Strategie formulative per la veicolazione nasale di farmaci

Microparticelle a base di complessi polielettrolitici di Chitosano/Pectina per il rilascio nasale di Tacrina cloridrato. Lo scopo di questo studio è stata la ricerca di nuove formulazioni solide per la somministrazione nasale di Tacrina cloridrato allo scopo di ridurre l’eccessivo effetto di primo passaggio epatico ed aumentarne la biodisponibilità a livello del Sistema Nervoso Centrale. La Tacrina è stata incapsulata in microparticelle mucoadesive a base di complessi elettrolitici di chitosano e pectina. Le microparticelle sono state preparate mediante due diversi approcci tecnologici (spray-drying e spray-drying/liofilizzazione) e analizzate in termini di caratteristiche dimensionali, morfologiche e chimico-fisiche. Nanoparticelle di Chitosano reticolate con Sodio Cromoglicato per il trattamento della rinite allergica. Il Sodio Cromoglicato è uno dei farmaci utilizzati per il trattamento della rinite allergica. Come noto, la clearance mucociliare provoca una rapida rimozione dei farmaci in soluzione dalla cavità nasale, aumentando così il numero di somministrazioni giornaliere e, di conseguenza, riducendo la compliance del paziente. Per ovviare a tale problema, si è pensato di includere il sodio cromoglicato in nanoparticelle di chitosano, un polimero capace di aderire alla mucosa nasale, prolungare il contatto della formulazione con il sito di applicazione e ridurre il numero di somministrazioni giornaliere. Le nanoparticelle ottenute sono state caratterizzate in termini di dimensioni, resa, efficienza di incapsulazione e caricamento del farmaco, potenziale zeta e caratteristiche mucoadesive. Analisi quantitativa di Budesonide amorfa tramite calorimetria a scansione differenziale. È stato sviluppato un nuovo metodo quantitativo allo stato solido basato sulla Calorimetria a Scansione Differenziale (DSC) in grado di quantificare in modo selettivo e accurato la quantità di Budesonide amorfa presente in una miscela solida. Durante lo sviluppo del metodo sono stati affrontati problemi relativi alla convalida di metodi analitici su campioni solidi quali la miscelazione di polveri solide per la preparazione di miscele standard e il calcolo della precisione.

Simulazione FEM e validazione sperimentale del processo di friction welding

Nel seguente elaborato si propone lo sviluppo di un modello agli elementi finiti (FEM) del processo di friction welding del quale, attraverso i dati rilevati da prove sperimentali di validazione termica, vengono valutati i parametri ottimali di simulazione. Ai risultati così ottenuti vengono applicati anche algoritmi per la valutazione della microstruttura e della qualità della saldatura, sviluppati originariamente per l'analisi dell'estrusione: in entrambi i casi a seguito del confronto con le analisi metallografiche dei provini è stato possibile validare ulteriormente il modello creato.

Sviluppo e validazione di un algoritmo per la classificazione veglia-sonno

La sonnolenza durante la guida è un problema di notevole entità e rappresenta la causa di numerosi incidenti stradali. Rilevare i segnali che precedono la sonnolenza è molto importante in quanto, é possibile mettere in guardia i conducenti dei mezzi adottando misure correttive e prevenendo gli incidenti. Attualmente non esiste una metodica efficace in grado di misurare la sonnolenza in maniera affidabile, e che risulti di facile applicazione. La si potrebbe riconoscere da mutazioni di tipo comportamentale del soggetto come: presenza di sbadigli, chiusura degli occhi o movimenti di caduta della testa. I soggetti in stato di sonnolenza presentano dei deficit nelle loro capacità cognitive e psicomotorie. Lo stesso vale per i conducenti i quali, quando sono mentalmente affaticati non sono in grado di mantenere un elevato livello di attenzione. I tempi di reazione si allungano e la capacità decisionale si riduce. Ciò è associato a cambiamenti delle attività delta, theta e alfa di un tracciato EEG. Tramite lo studio dei segnali EEG è possibile ricavare informazioni utili sullo stato di veglia e sull'insorgenza del sonno. Come strumento di classificazione per elaborare e interpretare tali segnali, in questo studio di tesi sono state utilizzate le support vector machines(SVM). Le SVM rappresentano un insieme di metodi di apprendimento che permettono la classicazione di determinati pattern. Necessitano di un set di dati di training per creare un modello che viene testato su un diverso insieme di dati per valutarne le prestazioni. L'obiettivo è quello di classicare in modo corretto i dati di input. Una caratteristica delle SVM è una buona capacità di generalizzare indipendentemente dalla dimensione dello spazio di input. Questo le rende particolarmente adatte per l'analisi di dati biomedici come le registrazioni EEG multicanale caratterizzate da una certa ridondanza intrinseca dei dati. Nonostante sia abbastanza semplice distinguere lo stato di veglia dallo stato di sonno, i criteri per valutarne la transizione non sono ancora stati standardizzati. Sicuramente l'attività elettro-oculografica (EOG) riesce a dare informazioni utili riguardo l'insorgenza del sonno, in quanto essa è caratterizzata dalla presenza di movimenti oculari lenti rotatori (Slow Eye Movements, SEM) tipici della transizione dalla veglia alla sonno. L'attività SEM inizia prima dello stadio 1 del sonno, continua lungo tutta la durata dello stesso stadio 1, declinando progressivamente nei primi minuti dello stadio 2 del sonno fino a completa cessazione. In questo studio, per analizzare l'insorgere della sonnolenza nei conducenti di mezzi, sono state utilizzate registrazioni provenienti da un solo canale EEG e da due canali EOG. Utilizzare un solo canale EEG impedisce una definizione affidabile dell'ipnogramma da parte dei clinici. Quindi l'obiettivo che ci si propone, in primo luogo, è quello di realizzare un classificatore del sonno abbastanza affidabile, a partire da un solo canale EEG, al fine di verificare come si dispongono i SEM a cavallo dell'addormentamento. Quello che ci si aspetta è che effettivamente l'insorgere della sonnolenza sia caratterizzata da una massiccia presenza di SEM.

Validazione preliminare del modello dinamico di un turboalbero aeronautico

Il bisogno di creare dei metodi per l’identificazione delle performance e strumenti di diagnosi è sempre maggiore nelle turbomacchine. Le case costruttrici di motori, in generale, sono guidate dalle richieste del mercato e da normative sempre più severe, e ricercano quindi da un lato, sempre migliori prestazioni come ad esempio la diminuzione dei consumi e, dall’altro, l’abbattimento degli agenti inquinanti. In ambito industriale si ha l’esigenza di rendere più rapidi i tempi di progettazione e sviluppo dei motori per l’abbattimento dei costi di progettazione e per minimizzare il tempo di commercializzazione. Ecco perché entra in gioco, ed assume importanza, l’uso della simulazione numerica che fornisce informazioni utili sia in fase di verifica, che in fase di progetto di tutti i componenti del motore, anche quelli che sarebbero difficilmente accessibili per misure sperimentali. Al contempo i calcolatori moderni diventano facilmente e rapidamente sempre più potenti riducendo così i tempi di calcolo, e ciò ha consentito l’uso di tecniche numeriche che prima sarebbero risultate impensabili da utilizzare. Per mezzo dell’uso di codici di tipo bi o tri-dimensionale è possibile conoscere e valutare i valori delle grandezze termodinamiche del fluido che attraversa il motore punto per punto. Questi metodi presentano un elevata accuratezza ma hanno anche lo svantaggio di richiedere un elevato costo computazionale con conseguente aumento dei tempi di calcolo. In più hanno bisogno di molti dati di input per il modello matematico, e dipendono fortemente dalle condizioni iniziali e dalle condizioni al contorno. Nasce quindi l'esigenza di un ambiente di sviluppo che consenta una modellazione semplificata degli elementi costituenti il motore, ed un rapido interfacciamento con modelli locali più sofisticati. Inoltre, se si vogliono ottimizzare dei parametri relativi all’impianto globale oppure se si desidera avere un quadro generale delle prestazioni del motore è sufficiente usare modelli 0-D e 1-D per i vari componenti del motore. Sono stati svolti molti studi concentrati sullo sviluppo di strumenti capaci di supportare operazioni di pianificazione e/o per validare analisi di diagnosi.

L'uso dei farmaci antibatterici negli ospedali dell'Emilia-Romagna

Obiettivo Analisi di consumi e costi degli antibiotici sistemici negli ospedali dell’Emilia-Romagna dal 2004 al 2011, con attenzione alla variabilità interaziendale e al significato, in termini di resistenza batterica, dell’aumento di alcuni gruppi terapeutici; Sottoanalisi nei reparti pediatrici, individuando i gruppi terapeutici critici, e valutazione delle reazioni avverse pediatriche da antibiotici segnalate, per il periodo in esame. Metodi I dati di consumo e spesa degli antibiotici sistemici per il periodo 2004-2011 sono stati ottenuti dal database regionale AFO e le giornate di degenza per ogni reparto dal database regionale di dimissione ospedaliera SDO. Le segnalazioni di sospette reazioni avverse da antibiotici tra gennaio 2004 e dicembre 2011 sono state estratte dal database nazionale VigiSegn. Risultati Negli otto anni, il consumo di antibiotici negli ospedali dell’Emilia-Romagna è aumentato del 27% e la spesa del 3%. Il consumo è apparso nettamente superiore nei reparti chirurgici che medici. La prima classe per consumo e spesa sono le penicilline/inibitori delle beta lattamasi. Nei reparti pediatrici, sono stati utilizzati 65 principi attivi diversi e amoxicillina/acido clavulanico è stato il più usato (26% del totale del 2011). Tra gli antibiotici critici, le cefalosporine di terza generazione sono state le più consumate in tutti i reparti pediatrici nel 2011. Tra le molecole il cui uso ospedaliero è vincolato, spiccano il linezolid e la teicoplanina che, comunque, hanno inciso più di tutte nella spesa del 2011 (18% e 15%, rispettivamente). Per la farmacovigilanza, i bambini (3-13 anni) sono stati coinvolti in 23 casi, mentre gli infanti (≤2 anni) solo in 4. L’associazione amoxicillina/acido clavulanico è stata più frequentemente segnalata (n=7), e soltanto 2 casi erano gravi. Conclusioni I risultati mostrano un quadro critico sul massiccio uso delle cefalosporine di terza generazione e sull’incremento del linezolid, da approfondire se per inappropriatezza d’uso oppure per aumento delle resistenze batteriche.

Chi decide sulle norme tecniche? Un'analisi del dialogo tra istanze tecniche e istanze politiche nella formazione e applicazione delle norme tecniche

La tesi si propone l’obiettivo di indagare le modalità di interazione tra conoscenze tecnico-scientifiche e dato normativo, a partire dallo studio delle c.d. norme tecniche, ossia le norme, dotate di forza giuridica o meno, elaborate sulla base di conoscenze tecnico-scientifiche. La ricerca analizza diversi settori dell’ordinamento, accomunati da un’elevata influenza di saperi tecnici e al tempo stesso da un’indubbia rilevanza dal punto di vista costituzionale (la disciplina delle sperimentazioni cliniche dei farmaci, quella delle emissioni inquinanti di origine industriale e quella relativa agli standard di sicurezza dei prodotti), individuando quelle che al loro interno si possono considerare norme tecniche e mettendone in luce sia i profili formali (in quali atti-fonte sono contenute, quale natura giuridica presentano) che il procedimento di formazione, con particolare attenzione ai soggetti che vi prendono parte. Si propone quindi una sistematizzazione degli elementi emersi dall’indagine a partire da due diverse prospettive: in primo luogo tali dati vengono analizzati dal punto di vista dogmatico, individuando i diversi meccanismi di ingresso del dato tecnico-scientifico nel tessuto normativo (incorporazione nella norma giuridica, impiego di clausole generali, rinvio a norme extra-giuridiche), al fine di mettere in luce eventuali profili problematici per quanto riguarda il sistema delle fonti. La seconda prospettiva prende invece quale punto di riferimento il “centro di elaborazione sostanziale” delle norme considerate, al fine di evidenziarne i diversi fattori di legittimazione: a partire da esigenze di armonizzazione della disciplina e dall’assunto della neutralità delle conoscenze tecnico-scientifiche rispetto agli interessi coinvolti, l’elaborazione delle norme tecniche vede infatti un significativo ripensamento degli equilibri non solo fra attori pubblici e privati, ma anche tra legittimazione politica e legittimazione “tecnica” della scelta normativa. A tali aspetti è dedicata la parte conclusiva del lavoro, in particolare per quanto riguarda la conformità rispetto al disegno costituzionale.

Il principio di precauzione quale strumento di tutela della salute umana: limite o incentivo al commercio dei farmaci?

La tesi dottorale si incentra sull'analisi del principio di precauzione e sulla sua portata applicativa in quella che possiamo definire “la vita del medicinale”. La disamina prende le sue mosse dalla teoria generale relativa al principio di precauzione e ne indaga, in primis, le sue origini e la sua evoluzione e successivamente ne considera la trasposizione giuridica nel settore ambientale e della salute umana. Si può sintetizzare, in via generale, come il ricorso al principio di precauzione avvenga quando il rischio connesso ad un evento non è un rischio determinato, ma è un rischio potenziale, cioè non supportato da dati scientifici che dimostrino in modo chiaro la connessione esistente tra avvenimento e danni (causa – effetto). In particolare, i dati scientifici che tentano di analizzare detto rischio non sono sufficienti o non sono giunti ad un risultato concludente e quindi la valutazione che viene fatta non consente di determinare il rischio con sufficiente certezza. La tesi dottorale focalizza la sua attenzione sull’applicazione del principio di precauzione ad un particolare bene, il medicinale; la necessità di minimizzare i rischi derivanti dall’assunzione del farmaco richiede un presidio dei pubblici poteri e di conseguenza questo comporta la necessità di “amministrare” il medicinale anche attraverso una serie di autorizzazioni amministrative quali l’autorizzazione alla produzione, l’autorizzazione all’immissione in commercio, l’autorizzazione alla distribuzione ed alla commercializzazione.

Modalità di messa in sicurezza e bonifica di acque sotterranee e analisi di rischio sito-specifica

Nell’ambito del tirocinio svolto è stato affrontato lo studio del Progetto di messa in sicurezza e bonifica della Raffineria ISAB IMP. SUD, attiva nel SIN di Priolo Gargallo. In particolare lo studio ha visto il Monitoraggio Annuale delle acquee sotterranee. Il lavoro è stato articolato nelle seguenti fasi: Lo studio del Progetto di messa in sicurezza e bonifica dell’area Il campionamento delle acque attraverso sopralluoghi in campo Le analisi in laboratorio La validazione dei dati ottenuti La stesura della relazione tecnica relativamente ai dati validati, trasmessa all’azienda e agli enti competenti Il campionamento, che avviene attraverso un piezometro, prevede: Inizialmente la misura del livello statico della falda tramite freatimetro Segue la fase di spurgo, fin quando non si ha la stabilizzazione dei parametri quali pE, pH, temperatura, conducibilità elettrica, ecc… misurati in continuo tramite una sonda multiparametrica accoppiata alla cella di flusso Infine si campiona. In laboratorio sono state applicate le seguenti tecniche per l’analisi degli inquinanti definiti dal D.L.152/06: VOC e IPA; Analisi svolte secondo le metodiche ufficiali EPA 8260B e EPA 8272 Metalli; EPA 6020 a Idrocarburi; UNI EN ISO 9377-2/2002 (fraz. C10-C40). La validazione dei dati ha visto in particolare l’elaborazione dei risultati attraverso il confronto, per ogni parametro, tra i dati forniti dall’Azienda e i risultati delle analisi compiute dall’ARPA. Inerentemente al seguente studio è stata condotta, sulla base dei risultati delle diverse fasi di indagine ambientale svolte dall’azienda, l’analisi di rischio sito-specifica utilizzando il software RiskNet.

Analisi e ottimizzazione di un container management system nel settore automotive: Il caso Robert Bosch GmbH.

Il presente elaborato descrive l’attività di progetto svolta durante il periodo di tirocinio presso la business unit “automotive technologies” della Robert Bosch GmbH: la Robert Bosch GmbH Branch in Italy che ha sede a Torino, e che si configura come fornitore di componenti per l’industria automotive. La funzione logistica è l’ufficio in cui si è svolta l’esperienza di tirocinio, che si è sviluppato nell’ambito del progetto di Container Management System. In particolare, è stato analizzato il sistema di gestione dei Returnable Packaging relativi ai componenti che vengono forniti agli stabilimenti dei clienti localizzati in Italia. L’elaborato è composto da due parti: una parte teorica e una parte pratica. La parte teorica espone gli strumenti teorici sui quali si fondano i contenuti sviluppati nella parte pratica. La parte pratica è volta a descrivere l’attività di progetto da un punto di vista strettamente operativo. Il primo capitolo illustra i motivi che hanno determinato l’avvio del progetto. Sono poi messi in evidenza quali sono gli obiettivi intermedi e finali che si intendono raggiungere, declinandoli in termini di organizzazione del lavoro. Sono qui esposte le basi teoriche del metodo utilizzato e della disciplina a cui si fa riferimento. Viene inoltre dato spazio alla trattazione di alcuni topic nell’ambito dei Returnable Packaging, approfondendo l’argomento per il settore automotive. Il secondo capitolo descrive la struttura organizzativa, i settori di business e le attività svolte dal gruppo Robert Bosch GmbH nel mondo e in Italia. Viene dato particolare rilievo alla sede di Torino ed alla divisione logistica di quest’ultima, in modo tale da descrivere il contesto entro il quale si sviluppa il progetto. Il capitolo presenta infine gli attori che operano nella catena logistica analizzata, descrivendone le attività svolte e caratterizzando la rete logistica studiata al fine di definire i confini entro i quali si sviluppa il progetto. Il terzo capitolo presenta l’analisi effettuata sul caso in esame, descrivendone le modalità operative per ciascuna fase. Il quarto capitolo presenta delle osservazioni sull’analisi effettuata, la validazione tecnico econimica delle soluzioni proposte e le considerazioni conclusive.

Integrazione dei flussi informativi nell'automazione del laboratorio analisi

In virtù della crescente importanza dell’impiego del software nel settore dei dispositivi medici, come software indipendente (stand-alone) oppure come software incorporato in un altro dispositivo medico, un requisito essenziale per il suo utilizzo è la validazione secondo lo stato dell’arte. La certificazione come dispositivo medico diviene in tal modo fonte di garanzia e di sicurezza per il suo impiego. Il Sistema Informativo di Laboratorio (LIS), supportando il processo operativo dei dispositivi medico-diagnostici in vitro, necessita di una regolamentazione in tale direzione. Il workflow del Laboratorio Analisi, suddiviso in fasi preanalitica, analitica e postanalitica, ha beneficiato dell’introduzione di un sistema informatico in grado di gestire le richieste di esami dei pazienti e di processare e memorizzare le informazioni generate dalle apparecchiature presenti nel laboratorio. Più di ogni altro scenario clinico, il Laboratorio Analisi si presta ad essere organizzato sfruttando un modello di gestione fortemente integrato. Le potenzialità ad esso connesse garantiscono un aumento di produttività, una riduzione degli errori di laboratorio e una maggior sicurezza sia per i professionisti sanitari che per l’intero processo analitico. Per l’importanza clinica affidata al dato di laboratorio, la sua diffusione deve avvenire in maniera veloce e sicura; ciò è possibile se il ritorno elettronico dei risultati al medico richiedente si avvale dello standard HL7, il cui utilizzo è promosso dal modello IHE. La presenza di un unico database sanitario contenente anagrafiche univoche, facilmente aggiornabili, riduce il rischio di errata identificazione del paziente e, in particolare, offre la possibilità di disporre dei risultati di esami precedenti, opportunità particolarmente utile nel delineare il quadro clinico di pazienti cronici. Tale vantaggio e molte altre strategie, in grado di migliorare la qualità dell’assistenza e dell’outcome clinico, permettono di definire il laboratorio clinico come “motore di appropriatezza”.

Analisi e applicazione dei processi di data mining al flusso informativo di sistemi real-time: Adattamento di un algoritmo di apprendimento automatico per la caratterizzazione e la ricerca di frequent patterns su macchine automatiche

La tesi da me svolta durante questi ultimi sei mesi è stata sviluppata presso i laboratori di ricerca di IMA S.p.a.. IMA (Industria Macchine Automatiche) è una azienda italiana che naque nel 1961 a Bologna ed oggi riveste il ruolo di leader mondiale nella produzione di macchine automatiche per il packaging di medicinali. Vorrei subito mettere in luce che in tale contesto applicativo l’utilizzo di algoritmi di data-mining risulta essere ostico a causa dei due ambienti in cui mi trovo. Il primo è quello delle macchine automatiche che operano con sistemi in tempo reale dato che non presentano a pieno le risorse di cui necessitano tali algoritmi. Il secondo è relativo alla produzione di farmaci in quanto vige una normativa internazionale molto restrittiva che impone il tracciamento di tutti gli eventi trascorsi durante l’impacchettamento ma che non permette la visione al mondo esterno di questi dati sensibili. Emerge immediatamente l’interesse nell’utilizzo di tali informazioni che potrebbero far affiorare degli eventi riconducibili a un problema della macchina o a un qualche tipo di errore al fine di migliorare l’efficacia e l’efficienza dei prodotti IMA. Lo sforzo maggiore per riuscire ad ideare una strategia applicativa è stata nella comprensione ed interpretazione dei messaggi relativi agli aspetti software. Essendo i dati molti, chiusi, e le macchine con scarse risorse per poter applicare a dovere gli algoritmi di data mining ho provveduto ad adottare diversi approcci in diversi contesti applicativi: • Sistema di identificazione automatica di errore al fine di aumentare di diminuire i tempi di correzione di essi. • Modifica di un algoritmo di letteratura per la caratterizzazione della macchina. La trattazione è così strutturata: • Capitolo 1: descrive la macchina automatica IMA Adapta della quale ci sono stati forniti i vari file di log. Essendo lei l’oggetto di analisi per questo lavoro verranno anche riportati quali sono i flussi di informazioni che essa genera. • Capitolo 2: verranno riportati degli screenshoot dei dati in mio possesso al fine di, tramite un’analisi esplorativa, interpretarli e produrre una formulazione di idee/proposte applicabili agli algoritmi di Machine Learning noti in letteratura. • Capitolo 3 (identificazione di errore): in questo capitolo vengono riportati i contesti applicativi da me progettati al fine di implementare una infrastruttura che possa soddisfare il requisito, titolo di questo capitolo. • Capitolo 4 (caratterizzazione della macchina): definirò l’algoritmo utilizzato, FP-Growth, e mostrerò le modifiche effettuate al fine di poterlo impiegare all’interno di macchine automatiche rispettando i limiti stringenti di: tempo di cpu, memoria, operazioni di I/O e soprattutto la non possibilità di aver a disposizione l’intero dataset ma solamente delle sottoporzioni. Inoltre verranno generati dei DataSet per il testing di dell’algoritmo FP-Growth modificato.

Progetto e realizzazione di un sistema di catalogazione di lesioni neoplastiche polmonari per la validazione visuale di mappe perfusionali da tomografia computerizzata

La TC perfusionale (TCp) è un valido strumento per l'imaging funzionale dei tumori. Tale tecnica consente di misurare in modo oggettivo la perfusione tissutale, attraverso l'analisi matematica dei dati ottenuti effettuando scansioni TC ripetute nel tempo, dopo la somministrazione di un mezzo di contrasto iodato. Il principale obiettivo degli studi perfusionali in oncologia è la valutazione precoce dell’efficacia delle terapie anti-angiogenetiche utilizzate per bloccare la vascolarizzazione che alimenta le lesioni tumorali. Infatti, sin dal primo ciclo di terapie, è possibile rilevare se la vascolarizzazione tumorale si riduce, senza dover attendere i cambiamenti dimensionali che, in genere, avvengono tardivamente. Questa Tesi si focalizza sullo studio del carcinoma polmonare e perviene alla costruzione di un catalogo, completo di mappe colorimetriche, che sintetizza i casi analizzati, i dati relativi al paziente e alle lesioni. L'obiettivo è quindi quello di fornire uno strumento di facile consultazione che consenta di valutare vari aspetti relativi alla malattia, tra cui il tasso di accrescimento, il grado di malignità, presenza di invasione vascolare, al fine di andare sempre più verso una cura personalizzata e più efficace per i pazienti che, attualmente, sono sottoposti a soluzione terapeutica standard. Questa è, senza dubbio, la nuova frontiera della ricerca per tutte i tipi di neoplasie negli anni futuri.

Analisi della cardiotossicità in pazienti oncologici mediante ecografia volumetrica

La tesi affronta la tematica dei problemi cardiaci riscontrati in alcuni pazienti, a seguito del trattamento sanitario con procedure chemioterapiche. In particolar modo si concentra sugli effetti collaterali derivanti dalle cure somministrate ad individui affetti da tumori mammari, che, a causa di questa condizione, subiscono terapie mirate a livello del torace. La cardiotossicità che si presenta nei casi precedentemente indicati è di tipo acuto, o cronico. Il lavoro si prefigge lo scopo di analizzare una metodologia che identifichi e riscontri in tempo il manifestarsi della cardiotossicità, basandosi su alcuni sintomi e segnali, per evitare il manifestarsi del tipo cronico. Per raggiungere questo obiettivo si è studiato l'utilizzo di apparecchiature per l’ecocardiografia, che sono poco invasive e presentano una quantità di effetti collaterali estremamente ridotta. L’elaborato è suddiviso in quattro capitoli: 1. Il primo capitolo è dedicato al "Cuore". Nei diversi sottocapitoli ci si concentra sulla parte anatomica e sulla fisiologia dello stesso. Il sottocapitolo più importante è quello sulla "Cardiotossicità", tema centrale del lavoro, in cui sono spiegati i meccanismi con cui si manifesta, quali farmaci la causano e per quali motivi. 2. Il secondo capitolo si occupa dell’apparecchiatura usata durante lo studio del cuore, cioè l'ecografo. Dopo una breve introduzione sulle proprietà fisiche degli ultrasuoni, ci si concentra sulla struttura dell’apparecchiatura. In particolare ci si focalizza sugli strumenti per ecografie cardiache volumetriche. 3. Il terzo capitolo è dedicato al software TOMTEC. Si descrive in quali modalità si utilizza, in che maniera, e quali parametri identifica per l'eventuale riscontro di episodi di cardiotossicità. In uno dei sottocapitoli è descritto nel dettaglio il database creato dall’autrice per la raccolta dei dati relativi ai pazienti trattati. 4. L'ultimo capitolo è dedicato alla conclusioni, in cui si sottolinea l'importanza della ricerca di meccanismi per prevenire l'insorgere di malattie cardiache in pazienti già sottoposti a pesanti cicli di terapia.

Effetto dei farmaci presenti in ambiente sulle larve di orata (Sparus aurata)

La presenza di residui dei farmaci ad uso umano e veterinario nelle acque superficiali è in costante aumento a causa del loro elevato consumo. L’impatto ambientale dei prodotti farmaceutici è riconosciuto in tutto il mondo ma attualmente ancora non sono presenti degli Standard di qualità ambientale per queste sostanze in ambiente acquatico. L’agenzia europea per i farmaci (EMEA) ha introdotto delle linee guida per la valutazione del rischio ambientale per tutti i nuovi farmaci prima di provvedere alla registrazione, ma in nessun caso la loro autorizzazione in commercio è vietata. Una volta assunti, i farmaci sono escreti dagli organismi in forma nativa o come metaboliti, e attraverso gli scarichi urbani raggiungono i depuratori che li rimuovono solo in parte. Di conseguenza, i residui dei farmaci vengono ritrovati nei fiumi, nei laghi, fino alle acque marine costiere. Anche se presenti a basse concentrazioni (ng-μg/L) nelle acque superficiali, i farmaci possono provocare effetti avversi negli organismi acquatici. Queste specie rappresentano involontari bersagli. Tuttavia molti di essi possiedono molecole target simili a quelle dell’uomo, con i quali i farmaci interagiscono per indurre gli effetti terapeutici; in questo caso i farmaci ambientali possono causare effetti specifici ma indesiderati sulla fisiologia degli animali acquatici. Le interazioni possono essere anche non specifiche perché dovute agli effetti collaterali dei farmaci, ad esempio effetti ossidativi, con potenziali conseguenze negative su vertebrati ed invertebrati. In questo lavoro sono stati valutati i potenziali effetti indotti nelle larve di orata da quattro classi di farmaci ovvero: carbamazepina (antiepilettico), ibuprofene (antinfiammatorio non steroideo), caffeina (stimolante) e novobiocina (antibiotico). In particolare, in questo lavoro si è valutato inizialmente il tasso di sopravvivenza delle larve di orata esposte ai farmaci, per verificare se l’esposizione determinasse effetti di tossicità acuta; successivamente si è passati alla valutazione di due biomarker : il danno al DNA e la perossidazione lipidica per verificare la presenza di effetti tossici sub-letali. Le larve sono state esposte per 96 ore alle concentrazioni di 0.1, 1 (MEC), 10 e 50 µg/L (>MEC) di carbamazepina e novobiocina, a 0.1, 5 (MEC),10 e 50 µg/L (> MEC) di ibuprofene ed a 0.1, 5 (MEC),15 e 50 µg/L (> MEC) di caffeina, rappresentative delle concentrazioni riscontrate in ambiente acquatico e al di sopra di quest’ultimo. L’analisi dei dati sulla sopravvivenza ha dimostrato che la carbamazepina, l’ibuprofene, la novobiocina e la caffeina non hanno effetti significativi alle concentrazioni testate. La valutazione dei biomarker ha evidenziato un generale decremento significativo dei livelli di danno primario al DNA e per la perossidazione lipidica è stato generalmente osservato un decremento alle dosi dei farmaci più basse, seguito da un aumento a quelle più elevate. Nell’insieme i dati indicano che alle concentrazioni testate, i farmaci carbamazepina, caffeina, ibuprofene e novobiocina non hanno prodotto alterazioni attribuibili alla comparsa di effetti avversi nelle larve di S. aurata dopo 96 ore di esposizione.

Effetto dei farmaci ambientali propranololo e carbamazepina sullo sviluppo larvale del mitilo, Mytilus galloprovincialis

La presenza dei farmaci in ambiente sta assumendo sempre più rilevanza come problematica da affrontare e a cui tentare di porre rimedio. Anche se le concentrazioni nei corpi idrici risultano piuttosto basse (μg/L o ng/L), i farmaci hanno proprietà diverse dagli inquinanti convenzionali e possono ugualmente indurre effetti dannosi nella fauna acquatica. In questo lavoro sono stati valutati gli effetti del propranololo (PROP, farmaco β-bloccante) e della carbamazepina (CBZ, farmaco anticonvulsivante), su di uno stadio larvale del mitilo Mytilus galloprovincialis (larva veliger – 48 ore post fecondazione). L’esposizione a concentrazioni crescenti dei due farmaci induce un progressivo aumento della anormalità delle larve, che mostrano malformazioni o ritardi nello sviluppo. Sia PROP che CBZ aumentano l’attività dei trasportatori implicati nella Multixenobiotic Resistance (MXR), indicando che il sistema di estrusione degli xenobiotici viene attivato già in questa fase dello sviluppo larvale. Analogamente, PROP aumenta l’espressione dei geni che codificano per le proteine della famiglia MXR, P-gp ed MRP. Aumenta anche l’espressione dei geni che codificano per catalasi e GST, suggerendo un aumento delle risposte antiossidanti/detossificanti. PROP aumenta i trascritti dell’anidrasi carbonica, mentre al contrario riduce i trascritti per la proteina extrapalliale: non è chiaro quindi l’effetto del farmaco sulla regolazione della espressione di proteine coinvolte nella formazione della conchiglia. CBZ aumenta l’espressione dei trascritti per P-gp ma diminuisce quella relativa ad MRP. Inoltre, riduce l’espressione dei geni codificanti per catalasi e GST, e della proteina extrapalliale, senza avere effetto sui trascritti dell’anidrasi carbonica. In generale possiamo dire che i due farmaci inducono evidenti alterazioni a livello biochimico e molecolare che possono influenzare sia la detossificazione che la biomineralizzazione, con conseguenze rilevanti per lo sviluppo larvale.