sur un retour à l'exigence scientifique via l'exhumation des textes méconnus du grand public et une insertion indispensable dans l'histoire des penseurs philosophiques. Accéder à la connaissance de ce philosophe passe par un certain nombre de clefs parmi lesquelles le concept de nature. Pour y arriver, cependant, la quête des fondements d'une philosophie dont les sources sont plurielles et inconciliables s'impose comme étape primordiale et pleine de promesses. A la vérité, le peu de systématisation de la pensée marcusienne est en grande partie liée à cette « prolifération » de références auxquelles s'est adonné Marcuse, laissant une mince passerelle susceptible de dégager une architecture globale et cohérente de sa pensée. Certes, la présentation de Marcuse est restée jusque-là prisonnière de l'influence de Hegel, Marx et Freud. L'auteur de cette thèse tente de démontrer que la pensée marcusienne s'oriente à partir de Kant. Attaché à la tradition philosophique germanique de l'Aufklärung, l'oeuvre du philosophe francfortois combat toutes sortes d'irrationalités qui obstruent la voie menant vers un humanisme réel. La nature reste un concept polémique parce qu'il ne saurait se résumer à l'étant. Ni la nature intérieure, ni la nature extérieure ne se limitent à cet horizon dépourvu de subjectivité. Disciple de Heidegger, Marcuse définit la nature à partir du Dasein, un être-là qui est jeté dans l'histoire et qui porte en lui la qualité de l'historicité. Contre la société dite unidimensionnelle postindustrielle qui annonce l'acmé du capitalisme triomphant, les travaux de Marcuse visent un retour à la nature autant qu'ils font de celle-ci un futur. La nature n'est pas seulement ce qu'elle a été, elle est aussi ce qui est à être. En invalidant le consumérisme ambiant, il décrit la publicité marchande comme un acte de négation des vraies valeurs humaines. Ni la superfluité secrétée par le marché, ni les systèmes communiste (le marxisme soviétique et ses sbires) et capitaliste ne sont capables de provoquer l'idéal de l'humain. Le discours marcusien fécondé par la « Théorie Critique » invente le concept de « Grand Refus » adossé à la dialectique hégélienne, obligeant la conscience à veiller sur le réel pour le conduire vers l'émancipation plutôt que vers un « chemin qui ne mène nulle part ». Attachée à la concrétude et la transformation historique héritée de Marx, il réoriente le Dasein heideggérien en lui donnant plus de chair. Nature et historicité, cette réalité duelle se complique parce qu'elle incarne une difficile révolution qui nécessitera davantage d'imagination. Le « Grand Refus » aura besoin d'un allié plus subtile : l'esthétique qui laisse apparaître la Troisième critique kantienne. Au-delà de ce refuge dans l'art, on aura toujours besoin de Marcuse pour mieux comprendre nos sociétés en pleine mutation et pour habiter en conséquence notre monde perfectible.

Trouble dissociatif: une clinique à l'interface de la neurologie et de la psychiatrie [Dissociative disorders: neurologists and psychiatrists working together]

Les troubles dissociatifs se présentent souvent par une clinique neurologique atypique impliquant une démarche diagnostique complexe à l'interface de la neurologie et de la psychiatrie. La restitution du diagnostic aux patients et leur prise en charge nécessitent une étroite collaboration interdisciplinaire. Les connaissances actuelles sont encore limitées, mais ce domaine est enrichi par des études récentes en neurosciences cliniques. Cet article présente les principaux aspects des troubles dissociatifs et formule un concept de prise en charge. Dissociative disorders often have an atypical neurological presentation requiring a complex diagnostic process at the interface between neurology and psychiatry. A strong interdisciplinary collaboration is needed for diagnosis restitution and patient treatment. Current knowledge is still scarce but recent studies in clinical neuroscience enrich this field. This article presents the main aspects of dissociative disorders and suggests a treatment framework

Les troubles alimentaires atypiques : recherche qualitative auprès d'adolescentes suivies dans un groupe thérapeutique

RESUMELes troubles des conduites alimentaires atypiques (TCAA) représentent une catégorie diagnostique émergente, relativement peu décrite. Ils regroupent des tableaux cliniques ne satisfaisant pas entièrement aux critères des troubles alimentaires typiques anorexie et boulimie. Désignés par le terme de EDNOS' dans le DSM-IV2 (American Psychiatrie Association, 1994), ils sont appelés troubles atypiques dans la CIM-103 (World Health Organization, 1993).Les TCAA représentent la majorité des demandes dans les consultations pour troubles alimentaires, concernent une grande proportion de la population non-consultante et constituent un enjeu de santé publique prioritaire.Cette étude se penche sur le parcours de 24 jeunes filles présentant de tels troubles, qui ont été suivies dans le cadre d'un groupe thérapeutique à l'UMSA (Unité Multidisciplinaire de Santé des Adolescents, CHUV, Lausanne). Elle a pour but de mieux connaître ces troubles alimentaires atypiques.Deux axes de questions de recherche organisent ce travail: le premier, orienté autour du trouble alimentaire atypique, de sa définition (avec les questions de classification diagnostique) et de son évolution (avec les questions de passages d'une catégorie à une autre), le second autour du groupe thérapeutique, de son utilité et de ses indications.1. Résultats cliniquesLes résultats de l'analyse thématique décrivent un trouble important, qui induit une souffrance plus intense que ne tendraient à le laisser penser la relative banalité de la présentation clinique en comparaison des troubles typiques ainsi que la catégorisation en tant que troubles résiduels. Des moyens compensatoires -qui visent au maintien d'un poids stable en dépit des crises alimentaires ainsi qu'à la perte de poids, soit par des méthodes non-purgatives (restrictions massives, diètes, jeûnes, pratique du sport à outrance), soit par des méthodes purgatives (vomissements auto-induits, usage de laxatifs, diurétiques) - sont présents chez 15 participantes, sous forme de vomissements chez 6 d'entre elles. Seize participantes ont présenté des troubles des menstruations. Des difficultés de la lignée anxio-dépressive sont relevées chez la moitié des participantes, alliées à un perfectionnisme important. L'estime de soi apparaît globalement basse, excessivement influencée par l'insatisfaction attachée au poids et aux formes corporelles. L'analyse fait clairement apparaître le lien complexe unissant les attitudes face à l'alimentation et le désir de maigrir aux crises de frénésie alimentaire. Les crises permettent aux patientes de moduler leurs émotions, tant .positives que négatives. Le vécu de la maladie et des préoccupations pour le corps et l'alimentation semble généralisable. et «transcatégorique», bien que les troubles alimentaires de l'ordre de l'anorexie atypique restrictive, du fait de l'absence de crises de frénésie, semblent appartenir à un registre différent des troubles avec perte de contrôle sur l'alimentation et crises, notamment en termes d'implications dans la vie quotidienne.Lorsque les participantes sont revues (au minimum un an après la sortie du groupe thérapeutique), 15 d'entre elles sont indemnes de tout symptôme, 5 présentent encore un TCAA type boulimie atypique, et 4 ont parfois des crises résiduelles. Des préoccupations pour l'alimentation et le poids subsistent. Le pronostic d'évolution n'apparaît lié ni à la durée de participation au groupe, ni uniquement à la catégorie diagnostique ou aux seuls éléments de co-morbidité, mais davantage à un investissement rapidement positif du groupe, ainsi qu'à la qualité des prises en charge parallèles en présence d'éléments de co-morbidité importants ou d'antécédents d'autres troubles alimentaires.Notre collectif atteste de passages d'une catégorie de trouble à une autre (anorexie puis boulimie, comme décrit dans la littérature) et de changements d'intensité (trouble typique puis atypique) au cours de la maladie, confirmant un continuum possible, tant entre les troubles typiques, qu'entre les troubles typiques et atypiques. Néanmoins, la multiplicité des parcours possibles dans la maladie, ainsi que l'existence de formes stables, sans passages d'une catégorie à une autre, incite à la prudence et ne permet pas de confirmer en tout point l'hypothèse de la nature dimensionnelle (même nature, intensité différente) des troubles alimentaires.Le trouble atypique représente parfois une étape dans l'évolution à partir d'un trouble typique, pouvant être envisagé comme moment sur le chemin de la guérison, ce qui pose la question des critères de guérison.2. Nature des troubles alimentaires atypiquesDu collectif émergent 4 catégories diagnostiques de troubles alimentaires atypiques: hyperphagie boulimique, boulimie atypique non-purgative, boulimie atypique purgative et anorexie atypique restrictive. Le tableau clinique.de l'hyperphagie boulimique comporte des crises de boulimie, mais peu de préoccupations concernant le poids et les formes corporelles en compá= raison des 3 autres catégories, et pas de moyens de compensation des crises, ce qui induit fréquemment un surpoids voire une obésité pour les patientes concernées. Les moyens de compensation des crises de boulimie demeurent non-purgatives (jeûne, sport) dans la boulimie atypique non-purgative, alors que vomissements et usage de laxatifs suite aux crises caractérisent la boulimie atypique purgative. Le tableau clinique de l'anorexie atypique restrictive ne présente ni crises de boulimie ni moyens de compensation purgatifs type vomissements. Ces catégories sont retrouvées dans la littérature.Nos résultats rejoignent la littérature actuelle qui envisage la nécessité d'une reclassification des troubles alimentaires en vue du DSM-V. Dans l'intervalle, adopter la classification de la CIM et parler d'anorexie atypique, de -type restrictif ou avec crises, de boulimie atypique, purgative ou non, et y ajouter l'hyperphagie boulimique, rendrait mieux compte de la réalité clinique des troubles alimentaires atypiques que ne le fait la classe des EDNOS du DSM, peu différenciée, mêlant des tableaux très divers et au final insatisfaisante.3. Utilité et indication du groupeLe groupe recèle un fort pouvoir thérapeutique pour les patientes qui s'y impliquent. L'étayage sur les autres émerge comme facteur thérapeutique principal, ainsi que le décrit la littérature. Cette prise en charge thérapeutique convient particulièrement à des patientes présentant un trouble alimentaire sur le versant boulimique, comprenant l'hyperphagie boulimique, la boulimie atypique, purgative ou non, ainsi que certaines boulimies de moyenne gravité. Les patientes du collectif qui présentent des difficultés de l'ordre de l'anorexie atypique restrictive bénéficient moins du groupe que les participantes qui expérimentent des pertes de contrôle sur la nourriture.4. ImplicationsL'intensité de la souffrance, la complexité des tableaux symptomatiques, la diversité des parcours et les multiples répercussions sur la vie sociale démontrent l'importance de repérer et prendre en charge ces troubles alimentaires qui demeurent souvent banalisés. Dans cette perspective, la formation au dépistage, à l'évaluation et à la prise en charge des divers intervenants confrontés à ces troubles représente un enjeu majeur. .Enfin, dénoncer les pressions socioculturelles à la minceur et le dictat des régimes, promouvoir une notion de bien-être et une bonne estime de soi qui ne soient pas liées à l'apparence contribuera à prévenir les troubles alimentaires atypiques.

Les hépatectomies majeures : mortalité, morbidité et facteurs de risque

RESUME L'objectif de ce travail est de rappeler l'historique des hépatectomies majeures, les bases anatomiques et les techniques opératoires de la chirurgie du foie. Puis, à partir de 212 cas d'exérèses majeures recencées entre 1992 et 2001 dans le service de Chirurgie Viscérale du CHUV, les facteurs de risques, la mortalité et la morbidité des hépatectomies majeures seront étudiés et comparés avec les données récentes de la littérature. L'anatomie hépatique peut être considérée de plusieurs façons morphologiquement (poids, faces, lobe droit, gauche et caudé...), fonctionnellement (segmentation en fonction de la distribution des pédicules portes et de la localisation des veines hépatiques) et chirurgicalement. La terminologie est rappelée (hépatectomies «typique », «atypique », «réglée », «majeure »...). A partir de ces données, les exérèses du foie sont ensuite classées. Les techniques d'hépatectomies sont expliquées, en rappelant les principes généraux, et les voies d'abord. Puis, les techniques de contrôle de l'hémostase, la reconstruction des voies biliaires, les méthodes utilisées par rapport à la tranche de section hépatique et à la loge d'hépatectomie sont discutées, Les acquisitions récentes sont abordées. Sur les 494 hépatecomies réalisées entre janvier 1992 et août 2001, 212 sont majeures. Elles sont reparties en 7 groupes selon l'exérèse (lobectomie G ou D, hépatecomie G ou D etc...). `Sur ces 212 résections, 177 cas concernaient des lésions malignes et 35 cas des lésions bénignes. Les indications ont été classées en 4 groupes : cancer primitif du foie, métastases hépatiques, maladies bénignes (par exemple l'échinococcose alvéolaire), et 8 cas classés dans le groupe «autres ». Une intervention en urgence a été réalisée dans 7 cas. Le bilan préopératoire comprend un bilan biologique et morphologique. Une embolisation de l'artère hépatique a été réalisées dans 6 cas, alors qu'une embolisation dans la veine porte a été faite dans 17 cas. Les modalités chirurgicales (voies d'abord, contrôle vasculaire, drainage biliaire post- opératoire, transfusions per- opératoires, et interventions extra- hépatiques) sont expliqués. En fin, les méthodes statistiques utilisées sont rappelées. Il n'y a pas eu de décès per- opératoire. La mortalité post- opératoire dans les 30 jours a été de 3,3 % (7 cas) et la mortalité globale hospitalière de 5,2 %. Dans cette série, 132 patients n'ont eu aucune complication. La morbidité est de 17% si on considère les complications majeures, ayant concerné 36 patients, mais de 37,75 si l'on considère toutes les complications. Les complications chirurgicales sont le faite d'hémorragie, de fuite biliaire et d'infection du foyer opératoire. Dans notre étude, 33 facteurs de risque ont été analysés. L'analyse statistique uni- variée met den évidence les facteurs de risque suivants : Le nombre de culots de sang transfusés, la présence d'une hépatite, celle d'une cirrhose, le tabagisme, la lobectomie droite, et la présence d'une hypertension artérielle. L'analyse multi variée réalisée a permis de faire ressortir une combinaison de facteur de risque avec une valeur statistique significative et de réaliser une échelle et un score de gravité en fonction des facteurs de risques obtenus dans l'analyse uni variée. Le taux de mortalité globale hospitalière obtenu dans notre série (5,2%) est comparable aux résultats reportés dans d'autres séries.

Tools in pharmacovigilance in psychiatry: therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic tests and drug-drug interactions databases

SUMMARYIn order to increase drug safety we must better understand how medication interacts with the body of our patients and this knowledge should be made easily available for the clinicians prescribing the medication. This thesis contributes to how the knowledge of some drug properties can increase and how to make information readily accessible for the medical professionals. Furthermore it investigates the use of Therapeutic drug monitoring, drug interaction databases and pharmacogenetic tests in pharmacovigilance.Two pharmacogenetic studies in the naturalistic setting of psychiatric in-patients clinics have been performed; one with the antidepressant mirtazapine, the other with the antipsychotic clozapine. Forty-five depressed patients have been treated with mirtazapine and were followed for 8 weeks. The therapeutic effect was as seen in other previous studies. Enantioselective analyses could confirm an influence of age, gender and smoking in the pharmacokinetics of mirtazapine; it showed a significant influence of the CYP2D6 genotype on the antidepressant effective S-enantiomer, and for the first time an influence of the CYP2B6 genotype on the plasma concentrations of the 8-OH metabolite was found. The CYP2B6*/*6 genotype was associated to better treatment response. A detailed hypothesis of the metabolic pathways of mirtazapine is proposed. In the second pharmacogenetic study, analyses of 75 schizophrenic patients treated with clozapine showed the influence of CYP450 and ABCB1 genotypes on its pharmacokinetics. For the first time we could demonstrate an in vivo effect of the CYP2C19 genotype and an influence of P-glycoprotein on the plasma concentrations of clozapine. Further we confirmed in vivo the prominent role of CYP1A2 in the metabolism of clozapine.Identifying risk factors for the occurrence of serious adverse drug reactions (SADR) would allow a more individualized and safer drug therapy. SADR are rare events and therefore difficult to study. We tested the feasibility of a nested matched case-control study to examine the influence of high drug plasma levels and CYP2D6 genotypes on the risk to experience an SADR. In our sample we compared 62 SADR cases with 82 controls; both groups were psychiatric patients from the in-patient clinic Königsfelden. Drug plasma levels of >120% of the upper recommended references could be identified as a risk factor with a statistically significant odds ratio of 3.5, a similar trend could be seen for CYP2D6 poor metaboliser. Although a matched case-control design seems a valid method, 100% matching is not easy to perform in a relative small cohort of one in-patient clinic. However, a nested case-control study is feasible.On the base of the experience gained in the AMSP+ study and the fact that we have today only sparse data indicating that routine drug plasma concentration monitoring and/or pharmacogenetic testing in psychiatry are justified to minimize the risk for ADR, we developed a test algorithm named "TDM plus" (TDM plus interaction checks plus pharmacogenetic testing).Pharmacovigilance programs such as the AMSP project (AMSP = Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) survey psychiatric in-patients in order to collect SADR and to detect new safety signals. Case reports of such SADR are, although anecdotal, valuable to illustrate rare clinical events and sometimes confirm theoretical assumptions of e.g. drug interactions. Seven pharmacovigilance case reports are summarized in this thesis.To provide clinicians with meaningful information on the risk of drug combinations, during the course of this thesis the internet based drug interaction program mediQ.ch (in German) has been developed. Risk estimation is based on published clinical and pharmacological information of single drugs and alimentary products, including adverse drug reaction profiles. Information on risk factors such as renal and hepatic insufficiency and specific genotypes are given. More than 20'000 drug pairs have been described in detail. Over 2000 substances with their metabolic and transport pathways are included and all information is referenced with links to the published scientific literature or other information sources. Medical professionals of more than 100 hospitals and 300 individual practitioners do consult mediQ.ch regularly. Validations with comparisons to other drug interaction programs show good results.Finally, therapeutic drug monitoring, drug interaction programs and pharmacogenetic tests are helpful tools in pharmacovigilance and should, in absence of sufficient routine tests supporting data, be used as proposed in our TDM plus algorithm.RESUMEPour améliorer la sécurité d'emploi des médicaments il est important de mieux comprendre leurs interactions dans le corps des patients. Ensuite le clinicien qui prescrit une pharmacothérapie doit avoir un accès simple à ces informations. Entre autres, cette thèse contribue à mieux connaître les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments. Elle examine aussi l'utilisation de trois outils en pharmacovigilance : le monitorage thérapeutique des taux plasmatiques des médicaments (« therapeutic drug monitoring »), un programme informatisé d'estimation du risque de combinaisons médicamenteuses, et enfin des tests pharmacogénétiques.Deux études cliniques pharmacogénétiques ont été conduites dans le cadre habituel de clinique psychiatrique : l'une avec la mirtazapine (antidépresseur), l'autre avec la clozapine (antipsychotique). On a traité 45 patients dépressifs avec de la mirtazapine pendant 8 semaines. L'effet thérapeutique était semblable à celui des études précédentes. Nous avons confirmé l'influence de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique de la mirtazapine et la différence dans les concentrations plasmatiques entre fumeurs et non-fumeurs. Au moyen d'analyses énantiomères sélectives, nous avons pu montrer une influence significative du génotype CYP2D6 sur l'énantiomère S+, principalement responsable de l'effet antidépresseur. Pour la première fois, nous avons trouvé une influence du génotype CYP2B6 sur les taux plasmatiques de la 8-OH-mirtazapine. Par ailleurs, le génotype CYP2B6*6/*6 était associé à une meilleure réponse thérapeutique. Une hypothèse sur les voies métaboliques détaillées de la mirtazapine est proposée. Dans la deuxième étude, 75 patients schizophrènes traités avec de la clozapine ont été examinés pour étudier l'influence des génotypes des iso-enzymes CYP450 et de la protéine de transport ABCB1 sur la pharmacocinétique de cet antipsychotique. Pour la première fois, on a montré in vivo un effet des génotypes CYP2C19 et ABCB1 sur les taux plasmatiques de la clozapine. L'importance du CYP1A2 dans le métabolisme de la clozapine a été confirmée.L'identification de facteurs de risques dans la survenue d'effets secondaire graves permettrait une thérapie plus individualisée et plus sûre. Les effets secondaires graves sont rares. Dans une étude de faisabilité (« nested matched case-control design » = étude avec appariement) nous avons comparé des patients avec effets secondaires graves à des patients-contrôles prenant le même type de médicaments mais sans effets secondaires graves. Des taux plasmatiques supérieurs à 120% de la valeur de référence haute sont associés à un risque avec « odds ratio » significatif de 3.5. Une tendance similaire est apparue pour le génotype du CYP2D6. Le « nested matched case-control design » semble une méthode valide qui présente cependant une difficulté : trouver des patients-contrôles dans le cadre d'une seule clinique psychiatrique. Par contre la conduite d'une « nested case-control study » sans appariement est recommandable.Sur la base de notre expérience de l'étude AMSP+ et le fait que nous disposons que de peux de données justifiant des monitorings de taux plasmatiques et/ou de tests pharmacogénétiques de routine, nous avons développé un test algorithme nommé « TDMplus » (TDM + vérification d'interactions médicamenteuses + tests pharmacogénétique).Des programmes de pharmacovigilances comme celui de l'AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie = pharmacovigilance en psychiatrie) collectent les effets secondaires graves chez les patients psychiatriques hospitalisés pour identifier des signaux d'alertes. La publication de certains de ces cas même anecdotiques est précieuse. Elle décrit des événements rares et quelques fois une hypothèse sur le potentiel d'une interaction médicamenteuse peut ainsi être confirmée. Sept publications de cas sont résumées ici.Dans le cadre de cette thèse, on a développé un programme informatisé sur internet (en allemand) - mediQ.ch - pour estimer le potentiel de risques d'une interaction médicamenteuse afin d'offrir en ligne ces informations utiles aux cliniciens. Les estimations de risques sont fondées sur des informations cliniques (y compris les profils d'effets secondaires) et pharmacologiques pour chaque médicament ou substance combinés. Le programme donne aussi des informations sur les facteurs de risques comme l'insuffisance rénale et hépatique et certains génotypes. Actuellement il décrit en détail les interactions potentielles de plus de 20'000 paires de médicaments, et celles de 2000 substances actives avec leurs voies de métabolisation et de transport. Chaque information mentionne sa source d'origine; un lien hypertexte permet d'y accéder. Le programme mediQ.ch est régulièrement consulté par les cliniciens de 100 hôpitaux et par 300 praticiens indépendants. Les premières validations et comparaisons avec d'autres programmes sur les interactions médicamenteuses montrent de bons résultats.En conclusion : le monitorage thérapeutique des médicaments, les programmes informatisés contenant l'information sur le potentiel d'interaction médicamenteuse et les tests pharmacogénétiques sont de précieux outils en pharmacovigilance. Nous proposons de les utiliser en respectant l'algorithme « TDM plus » que nous avons développé.

ABCB1 and cytochrome P450 polymorphisms : clinical pharmacogenetics of clozapine

Résumé : Dans le but d'examiner les facteurs génétiques qui influencent la pharmacocinétique de la clozapine in vivo, 75 patients traités avec ce médicament antipsychotique ont été genotypés pour les polymorphismes CYP et ABCB1, et phénotypés pour l'activité de CYP1A2 et CYP3A. L'activité de CYP1A2 et les taux plasmatiques de clozapine en steady-state corrèlent d'une manière significative (r=0.61; p=1x10), sans influence du génotype de CYP1A2*1F (p=0.38). Les métaboliseurs déficients CYP2C19 (génotype *2/*2 genotype) avaient des concentrations de clozapine 2,3 fois (p=0.036) plus élevées que les métaboliseurs rapides (non*2/*2). Chez les patients comédiqués avec la fluvoxamine, un fort inhibiteur de CYP1A2, les concentrations de clozapine et de norclozapine corrèlent significativement avec l'activité de CYP3A (r=0.44, p=0.075; r=0.63, p=0.007, respectivement). Les porteurs du génotype ABC81 3435TT avaient des concentrations plasmatiques de clozapine 1,6 fois plus élevées que ceux qui ne présentaient pas ce génotype (p=0.046). En conclusion, cette étude montre pour la première fois, in vivo, le rôle significatif de CYP2C19 et celui du transporteur P-gp dans la pharmacocinétique de la clozapine. Le CYP1A2 est la forme principale de CYP impliquée dans le métabolisme de clozapine, tandis que le CYP2C19 joue un rôle modéré et que le CYP3A4 n'y contribue que chez les patients qui présentent une activité de CYP1A2 réduite. De plus, le polymorphisme de ABC81, mais pas ceux de CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5 et CYP3A7, influence la pharmacocinétique de la clozapine. Abstract : To examine the genetic factors influencing clozapine kinetics in vivo, 75 patients treated with clozapine were gcnotyped for CYPs and ABCBI polymorphisms and phenotyped for CYPIA2 and CYP3A activity. CYPIA2 activity and dose-corrected trough stéady-state plasma concentrations of clozapine correlated significantly (r = -0.61; P = 1 x 10 pow(-6), with no influence of the CYPIA2*IF genotype (P = 0.38). CYP2C 19 poor metabolizers (*2/*2 genotype) had 2.3-fold higher (P = 0.036) clozapine concentrations than the extensive metabolizers (non-*2/*2). In patients comedicated with fluvoxamine, a strong CYPlA2 inhibitor, clozapine and norclozapine concentrations correlate with CYP3A activity (r = 0.44, P = 0.075; r = 0.63, P = 0.007, respectively). Carriers of the ABCB1 3435TT genotype had a 1.6-fold higher clozapine plasma concentrations than noncarriers (P = 0.046). In conclusion, this study has shown for the first time a significant in vivo role of CYP2C19 and the P-gp transporter in the pharmacokinetics of clozapine. CYPlA2 is the main CYP isoform involved in clozapine metabolism, with CYP2C19 contributing moderately, and CYP3A4 contributing only in patients with reduced CYPIA2 activity. In addition, ABCBI, but not CYP1B6, CYP1C9, CYP1D6, CYP3A5, nor CYP3A7 polymorphisms, influence clozapine pharmacokinetics.