Old drug, New target:Ellipticines selectively inhibit RNA Polymerase I transcription

Transcription byRNApolymerase I (Pol-I) is the main driving force behind ribosome biogenesis, a fundamental cellular process that requires the coordinated transcription of all three nuclear polymerases. Increased Pol-I transcription and the concurrent increase in ribosome biogenesis has been linked to the high rates of proliferation in cancers. The ellipticine family contains a number of potent anticancer therapeutic agents, some having progressed to stage I and II clinical trials; however, the mechanism by which many of the compounds work remains unclear. It has long been thought that inhibition of Top2 is the main reason behind the drugs antiproliferative effects. Here we report that a number of the ellipticines, including 9-hydroxyellipticine, are potent and specific inhibitors of Pol-I transcription, with IC50 in vitro and in cells in the nanomolar range. Essentially, the drugs did not affect Pol-II and Pol-III transcription, demonstrating a high selectivity.Wehave shown that Pol-I inhibition occurs by a p53-, ATM/ATR-, and Top2-independent mechanism. We discovered that the drug influences the assembly and stability of preinitiation complexes by targeting the interaction between promoter recognition factor SL1 and the rRNA promoter. Our findings will have an impact on the design and development of novel therapeutic agents specifically targeting ribosome biogenesis.

Cost-effectiveness of tooth replacement strategies for partially dentate elderly: a randomized controlled clinical trial

OBJECTIVE: To conduct a cost-effectiveness analysis comparing two different tooth replacement strategies for partially dentate older patients, namely partial removable dental prostheses (RDP) and functionally orientated treatment based on the shortened dental arch concept (SDA).

METHODS: Ninety-two partially dentate older patients completed a randomized controlled clinical trial. Patients were randomly allocated to two treatment groups: the RDP group and the SDA group. Treatment effect was measured using impact on oral health-related quality of life (OHrQOL), and the costs involved in providing and maintaining care were recorded for all patients. Patients were followed for 12 months after treatment intervention. All treatment was provided by a single operator.

RESULTS: The total cost of achieving the minimally important clinical difference (MID) in OHrQOL for an average patient in the RDP group was €464.64. For the SDA group, the cost of achieving the MID for an average patient was €252.00. The cost-effectiveness ratio was therefore 1:1.84 in favour of SDA treatment.

CONCLUSION: With an increasingly ageing population, many patients will continue to benefit from removable prostheses to replace their missing natural teeth. From a purely economic standpoint, the results from this analysis suggest that the treatment of partially dentate older adults should be focused on functionally orientated treatment because it is simply more cost-effective.

A preliminary report of the cost-effectiveness of tooth replacement strategies for partially dentate elders

OBJECTIVE: To compare the cost-effectiveness of conventional treatment using partial dentures with functionally orientated treatment to replace missing teeth for partially dentate elders using a randomised controlled clinical trial.

BACKGROUND: In many countries, including the Republic of Ireland, the only publically funded treatment option offered to partially dentate older patients is a removable partial denture. However, evidence suggests that these removable prostheses are unpopular with patients and can potentially increase the risk of further dental disease and subsequent tooth loss.

MATERIALS AND METHODS: Fourty-four partially dentate patients aged 65 years and older were recruited. Patients were randomly assigned to the two treatment arms of the study. The conventional treatment group received removable partial dentures to replace all missing natural teeth. The functionally orientated group was restored to a Shortened Dental Arch (SDA) of 10 occluding contacts using resin-bonded bridgework (RBB). The costs associated with each treatment were recorded. Effectiveness was measured in terms of the impact on oral health-related quality of life (OHRQoL) using OHIP-14.

RESULTS: Both groups reported improvements in OHRQoL 1 month after completion of treatment. The conventional treatment group required 8.3 clinic visits as compared to 4.4 visits for the functionally orientated group. The mean total treatment time was 183 min 19 s for the conventional group vs. 124 min 8 s for the functionally orientated group. The average cost of treatment for the conventional group was 487.74 Euros compared to 356.20 Euros for the functional group.

CONCLUSIONS: Functionally orientated treatment was more cost-effective than conventional treatment in terms of treatment effect and opportunity costs to the patients' time.

Tooth replacement for partially dentate elders: a randomised controlled trial

Objective: This study aimed to compare two different tooth replacement strategies for partially dentate older patients namely; removable partial dentures (RPDs) and functionally orientated treatment based on the shortened dental arch (SDA) concept. Method: 88 partially dentate older patients (mean age 69.4 years) completed a randomised controlled clinical trial. 43 patients received RPDs and 45 received functionally orientated treatment where resin bonded bridgework was used to provide 10 pairs of occluding contacts. Patients were followed for 1 year after treatment intervention. The impact of treatment on oral health-related quality of life (OHrQOL) and cost effectiveness were used as outcome measures. Each patient completed the short form of the Oral Health Impact Profile (OHIP-14) at baseline, 6 months and 1 year after treatment intervention. All costs involved in providing and maintaining each intervention were recorded including dental laboratory bills, materials and professional time. Result: Both the RPD (p=0.004) and the functionally orientated (p<0.001) treatment groups demonstrated statistically significant improvements in OHrQOL 1 year after treatment intervention. On average 9.4 visits were required to complete and maintain the RPDs over the 1 year period as compared to 5.3 visits for the functionally orientated group. The average laboratory cost for the RPDs was $537.45 per patient versus $367.89 for functionally orientated treatment. The cost of achieving the Minimally Important Difference of 5 scale points in OHIP-14 score with RPDs was $732.17. For the functionally orientated group the cost was $356.88. Therefore, functionally orientated treatment was more than twice as cost effective (1:2.05). Conclusion: For partially dentate older patients, functionally orientated treatment based on the SDA concept resulted in sustained, significant improvements in OHrQOL. Provision of functionally orientated treatment was also more than twice as cost effective compared to conventional treatment using RPDs.

PAlliative Care in chronic Kidney diSease: the PACKS study—quality of life, decision making, costs and impact on carers in people managed without dialysis

BACKGROUND: The number of patients with advanced chronic kidney disease opting for conservative management rather than dialysis is unknown but likely to be growing as increasingly frail patients with advanced renal disease present to renal services. Conservative kidney management includes ongoing medical input and support from a multidisciplinary team. There is limited evidence concerning patient and carer experience of this choice. This study will explore quality of life, symptoms, cognition, frailty, performance decision making, costs and impact on carers in people with advanced chronic kidney disease managed without dialysis and is funded by the National Institute of Health Research in the UK.

METHODS: In this prospective, multicentre, longitudinal study, patients will be recruited in the UK, by renal research nurses, once they have made the decision not to embark on dialysis. Carers will be asked to 'opt-in' with consent from patients. The approach includes longitudinal quantitative surveys of quality of life, symptoms, decision making and costs for patients and quality of life and costs for carers, with questionnaires administered quarterly over 12 months. Additionally, the decision making process will be explored via qualitative interviews with renal physicians/clinical nurse specialists.

DISCUSSION: The study is designed to capture patient and carer profiles when conservative kidney management is implemented, and understand trajectories of care-receiving and care-giving with the aim of optimising palliative care for this population. It will explore the interactions that lead to clinical care decisions and the impact of these decisions on informal carers with the intention of improving clinical outcomes for patients and the experiences of care givers.

La transition de deux directions d'établissements scolaires vers l'appropriation des changements préconisés par la réforme en éducation de 1997

Cette thèse a pour but d'explorer, de décrire et de comprendre la période de transition que vivent les directions d'établissements scolaires au regard de leur appropriation des changements de structures et de culture préconisés par la réforme en éducation de 1997. Elle veut également observer l'impact de ces changements sur les rôles et les pratiques des directrices et des directeurs d'école. Cette recherche qualitative a été menée avec la collaboration de deux participants comptant plus de dix années d'expérience à la direction d'école, étant identifiés comme des leaders reconnus dans leur milieu, oeuvrant l'un au primaire, l'autre, au secondaire et provenant de commissions scolaires différentes. Les données recueillis [i.e. recueillies] auprès d'eux se partagent entre des entrevues semi-dirigées effectuées à des fréquences régulières et à des observations participantes réalisées dans le cadre de leurs activités professionnelles entre les mois de février et de novembre 1998. Une étude approfondie des changements apportés par la réforme en éducation, de l'évolution des rôles des directions d'école depuis les années soixante et un regard porté sur les nouvelles organisations ont nourri notre réflexion tout au long de notre démarche de recherche. L'analyse des données a été réalisée à l'aide de la méthode de théorisation ancrée et nous a conduit [i.e. conduits] à la modélisation du processus et des phases liées à la période de transition. Nous avons également élaboré une représentation des pouvoirs et des responsabilités de l'école tel [i.e. tels] que décrits dans la Loi de l'Instruction publique. Les dimensions éducative, administrative et politique identifiées s'inscrivent ensuite de façon dynamique dans les rôles des directions d'école. Donner du sens à l'école, être le gardien de la cohérence entre les intentions et les actions et veiller à la cohésion des partenaires deviennent leurs rôles majeurs. Les résultats de notre recherche nous démontrent qu'entre le changement souhaité et le changement réel existe un passage obligé: celui de la transition. Durant cette période, l'individu se consacre à deux aspects fondamentaux de son évolution à savoir, la quête de sens et la restructuration de son identité personnelle et professionnelle. Trois phases caractérisent ce passage: (1) le départ de la situation antérieure, (2) la traversée d'un entre-deux et (3) l'arrivée dans la nouvelle réalité. À travers le chaos où s'entremêlent les pertes, la confusion, le lâcher-prise émerge un processus de prise en charge, de créativité et de reconstruction. Cette recherche apporte une perspective nouvelle dans la gestion du changement. Elle met en lumière la transformation intérieure exigée de la part des individus impliqués dans le changement ainsi que l'apport essentiel et unique de chacun à sa concrétisation. Il ne suffit pas de décréter le changement, il faut accompagner les personnes dans la reconnaissance du sens qu'elles lui accordent et dans l'identification de leur contribution à sa réalisation. Les résultats de cette étude conduisent vers des pistes à être explorées par des chercheurs et par des formateurs pour soutenir adéquatement les intervenants du milieu scolaire dans la mise en oeuvre de cette réforme en éducation.

Construction d'une communauté apprenante dans le contexte de la réforme le cas d'un récit d'apprentissage d'une équipe-école au Brésil

Cette thèse résulte d'une recherche qualitative qui s'inscrit dans le domaine de la recherche-action. L'origine de cette étude vient d'un projet pilote exploratoire réalisé auprès d'enseignants dans une école secondaire du Brésil. Les problèmes de transfert quant à la formation et à l'appropriation de la réforme en éducation nous ont amenée à développer une démarche particulière.Cette démarche privilégie l'usage de l'apprentissage dans l'action selon deux approches complémentaires: l'approche du codéveloppement professionnel (Payette et Champagne, 2000) et l'approche normative de l'organisation apprenante (Senge et al ., 2000) dans la construction d'une communauté apprenante dans un contexte de réforme scolaire. L'approche du codéveloppement met l'accent sur le partage des expériences, sur la réflexion individuelle et de groupe, sur les interactions structurées entre professionnels expérimentés. Elle vise à élargir les capacités d'action et de réflexion de chaque membre du groupe. L'approche normative de l'organisation apprenante suppose que l'apprentissage, comme activité collective, se produit sous certaines conditions ou certaines circonstances. Le rôle des responsables de l'organisation dans cette perspective est de créer les conditions essentielles afin que se produise l'apprentissage. L'objectif de cette recherche porte sur l'évolution du développement de la communauté d'apprentissage dans une équipe-école au Brésil. Une communauté apprenante est un groupe de personnes qui adopte une approche active, collaborative, orientée vers l'apprentissage, lequel favorise la croissance et le développement des individus pour résoudre les problèmes, les mystères et les incertitudes liées à l'enseignement et à l'apprentissage (Mitchell et Sackney, 2000). Grâce à une collecte de données articulant l'observation participante, les questions et les exercices réflexifs, nous avons pu faire émerger les données. L'analyse des données a été guidée par le modèle interactif de Huberman et Miles (1991) et de la théorie ancrée de Glaser et Strauss (1967). Le récit d'apprentissage (Roth et Kleiner, 2000), une approche qui préconise l'entrevue semi-structurée comme principal instrument de collecte des données, a permis de décrire et de comprendre l'évolution du processus et les impacts produits par les stratégies d'intervention.Cette approche se caractérise par une nouvelle façon de présenter et de raconter un changement à travers les mots et les voix des personnes impliquées. Elle est composé de sept étapes: vie réelle, sessions de planification, collecte de données, distillation, écriture et production, validité et dissémination. À la lumière des résultats, nous avons pu dégager que les stratégies d'intervention ont eu des effets significatifs sur le développement personnel, professionnel et organisationnel, que la réforme de l'éducation, dans ce cas, passe premièrement par un processus de développement individuel et de groupe et par une transformation d'une équipe-école en une communauté apprenante.Cette communauté s'avère un véritable processus dynamique, qui se construit à l'intérieur d'un espace scolaire, à partir d'échanges d'expérience et à l'aide de stratégies particulières.

La Bibliothèque du Code civil : un ouvrage au confluent de la tradition et de la modernité

La Bibliothèque du Code civil de Charles-Chamilly de Lorimier et Charles-Albert Vilbon, parue au cours de la seconde moitié du XIXe siècle, demeure un des ouvrages de référence marquants de la production juridique québécoise. Les artisans de cet ouvrage présentent le droit civil comme un héritage du passé. L’oeuvre, par sa valorisation des anciens auteurs, propose une lecture du Code civil qui s’inscrit dans la tradition. En même temps, elle se révèle un outil adapté à la transformation que connaît alors la pratique du droit. La Bibliothèque constitue un témoin éloquent de l’évolution de la culture juridique québécoise.

Effects of infused amino acids on glucose production and utilization in healthy human subjects.

Amino acids have been reported to increase endogenous glucose production in normal human subjects during hyperinsulinemia: however, controversy exists as to whether insulin-mediated glucose disposal is inhibited under these conditions. The effect of an amino acid infusion on glucose oxidation rate has so far not been determined. Substrate oxidation rates, endogenous glucose production, and [13C]glucose synthesis from [13C]bicarbonate were measured in six normal human subjects during sequential infusions of exogenous glucose and exogenous glucose with (n = 5) or without (n = 5) exogenous amino acids. Amino acids increased endogenous glucose production by 84% and [13C]glucose synthesis by 235%. Glucose oxidation estimated from indirect calorimetry decreased slightly after amino acids, but glucose oxidation estimated from [13C]glucose-13CO2 data was increased by 14%. It is concluded that gluconeogenesis is the major pathway of amino acid degradation. During amino acid administration, indirect calorimetry underestimates the true rate of glucose oxidation, whereas glucose oxidation calculated from the 13C enrichment of expired CO2 during [U-13C]glucose infusion does not. A slight stimulation of glucose oxidation during amino acid infusion, concomitant with an increased plasma insulin concentration, indicates that amino acids do not inhibit glucose oxidation.

Recueil de Fabliaux, de Contes, de Fables, de Proverbes, de Romans ; Partenopeus de Blois, Blancandin, Floire et Blanchefleur, etc.

Contient : « Ci commence le Chastoiement que li peres ensaigne à son filz. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, II, 40 ; Fables de MARIE DE FRANCE. « Ci commence de Ysopes. Cil qui sevent de l'estreure... » ; «... Que ge li puisse l'ame rendre. Explicit de Ysopes » ; « Ci commence des XV signes. Se ne vos quidasse annuier... » ; «... Explicit des XV signes. » Cf. Romania, VI, 23 ; « Ci commence de seinte Leocade, qui fu dame de Tolete, et du saint arcevesque », par GAUTIER DE COINCY. Barbazan et Méon, I, 270, et Poquet, Les Miracles de la sainte Vierge, col. 77 ; « De quoi viennent li traitor et li mauvés. Or escoutez, et cler et lai... » Cf. Paulin Paris, Hist. littér. de la France, XXIII, 285 ; « Du cors et de l'ame. Cors en toi n'a point de savoir... » ; « D'un preudome qui rescolt son compere de noier. » Montaiglon, Recueil général et complet des fabliaux, I, 301 ; « Du segretain moine. » Montaiglon et Raynaud, Recueil... des fabliaux, V, 215 ; « Des eles de cortoisie», par RAOUL DE HOUDAN . Cf. Romania, IX, 150 ; « Ci commance de Florance et Blancheflor. » Barbazan et Méon, IV, 358 ; « D'un mercier. » G.-A. Crapelet, Proverbes et dictons populaires aux XIIIe et XIVe siècles (1831), p. 149 ; cf. Hist. littér. de la France, XXIII, 184 ; « Ci commence de la dame escolliée. » Montaiglon et Raynaud, Recueil... des fabliaux, VI, 95 ; « D'un jugleor qui ala en enfer et perdi les ames as dez. » Ibid., V, 65 ; Du vilain qui conquist paradis par plait. » Ibid., III, 209 ; « De II Angloys et de l'agnel. » Ibid., II, 178 ; « Du foteor. » Ibid., I, 304 ; « Du prestre et d'Alison », par GUILLAUME LE NORMAND. Ibid., II, 8 ; « Del convoiteus et de l'envieus », titre erroné pour « Estula ». Ibid., IV, 87 ; « Du convoitox », par JEAN DE BOVES. Ibid., V, 211 ; « De Haimet et de Barat, etc. » Ibid., IV, 93 ; « De Bérangier au lonc cul », par GUERIN. Ibid., III, 253 ; « De la pucele qui abevra le polain. » Ibid., IV, 199 ; « Du vilain asnier. » Ibid., V, 40 ; « Du provoire qui menga les meures. » Ibid., IV, 53 ; « De la damoiselle à la grue », par GARIN, Ibid., V, 151 ; « Du prestre qui ot mere malgré sien. » Ibid., V, 143 ; « Du chevalier qui fist les c... parler », par GUERIN. Ibid., VI, 68 ; « De Guillaume au faucon. » Ibid., II, 92 ; « De la male honte », par GUILLAUME LE NORMAND. Ibid., IV, 41 ; « Du c... Guautiers li leus dit a devise... » ; « ... Mais que ce fust li rois de France. Explicit du c... » ; « Du prestre qui dist la Passion. » Ibid., V, 80 ; « Du prestre et de la dame. » Ibid, II, 235 ; « De Audigier. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, IV, 217 ; « De II bordeors ribauz. » Montaiglon, Recueil général... des fabliaux. I, 1 ; « La response de l'un des II ribauz. » Ibid, I, 7 ; « Du chevalier tort. » Barbazan et Méon, III, 444 ; « De l'apostoile. » G.-A. Crapelet, Proverbes et dictons populaires..., pp. 1-123 ; « D'Alixandre et d'Aristote. » Lai d'Aristote, par HENRI D'ANDELI. Montaiglon et Raynaud, Recueil, etc., V, 243 ; manuscrit C de l'édition des OEuvres d'Henri d'Andeli, par A. Héron, 1880, p. 1 ; « Des proverbes et du vilain. Qui vult oïr bons dis, Bons proverbes, bons ris... » Le texte est en grande partie différent de celui qu'a publié Le Roux de Lincy, Le Livre des Proverbes français, t. II (1859), pp. 459-470 ; « De Constant Du Hamel. » Montaiglon et Raynaud, Recueil, etc., IV, 166 ; « D'Auberée la vielle maquerel[le]. » Ibid., V, 1 ; « Ci comence le cortois d'Artois. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, I, 356 ; « Ci comence de l'onbre et de l'anel. » Cf. Legrand d'Aussi, Fabliaux (1829), I, 256 ; « Ci comence l'erberie. » Rutebeuf, édit. Ach. Jubinal, 1839, t. I, Notes et éclaircissements, pp. 468-475, et 1875, t. III, Notes et éclaircissements, pp. 182-192 ; « Ci comence la bataille de quaresme et de charnage. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, IV, 80 ; « Ci comence de Ovide, de Arte. Entendez tuit, grant et petit, Ce que maistre ÉLIE nos dit... » ; «... Que de cest mal, par s. Johan, N'aurez vos jà fors que l'ahan. » Cf. Gaston Paris, Hist. littér. de la France, XXIX, 458-461 ; « Ci commence de Piramo et de Tisbe. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, IV, 326 ; cf. Gaston Paris, Hist. littér. de la France, XXIX, 498 ; « Ci commence Doctrinal de latin en roumans » [Doctrinal sauvage]. Cf. P. Meyer, Romania, VI, 20-22, et Notices et extraits des manuscrits, t. XXXIII, 1re partie, pp. 45-46 ; « Ci commence de la chante-pleure. » Cf. P. Meyer, Romania, VI, 26, et IX, 510 ; « Ci commence chastie-musart. » Cf. P. Meyer, Romania, XV, 604 et suiv ; « Ci commence la desputoison du juyf et du chrestien. Omnis credencium letetur populus... » ; «... Puis que j'ay I juyf à creance amené. Explicit. » Cf. Hist. littér. de la France, XXIII, 217 ; « Ci coumence d'amors et de jalousie. Comencer vueil I poi d'afaire, Que plus ne s'en puet mon cuer taire... » ; «... Ou jamais nul n'i faudrai. Explicit » ; « La bataille des VII arz », par HENRI D'ANDELI. A. Héron, OEuvres d'Henri d'Andeli, p. 43 ; « Ci commencent les proverbes au conte de Bretaigne. » G.-A. Crapelet, Proverbes et dictons populaires, p. 169 ; cf. Hist. littéraire de la France, XXIII, 686-688 ; « Ci coumence de Marcoul et de Salemon, que li cuens de Bretagne fist. » G.-A. Crapelet, Ibid., p. 189 ; cf. Hist. littér. de la France, XXIII, 688-689 ; « Ci coumence de Narciso le roumanz. » Barbazan et Méon, Fabliaux et contes, IV, 143 ; cf. Gaston Paris, Hist. littér. de la France, XXIX, 498-499 ; « C'est li romanz des braies » [les braies du Cordelier]. Montaiglon et Raynaud, Recueil général... des fabliaux, III, 275 ; « Commence des tresces. » Ibid., IV, 67 ; Partonopex de Blois. Ms. utilisé dans l'édition G.-A. Crapelet, 1834 ; « C'est le romanz de Blanchandin et de Orgueillose d'amors. » Cf. l'édition Michelant, 1867, et Romania, XVIII, 290 ; « Ci commence le romanz de Floire et de Blanche-Flor. » Seconde version d' Édélestand Du Méril ; édition Éd. Du Méril (1856), pp. CCVII-CCVIII et 125-227

Mémoires divers sur l'Amérique.

Contient : « Description des côtes de l'Amérique espagnole, depuis la Marguerite jusqu'à la côte des Mosquites. » — « Communiqué par M. de Forbonnès » ; « Description des terres de l'Amérique par où j'ay parcouru. » Amérique centrale ; « Mémoire sur l'importance du commerce du tabac,... 1739. » Attribué à M. de Silhouette ; « Mémoire sur les établissements... de la Louisianne,... novembre 1747. » Attribué à M. Fabri ; Autre mémoire sur la Louisiane, adressé au ministre de la Marine, Rouillé, par M. Le Normand ; « Observations faites à Nantes sur le mémoire dressé par M. Le Normand... » ; « Mémoire sur la Louisiane et sur l'Amérique en général » ; Autre « mémoire sur la Louisiane » ; « État des dépenses de la Louisiane » ; « Troupes de la colonie » ; « Mémoire sur la rivière de l'Amérique septentrionale dite Oyo, ou Ovabache, par le sr D. L. G. D. [de La Grange de Chessieux], avocat au Parlement, auteur de La conduite des François justifiée » ; « Mémoire envoyé de Cadis sur les missions du Paraguay » ; « Mémoire sur quelques endroits propres à observer le passage de Vénus sur le disque du soleil, lu à l'Académie par M. de Chabert, au mois de may 1760 »