Etablierung und Anwendung von biophysikalischen und molekularbiologischen Methoden zur Untersuchung von Wirkmechanismen neuer Indol-, Carbazol- und Oligopyrrolcarboxamid-Derivate als potentielle antitumoraktive Stoffe

Im Rahmen der gezielten Suche nach neuen Leitstrukturen mit antitumoraler Wirkung werden im Arbeitskreis U. Pindur seit Jahren verschiedene Strukturvarianten der Indol-, Carbazol und Pyrrol-Reihe studiert. Durch die Vielzahl neu synthetisierter Verbindungen war es erforderlich, geeignete Screening-Verfahren für die Routineanalyse zu etablieren, die möglichst früh vielversprechende Substanzen detektieren können.Zwei bedeutsame Targets der antitumoralen Wirkstoffe sind die DNA und die Topoisomerase I. Demzufolge war es das Kernziel dieser Arbeit, in erster Linie Assay-Verfahren zu studieren und neu zu etablieren, die eine Wechselwirkung von neu-synthetisierten Verbindungen mit diesen Targets nachweisen könnten.Im Rahmen dieser Arbeit wurden vier Assay-Verfahren neu etabliert und für die Routineanwendung optimiert: die Bestimmung der DNA-Schmelztemperatur, der Ethidiumbromid-Verdrängungsassay, der Unwinding-Assay und die Bestimmung der Topoisomerase I-Hemmung.Mit diesen vier Methoden, die mit Hilfe neuer Synthesesubstanzen und bekannter Standard-Cytostatika in dieser Arbeit aufgebaut, validiert und optimiert wurden, und mit den Ergebnissen der Zytotoxizitätsbestimmung, die im National Cancer Institute durchgeführt wurde, sollten nun erste Basisinformationen zum zukünftigen Aufbau von Struktur-Wirkungsbeziehungen der im Arbeitskreis U. Pindur synthetisierten Verbindungen geliefert werden.Aus der Analyse der Problematik bei der Durchführung der Assays zur Bestimmung der Wechselwirkungen mit der DNA und der damit ermittelten Ergebnisse hat sich eine Reduktion der Lipophilie der Testverbindungen als besonders wichtig herausgestellt, denn die meisten Assays werden in wäßrigem Puffer durchgeführt.In Hinblick auf Struktur-Wirkungsbeziehungen der neu synthetisierten Verbindungen konnten ausgehend von den bisherigen Ergebnissen erste vororientierende Korrelationen zwischen den verschiedenen Assay-Daten aufgestellt werden. Allerdings konnte auf Grund der Heterogenität der rationalen Hintergründe der Testverfahren und der Heterogenität der untersuchten Stoffgruppen noch kein einheitliches weiterführendes Strukturkonzept erarbeitet werden. Lediglich bei den Pyrrolcarboxamid-Derivaten konnte unter Berücksichtigung folgender Informationen eine weitergehende Strukturoptimierung vorgenommen werden. Eine terminale Dimethylaminopropyl-Gruppe sowie mindestens zwei Pyrroleinheiten bzw. drei amidische Gruppen bei den DNA-rinnenbindenden Pyrrolcarboxamid-Ketten sind erforderlich, um eine Wechselwirkung mit der DNA zu erreichen. Der interkalierende Teil der als potentielle „Combilexine“ entwickelten Oligopyrrolcarboxamid-Derivate sollte eine große Affinität zur DNA aufweisen, sonst scheint dieser Strukturabschnitt eher einen sterischen Störeffekt bei der Bindung in die Rinnen der Seitenkette hervorzurufen.Eine Analyse der erforderlichen strukturellen Eigenschaften für die Wechselwirkung mit der Topoisomerase I war nicht möglich, denn Testverbindungen unterschiedlichster Struktur haben eine Hemmung dieses Enzyms gezeigt. Weiterhin ist keine Korrelation zwischen der DNA-Affinität und der Fähigkeit zur Hemmung der Topo I festzustellen. Dennoch konnte die zytotoxische Wirkung bei einer Vielzahl von Verbindungen mit einer Hemmung der Topoisomerase I erklärt.Auf Grund der vorliegenden Ergebnisse sollten nun weitere Verbindungen gezielter synthetisiert werden, deren Analyse mit Hilfe der im Rahmen dieser Arbeit etablierten Verfahren zur Aufklärung weiterer essentieller Punkte für die Wechselwirkung mit der DNA und den Topoisomerasen führen soll.

De juribus Judaeorum ex legibus inprimis Franconicis

Univ., Diss., 1776

Breve y exacta descripción de los Reynos de Hungria, Dalmacia y Morea, juntamente los principados de Transilvania, Wallachia, Bulgaria &c., como tambien las delineaciones de las villas y fortalezas... golfos y islas /

Solemnidades observadas en la eleccion de...Josepho el primero Archiduque de Austria, quando fue coronado..., p. 65; Verdadera y propia descripcion de la caravana turquesca..., p. 67.

R.P. Fr. Antonii Castel ... Brevis expositio ad quatuor Petri Lombardi ... sententiarum ... libros ... : tomus quintus, pars posterior.

Parergon de Sacrosancto Oecumenico ac Generali Tridentino Concilio, con portadilla y pag. propias.

Thesaurus theologicus ... /

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[Columbus, carmen epicum]

Contiene : Josepho archiduci Austriæ, Genethliacon ... p. 301 ; De profligato ad Tibiscum magno Turcarum sultano ab armis Leopoldi I. ... Epicinium [sic], p. 316.

Praecognita juris ecclesiastici universi /

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Q. Moderati Censorini De vita, et morte Latinae linguae paradoxa philologica criticis nonnullis dissertationibus exposita, asserta, et probata...

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Benedicti XIV Pont. Opt. Max. olim Prosperi Card. de Lambertinis... De festis Domini Nostri Jesu Christi Beatae Mariae Virginis et quorumdam sanctorum de quibus celebratur officium cum missa in civitate et dioecesi Bononiensi libri tres.

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Insignium et rariorum plantarum semina ex insulis americanis... /

Encuadernado con: "Traité universel des drogues simples..." / par Nicolas Lemery.

Institutionum canonicarum : Libri IV /

Contiene: 4 t. en 3 v.

Relacion de la fúnebre ceremonia y exeq?uias del ilustrisimo y excelentisimo señor Doctor Don Ildefonso Nuñez de Haro y Peralta, arzobispo que fue de esta Santa Iglesia Metropolitana de Mexico ... /

Panegyrica oratio in solemnibus exequiis ... Ildefonsi Nugnetii de Haro et Peralta, mexicanorum pontíficis ... / á Josepho Maria del Bario ... ([2], 26, [2] p.). Sermon de honras predicado en ... la santa iglesia metropolitana de México el dia 24 de noviembre del año de 1800 a la buena memoria ... D. Alonso Nuñez de Haro y Peralta ... / por ... Gaspar Gonzalez de Candamo ... ([2], XLVIII p.)

Epitome historiae sacrae : ad usum tyronum linguae latinae /

Mención de responsabilidad tomada de otras ediciones.

Examen des faussetez sur les cultes chinois, avancées par le pere Joseph Jouvenci jesuite, dans l'Histoire de la Compagnie de Jesus /

"L'écrit latin n'est pas du p. Minorelli, comme il l'assura lui-même; il n'a jamais été missionnaire à la Chine"--Backer. Bibliothèque de la Compagnie de Jésus. cf. also Barbier, Dict. des ouvrages anonymes.