Comparative study of the sedative and antinociceptive effects of levomepromazine, azaperone and midazolam in laboratory animals

Os efeitos sedativos e antinociceptivos da levomepromazina, azaperone e midazolam foram avaliados utilizando-se três testes de comportamento em ratos e camundongos. No teste da atividade locomotora espontânea em campo aberto observou-se que tanto o comportamento exploratório como a atividade locomotora espontânea foram significativamente diminuídos quando se utilizou levomepromazina e azaperone. O efeito causado pelo azaperone foi menos prolongado quando comparado ao da levomepromazina. O midazolam causou diminuição do comportamento exploratório sem alterar a atividade locomotora espontânea. Quando se avaliou o efeito antinociceptivo por meio da latência para o reflexo da retirada da cauda em ratos após estímulo doloroso, as drogas não apresentaram nenhum efeito antinociceptivo observável. No teste das contorções em camundongos, os fármacos foram capazes de abolir as contorções quando comparados ao efeito do grupo-controle. Levomepromazina, azaperone e midazolam nas doses utilizadas foram capazes de inibir o comportamento exploratório de ratos, comprovando seus efeitos sedativos. Com relação aos efeitos antinociceptivos para dor visceral, eles foram capazes de inibir as contorções.

Anxiety-induced antinociception in mice: effects of systemic and intra-amygdala administration of 8-OH-DPAT and midazolam

Rationale: Mice exhibit antinociception after a single experience in the elevated plus maze (EPM), an animal model of anxiety. Objective: This study investigated the mechanisms involved in this form of anxiety-induced antinociception. Methods: Nociception was evaluated by means of the writhing test in mice confined either to the open or enclosed arms of the EPM. The effects of systemic (naloxone, midazolam and 8-OH-DPAT) or intra-amygdala (8-OH-DPAT. NAN-190 and midazolam) drug infusions were investigated in mice previously treated i.p. with 0.6% acetic acid, an algic stimulus that induces abdominal contortions. The effects of these drugs on conventional measures of anxiety (% entries and % time in open arms) in a standard EPM test were also independently investigated. Results: Open-arm confinement resulted in a high-magnitude antinociception (minimum 85%, maximum 450%) compared with enclosed arm confinement. The opiate antagonist naloxone (1 mg/kg and 10 mg/kg) neither blocked this open arm-induced antinociception (OAIA) nor modified indices of anxiety in EPM. Administration of midazolam (0.5-2 mg/kg, s.c.) increased OAIA and produced antinociception in enclosed confined animals, as well as attenuating anxiety in the EPM. The 5-HT(1A) receptor agonist 8-OH-DPAT (0.05-1 mg/kg, s.c.) had biphasic effects on OAIA, antagonising the response at the lowest dose and intensifying it at the highest dose. In addition, low doses of this agent reduced anxiety in the EPM. Although bilateral injections of 8-OH-DPAT (5.6 nmol/0.4 mu l) or NAN-190 (5.6 nmol and 10 nmol/0.4 mu l) into the amygdala did not alter OAIA, increased anxiety was observed in the EPM. In contrast, intra-amygdala administration of midazolam (10 nmol and 30 nmol/0.4 mu l) blocked both OAIA and anxiety. Conclusions: These results with systemic and intracerebral drug infusion suggest that 5-HT(1A) receptors localised in the amygdala are not involved in the pain inhibitory processes that are recruited during aversive situations. However, activation of these receptors does phasically increase anxiety. Although the intrinsic antinociceptive properties of systemically administered midazolam confounded interpretation of its effects on OAIA, intra-amygdala injections of this compound suggest that benzodiazepine receptors in this brain region modulate both the antinociceptive and behavioural (anxiety) responses to the EPM.

Concurrent nociceptive stimulation impairs the anxiolytic effect of midazolam injected into the periaqueductal gray in mice

This study investigated whether the opportunity to avoid or escape the open arms of an elevated plus-maze (EPM) affects the antinociceptive response observed when mice are subjected to open arm confinement. Furthermore, in order to better characterize the relationship between emotion and antinociception in the EPM, we examined the behavioral effects of midazolam injection into the midbrain periaqueductal gray matter (PAG). As our main aim was to evaluate the relevance of different levels of approach-avoid conflict (i.e. The presence of open and closed arms) to maze-induced antinociception, mice were exposed to one of three types of EPM-a standard EPM (sEPM), an open EPM (oEPM: four open arms) or, as a control condition, an enclosed EPM (eEPM: four enclosed arms). Nociception was assessed using the formalin test. Twenty minutes after formalin injection (50 mu l, 2.5% formalin) into the dorsal right hind paw, mice received an intra-PAG injection of saline or midazolam (10-20 nmol). Five minutes later, they were individually exposed to one of the mazes for 10 min (25-35 min after formalin injection). Videotapes of the test sessions were scored for a variety of behavioral measures including time spent licking the formalin-injected paw. To examine whether the effects of midazolam on anxiety-like behavior may have been influenced by concurrent nociceptive stimulation (i.e. formalin pretreatment), naive mice were submitted to a similar procedure to that described above for the sEPM test but without formalin pretreatment. Results showed that mice exposed to the oEPM spent significantly less time licking the injected paw compared to groups exposed to either the sEPM or eEPM. Although exposure to the sEPM induced anxiety-like behaviors (i.e. open arm avoidance), it did not result in antinociception. Intra-PAG infusions of midazolam failed to block oEPM-induced antinociception or to alter sEPM-induced anxiety in mice that had received formalin injection. However, under normal test conditions (i.e. in the absence of formalin-induced nociceptive stimulation), intra-PAG midazolam produced clear anti-anxiety effects in mice exposed to the sEPM. Findings are discussed in terms of different emotional states induced by the oEPM and sEPM and the influence of concurrent nociceptive stimulation on the anti-anxiety effect of intra-PAG midazolam. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.

Blockade of fear-induced antinociception with intra-amygdala infusion of midazolam: Influence of prior test experience

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Comparison between S-ketamine and clonidine in caudal analgesia

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Clonidina como droga adjuvante no tratamento da síndrome de abstinência alcoólica em unidade de terapia intensiva: relato de caso

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A sedação de dependentes de álcool e drogas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) é um desafio pela elevada incidência de tolerância às drogas sedativas e da elevada freqüência de síndromes de abstinência. O objetivo deste relato é mostrar um caso de paciente jovem admitido na UTI que desenvolveu síndrome de abstinência alcoólica e tolerância às drogas sedativas, solucionadas somente após o uso de clonidina. RELATO do CASO: Paciente do sexo masculino, 18 anos, dependente de álcool, tabaco, cocaína e maconha, vítima de acidente por arma de fogo, foi admitido na UTI no 1º dia de pós-operatório de enterectomia, após aspiração de conteúdo gástrico durante reintubação traqueal. Evolução clínica: drogas vasoativas até o 4º dia de internação e broncopneumonia bilateral com derrame pleural e necessidade de ventilação artificial até o 15º dia. O esquema de sedação inicial utilizado foi a associação de midazolam e fentanil. A partir do 4º dia, o paciente apresentou vários episódios de agitação psicomotora, mesmo com a associação de lorazepam no 6° dia. No 9° dia, o paciente recebeu as maiores doses dos fármacos, mas permanecia agitado. Optou-se pela associação de dexmedetomidina, que reduziu as doses das outras drogas em 35% e diminuiu a agitação. No 12° dia, o midazolam e a dexmedetomidina foram substituídos pela infusão de propofol, com piora do quadro. No 13° dia, foi associada clonidina ao esquema de sedação, com resolução do quadro de agitação. No 14° dia, o propofol foi suspenso, sendo mantida a infusão de fentanil e reintroduzida a infusão de midazolam, com doses respectivamente 75% e 65% menores em relação ao pico de uso destas drogas. No 15° dia, o paciente foi extubado e teve alta da UTI. CONCLUSÕES: A droga de escolha para o tratamento da síndrome de abstinência alcoólica é o benzodiazepínico. Entretanto, no presente relato, somente o uso adjuvante de clonidina conseguiu proporcionar tratamento adequado ao paciente.

Labor analgesia with ropivacaine added to clonidine: a randomized clinical trial

CONTEXTO E OBJETIVO: A associação entre ropivacaína e clonidina agiria menos que a ropivacaína isolada na mãe e no feto? Foram pesquisados os efeitos materno-fetais de duas técnicas farmacológicas: pequena dose de ropivacaína ou dose menor de ropivacaína mais clonidina na analgesia peridural para parto. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo prospectivo, Departamento de Anestesiologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista. MÉTODOS: Trinta e duas parturientes, estado físico de acordo com a American Society of Anesthesiologists I e II, foram aleatoriamente submetidas à analgesia peridural com 15 ml de ropivacaína 0,125% (grupo R) ou 15 ml de ropivacaína 0,0625% mais clonidina, 75 µg (grupo RC). Foram avaliados: intensidade da dor, nível do bloqueio sensitivo, latência, intensidade do bloqueio motor, duração da analgesia de parto e da analgesia peridural. Os neonatos foram avaliados pelo Apgar e método de Amiel-Tison (capacidade neurológica e adaptativa). RESULTADOS: Não houve diferenças significativas entre grupos para dor, nível de bloqueio sensitivo, duração da analgesia peridural e Apgar. Para latência, duração da analgesia de parto e bloqueio motor, grupo R < grupo RC. O escore da capacidade neurológica e adaptativa de meia e duas horas foi maior para o grupo R. Cem por cento dos neonatos do grupo R e 75% dos do grupo RC estavam neurologicamente saudáveis ao exame de 24 horas. CONCLUSÃO: Pequena dose de ropivacaína e dose menor mais clonidina aliviaram a dor materna durante o parto. Neonatos de mães que receberam apenas ropivacaína mostraram melhores escores da capacidade neurológica e adaptativa.

Hemodynamics and bispectral index (BIS) of dogs anesthetized with midazolam and ketamine associated with medetomidine or dexmedetomidine and submitted to ovariohysterectomy

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Parametria da associação do midazolam ou diazepam em cães pré-tratados pela atropina e tratados pela dexmedetomidina e quetamina

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Avaliação algimétrica por estímulo nociceptivo térmico e pressórico em cães pré-tratados com levomepromazina, midazolam e quetamina associados ou não ao butorfanol ou buprenorfina

OBJETIVO: Quantificar a dor em cães sob anestesia dissociativa através de estímulo térmico e pressórico e o período hábil de dois analgésicos opióides. MÉTODOS: Empregaram-se 30 cães alocados em três grupos (n=10), onde os animais de GI receberam levomepromazina e midazolam associado na mesma seringa à quetamina. Os animais de GII receberam o mesmo tratamento de GI porém associado ao butorfanol e por fim os animais de GIII receberam o mesmo tratamento de GI associando-se a buprenorfina. Procedeu se a avaliação paramétrica rotineira, empregando-se, entretanto, a termoalgimetria mensurada em °C em média de 52°C e a pressoalgimetria em kg. RESULTADOS: Na termoalgimetria houve diferença significativa em GI nos momentos M0 e M1,e em M4 e M5. em GII houve diferença em M0, M1, M5 e M6. em GIII houve diferença entre momentos M0 e M1. Na pressoalgimetria houveram diferenças em GI em diferentes momentos: M0, M2 e M3. em GII observaram-se diferenças em todos os momentos. em GIII observaram-se diferenças em M0 e M9. Ocorreram diferenças entre os grupos, sendo o M2 de GII menor que GI e GIII. Já em M4 e M5 de GIII demonstrou-se maior que GI e GII. E na avaliação dos períodos observou-se um período de latência significativamente maior em GI, porém com período hábil e de recuperação menor em relação à GII e GIII. Já a recuperação do tônus postural foi maior em GIII seguido de GII e finalmente de GI. CONCLUSÃO: O método empregado para mensuração do estímulo álgico foi eficiente, observando-se um período hábil analgésico de 3 horas para o butorfanol e de 6 horas para a buprenorfina.

Parametric evaluation of methotrimeprazine-midazolam-ketamine and methotrimeprazine-midazolam-ketamine-xylazine combination in dogs

OBJETIVO: Avaliar os parâmetros de cães anestesiados com diferentes protocolos de fármacos dissociativos por infusão intravenosa contínua. MÉTODOS: Foram utilizados 30 cães, machos e fêmeas, clinicamente sadios, distribuídos aleatoriamente em três grupos (G1,G2 e G3) (*)). em G1 utilizou-se levomepromazina como medicação pré-anestésica (MPA), midazolam-cetamina pela via intravenosa em bolus para indução e midazolam-cetamina em infusão intravenosa contínua por 60 minutos para manutenção. em G2 procedeu-se da mesma forma que em G1 elevando-se, porém, a dose de midazolam durante a manutenção. em G3 repetiu-se o tratamento empregado em G2, acrescentando-se a xilazina à manutenção. Após a indução, iniciou-se imediatamente a manutenção anestésica, realizando-se aferições, 15 minutos depois da MPA, em intervalos de 10 minutos, durante a manutenção (M0 a M7). RESULTADOS: em G3 ocorreu bradicardia, bloqueio átrio-ventricular, bradipnéia e hipoxemia e em G1 e G2, discreta hipotensão. CONCLUSÃO: A via intravenosa contínua apresentou vantagens quanto a: não oscilação dos parâmetros e redução no período de recuperação anestésica. A elevação da dose de midazolam resultou em discretas variações paramétricas, estas, acentuadas pelo uso da xilazina, que causou hipoxemia, bradiarritmia, diminuição da freqüência respiratória e volume minuto.

Continuous infusion in adult females dogs submitted to ovariohysterectomy with midazolam-xylazine and/or medetomidine pre-treated with methotrimeprazine and buprenorphine

OBJETIVO: Comparar através de infusão contínua de xilazina ou medetomidina associada à metotrimeprazina e buprenorfina, cetamina e midazolam, o grau de hipnose, miorrelaxamento e qualidade anestésica e a viabilidade cirúrgica, avaliando eventuais alterações paramétricas e qualidade de recuperação. MÉTODOS: Foram utilizados 20 cães fêmeas, adultas, hígidas (3 a 5 anos de idade) com peso corporal entre 7 e 15 quilos, escolhidas e distribuídas aleatoriamente de forma homogênea em 2 grupos de 10 animais cada, (n=10) sendo estes designados por Grupo 1 (G1), e Grupo 2 (G 2). em G1, os animais foram submetidos a um pré-tratamento com metotrimeprazina na dose de 1,0 mg/kg e buprenorfina na dose de 0,003mg/kg ou 3 µg/kg intravenoso. Decorridos 15 minutos, administrou-se cetamina na dose de 5,0 mg/kg e midazolam na dose de 0,2 mg/kg intravenoso. Imediatamente após a indução iniciou-se administração contínua, por um período de 30 minutos, da associação anestésica de midazolam 0,4 mg/kg/h, cetamina 20mg/kg/h e xilazina 1,0 mg/kg/h IV. em G 2 utilizou-se a mesma técnica empregada em G1 substituindo-se, a xilazina pela medetomidina na dose de 30µg/kg/h. RESULTADOS: Verificou-se em G1 bloqueio átrio-ventricular de primeiro e segundo grau, período de recuperação mais longo além de menor qualidade. em G 2 observou-se bloqueio átrio-ventricular de primeiro grau isolado e de ação fugaz. CONCLUSÕES: Ao se aplicar o método de infusão contínua, além da redução dos fármacos aplicados, evitaram-se efeitos colaterais permitindo uma recuperação mais tranqüila e isenta de excitações, ambos os protocolos permitiram a realização do ato cirúrgico (ovário-salpingo-histerectomia), causando uma redução da hipnose e um miorrelaxamento acentuado. A xilazina e a medetomidina apresentam um comportamento farmacodinâmico semelhante, porém com aspectos clínicos diferentes, as alterações eletrocardiográficas observadas em G 2 e em menor grau em G1 devem ser melhor estudadas.

Association of midazolam with ketamine in giant Amazon river turtles Podocnemis expansa breed in captivity

OBJETIVO: Avaliar os efeitos de duas associações anestésicas em tartarugas da Amazônia em (Podocnemis expansa). MÉTODOS: Vinte P. expansa, hígidas, de ambos os sexos, com massa corporal entre 1,0 e 1,5 kg, de um criatório comercial localizado no vale do rio Araguaia, Goiás, Brasil, foram distribuídas em dois grupos (G1 n=10 e G2 n=10). Cada grupo recebeu um protocolo sendo: P1 = midazolam (2 mg/kg IM) com cetamina (20 mg/kg IM) e P2 = midazolam (2 mg/kg IM) com cetamina (60 mg/kg IM), aplicados nos grupos G1 e G2, respectivamente. Os fármacos foram aplicados no membro torácico esquerdo. Os parâmetros clínicos avaliados foram: locomoção, relaxamento muscular, resposta aos estímulos dolorosos nos membros torácico direito e pelvinos e freqüência cardíaca. Essas avaliações foram feitas no tempo 0 (imediatamente após a injeção) e nos tempos 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos após as injeções. RESULTADOS: O G2 apresentou maior freqüência cardíaca que o G1 e imobilização mais rápida e prolongada. CONCLUSÃO: As sedações obtidas por esses protocolos (P1 e P2) foram satisfatórias, sendo possível a contenção farmacológica para a coleta de amostras biológicas e exame físico em P. expansa.

Avaliação da associação midazolam/droperidol na tranqüilização de suínos

Na presente pesquisa, avaliou-se a associação midazolam/droperidol na tranqüilização de 11 suínos da raça Landrace. Foram analisadas as frequências cardíaca, respiratória, temperatura retal e hemogasimetria arterial antes e após a administração do midazolam (0,4mg/kg IM) associado ao droperidol (0,4mg/kg IM). As anotações paramétricas e análises hemogasimétricas foram realizadas a intervalos de 10 minutos, durante uma hora após a administração das drogas. Concomitantemente efetuaram-se observações clínicas a respeito da eficácia da tranqüilização. Não ocorreram alterações significativas nos parâmetros de frequência cardíaca e equilíbrio ácido-base. A frequência respiratória diminuiu significativamente, quando comparada aos valores basais. O tempo médio de ação das drogas foi de 60 minutos, com período de latência de 3 minutos. Durante a tranqüilização houve relaxamento muscular, perda dos reflexos posturais, indiferença ao meio ambiente e manutenção dos reflexos protetores. A análise dos resultados permite indicar a associação midazolam/droperidol para a tranqüilização/sedação de suínos.

Associação de cetamina S(+) e midazolam pelo método convencional de cálculo e pela extrapolação alométrica em bugios-ruivo (Alouatta guariba clamitans): resposta clínica e cardiorrespiratória

O objetivo deste estudo foi avaliar o protocolo de contenção química com cetamina S(+) e midazolam em bugios-ruivos, comparando o cálculo de doses pelo método convencional e o método de extrapolação alométrica. Foram utilizados 12 macacos bugios (Alouatta guariba clamitans) hígidos, com peso médio de 4,84±0,97kg, de ambos os sexos. Após jejum alimentar de 12 horas e hídrico de seis horas, realizou-se contenção física manual e aferiram-se os seguintes parâmetros: frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), tempo de preenchimento capilar (TPC), temperatura retal (TR), pressão arterial sistólica não invasiva (PANI) e valores de hemogasometria arterial. Posteriormente, os animais foram alocados em dois grupos: GC (Grupo Convencional, n=06), os quais receberam cetamina S(+) (5mg kg-1) e midazolam (0,5mg kg-1), pela via intramuscular, com doses calculadas pelo método convencional; e GA (Grupo Alometria, n=06), os quais receberam o mesmo protocolo, pela mesma via, utilizando-se as doses calculadas pelo método de extrapolação alométrica. Os parâmetros descritos foram mensurados novamente nos seguintes momentos: M5, M10, M20 e M30 (cinco, 10, 20 e 30 minutos após a administração dos fármacos, respectivamente). Também foram avaliados: qualidade de miorrelaxamento, reflexo podal e caudal, pinçamento interdigital, tempo para indução de decúbito, tempo hábil de sedação, qualidade de sedação, e tempo e qualidade de recuperação. O GA apresentou menor tempo para indução ao decúbito, maior grau e tempo de sedação, bem como redução significativa da FC e PANI de M5 até M30, quando comparado ao GC. Conclui-se que o grupo no qual o cálculo de dose foi realizado por meio da alometria (GA) apresentou melhor grau de relaxamento muscular e sedação, sem produzir depressão cardiorrespiratória significativa.