Revisión sistemática de la literatura: efecto de los rellenos inyectables en la región periorbitaria

Introducción: El conocimiento actual de la fisiopatología del envejecimiento periorbitario justifica la aplicación de materiales de relleno inyectables, dado que se enfocan en la restauración del volumen perdido en esta zona, convirtiéndose en una excelente alternativa a procedimientos quirúrgicos que remueven el tejido excedente. Sin embargo los efectos y la seguridad de esta naciente tendencia terapéutica aún no se sustentan en una sólida base científica. El objetivo de esta revisión es identificar el material de relleno inyectable más adecuado para el manejo de los defectos volumétricos estéticos de la región periorbitaria. Metodología: Se realizó una búsqueda exhaustiva de los artículos indexados publicados del 1º de enero de 2.000 al 30 de septiembre de 2.013, en diversas bases de datos electrónicas, se seleccionaron catorce publicaciones, se extrajo la información referente a datos demográficos, la intervención, el seguimiento y los desenlaces y se realizó un análisis de 14 estudios que cumplieron los criterios. Resultados: Todos los artículos incluidos poseían un bajo nivel de evidencia y del grado de recomendación. Todos los materiales de relleno se asociaron a altos niveles de satisfacción para el paciente, adecuada mejoría de la apariencia estética y similares efectos colaterales, el ácido hialurónico fue el material de relleno inyectable más utilizado en la región periorbitaria. Discusión: Los materiales de relleno inyectable mejoran los defectos volumétricos estéticos de la región periorbitaria pero es necesaria mayor evidencia para determinar el tipo relleno más apropiado para esta condición.

Grado de aclaramiento de tatuajes y eventos adversos, posterior a una sesión con láser q-switch

Introducción: Los resultados de la remoción de tatuajes con láser de sesión a sesión según los parámetros utilizados son limitados en la literatura. Objetivo: Evaluar los cambios en el aclaramiento de tatuajes y factores asociados posterior a una sesión con láser y los efectos adversos. Materiales y Métodos: Estudio longitudinal retrospectivo de antes y después de 1 sesión de con láser para remoción de tatuajes, donde se determinaron parámetros del tratamiento, aclaramiento y efectos adversos. Resultados: Se evaluaron 35 pacientes para un total de 98 sesiones, fototipo de piel II y IV. Equipos utilizados laser Q-Switch Nd Yag 1064 (83.3%), láser Q-Switch Nd YAG 532(11.3%) y laser Q-Switch Rubí (4.1%). El aclaramiento posterior a la sesión de láser fue evaluado por dos evaluadores independientes, mostrando concordancia significativa (Kappa de 0.615, p<0.001), con aclaración en un 96% de los tatuajes después de la sesión de láser. (p< 0.001). Se encontraron cambios significativos entre la densidad de energía aplicada y las categorías de aclaramiento de la escala de 0 a 3, siendo a mayor densidad mayor el nivel de aclaramiento (p= 0.05). No se encontró asociación significativa entre el número de pases y el aclaramiento del tatuaje. Los efectos adversos fueron del 5.4%. Cicatriz 2%, hiperpigmentación 2% y hipopigmentación 1%. Conclusión: Posterior a una sesión de remoción de tatuajes con láser Q-Switch hay un aclaramiento significativo en un 96% asociado con la densidad de energía, a mayor densidad de energía mayor el nivel de aclaramiento y no al número de pases realizados.

Hidrolipoclasia con solución salina hipotónica versus isotónica en adiposidad localizada

Introducción: La hidrolipoclasia es una técnica de moldeamiento corporal consistente en la infiltración de una solución en el tejido adiposo con la consiguiente aplicación de ultrasonido para producir lisis en los adipocitos y reducción del tejido adiposo en el área de tratamiento. Sin embargo, existen múltiples variaciones a la técnica, entre ellas el tipo de solución utilizada. El objetivo de este estudio fue comparar los resultados con la técnica de hidrolipoclasia en cuanto a reducción de medidas con el uso de solución salina hipotónica versus isotónica. Metodología: Estudio descriptivo de corte transversal, se analizaron historias clínicas de pacientes a los que se les realizó hidrolipoclasia entre enero de 2013 y febrero 2014 en dos centros médicos estéticos de Bogotá. Se compararon dos técnicas (utilizando solución salina isotónica versus hipotónica) en cuanto a la disminución de medidas antropométricas tomadas antes y después del tratamiento. Los datos fueron analizados mediante la comparación de medias utilizando la prueba t de Student. Resultados: Se analizaron 37 historias clínicas, 19 pacientes sometidos a hidrolipoclasia con solución salina hipotónica y 18 con isotónica. Después de la realización de un procedimiento hubo una disminución estadísticamente significativa (p: 0,000) en todas las medidas antropométricas evaluadas, siendo mayor comparativamente en los pacientes tratados con solución hipotónica en cintura, perímetro abdominal y perímetro a nivel de crestas iliacas. Los efectos secundarios incluyeron equimosis y hematomas. No se presentaron complicaciones. Conclusión: La hidrolipoclasia es segura y eficaz en el manejo de adiposidad localizada, teniendo una mayor efectividad cuando se utiliza solución salina hipotónica.

Evidencia actual sobre características demográficas en mastitis granulomatosa idiopática

Introducción: La mastitis granulomatosa idiopática es una enfermedad crónica benigna, rara y de etiología desconocida; tiende a confundirse con otras enfermedades debido a síntomas similares. Este estudio pretende identificar y cuantificar las características demográficas, los antecedentes ginecoobstétricos relevantes y las manifestaciones clínicas prediagnósticas de esta enfermedad Metodología: Se realizó una revisión sistemática con análisis agrupado de datos tipo meta análisis. Se utilizó una estrategia de búsqueda en PubMed. Todos los estudios relacionados con la definición, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la mastitis granulomatosa idiopática fueron elegibles. Las variables de interés fueron edad, país, antecedente de contracepción hormonal, tiempo de evolución, tiempo desde el último embarazo, diagnóstico inicial, y manifestaciones clínicas previas a la consulta. No hubo restricción en fechas de publicación. Resultados: Fueron incluidas 641 mujeres con diagnóstico de MGI reportadas en 68 publicaciones que cumplieron los criterios de selección. La edad media fue 35.9 años, 14.1% de ellas estaba embarazada o lactando, el antecedente de consumo de anticonceptivos hormonales fue 21% y el tiempo promedio desde el último parto fue de 3.9 años. La afectación ocurre principalmente en mama izquierda y en cuadrante superoexterno. El cáncer de mama y el absceso mamario son diagnósticos diferenciales en la consulta. Discusión: El diagnóstico de MGI es un reto para el ginecólogo desde la consulta inicial. Debido a que sus manifestaciones clínicas no son específicas, su diagnóstico parece apuntar a la necesidad de un proceso de descarte de otras patologías más frecuentes e incluso de peor pronóstico. Palabras clave mastitis granulomatosa idiopática

Steroidogenesis of the testis - new genes and pathways

Defects of androgen biosynthesis cause 46,XY disorder of sexual development (DSD). All steroids are produced from cholesterol and the early steps of steroidogenesis are common to mineralocorticoid, glucocorticoid and sex steroid production. Genetic mutations in enzymes and proteins supporting the early biosynthesis pathways cause adrenal insufficiency (AI), DSD and gonadal insufficiency. The classic androgen biosynthesis defects with AI are lipoid CAH, CYP11A1 and HSD3B2 deficiencies. Deficiency of CYP17A1 rarely causes AI, and HSD17B3 or SRD5A2 deficiencies only cause 46,XY DSD and gonadal insufficiency. All androgen biosynthesis depends on 17,20 lyase activity of CYP17A1 which is supported by P450 oxidoreductase (POR) and cytochrome b5 (CYB5). Therefore 46,XY DSD with apparent 17,20 lyase deficiency may be due to mutations in CYP17A1, POR or CYB5. Illustrated by patients harboring mutations in SRD5A2, normal development of the male external genitalia depends largely on dihydrotestosterone (DHT) which is converted from circulating testicular testosterone (T) through SRD5A2 in the genital skin. In the classic androgen biosynthetic pathway, T is produced from DHEA and androstenedione/-diol in the testis. However, recently found mutations in AKR1C2/4 genes in undervirilized 46,XY individuals have established a role for a novel, alternative, backdoor pathway for fetal testicular DHT synthesis. In this pathway, which has been first elucidated for the tammar wallaby pouch young, 17-hydroxyprogesterone is converted directly to DHT by 5α-3α reductive steps without going through the androgens of the classic pathway. Enzymes AKR1C2/4 catalyse the critical 3αHSD reductive reaction which feeds 17OH-DHP into the backdoor pathway. In conclusion, androgen production in the fetal testis seems to utilize two pathways but their exact interplay remains to be elucidated.

Európai lepkeszúnyog fajok potenciális elterjedése a 21. században

Leishmaniasis is a typical vectorial disease transmitted by Psycodidae vectors (Lutzomyans, Phlebotomus species). The worldwide observed 1,5-2 million new cases and 60,000 death caused by Leishmania parasites per year make leishmaniasis is one of the most important vectorial disease in the tropicals and warm temperate areas of the World. In the human environment dogs and cats are the most important hosts of the different leishmania agents. The different leishmania species cause symptomatically cutan or visceral disease forms, but many other type of the disease has recognised. Phlebotomus species are sensitive to climatic patterns, they require hight relative air humidity, mild winters and long and warm vegetation period, but the environmental requirements of the species naturally is not the same. Due to climate change in the near future the climate of Western and Central Europe could allow the colonisation of these highly populated areas with also the vectors and the parasites. Our aim was to analyse the environmental patterns of the current distribution area of 8 important sand flies (P. ariasi, P. perniciosus, P. perfiliewi, P. papatasi, P. tobbi, P. neglectus, P. similis and P. sergenti) using the 1960-1990 period’s climate as reference. Using climate envelope modeling we determined these climatic characters and using the REMO climate projection we created the recent and the near-future (2011-2040 and 2041-2070) potential distribution area of the sand flies. The current known area of many Phlebotomus species restricted either to the western or to the eastern Mediterranean Basin. We found that their climatic requirements are could not explain their segregation, it is maybe the consequence of their evolutionary history (geographical barriers and paleoclimatic history). By the end of the 2060’s most parts of Western Europe can be colonized by sand flies, mostly by P. ariasi and P. pernicosus. P. ariasi showed the greatest potential northward expansion. Our model resulted 1 to 2 months prolongation of the potentially active period of P. neglectus P. papatasi and P. perniciosus for the 2070’s in Southern Hungary. As the climate becomes drier and warmer, sand flies will occupy more and more parts of Hungary. Our findings confirm the concerns that leishmanisais can become a real hazard for the major part of the European population to the end of the 21th century and the Carpathian Basin is a particularly vulnerable area.

Les bases anatomiques du lambeau perforant ostéocutané de l'artère iliaque circonflexe profonde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Haptic discrimination of two-dimensional angles : influences of exploratory strategy

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les bases anatomiques du lambeau perforant ostéocutané de l'artère iliaque circonflexe profonde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Haptic discrimination of two-dimensional angles : influences of exploratory strategy

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux : ses implications dans la résolution des comorbidités associées à l'obésité sévère suivant une chirurgie bariatrique

La prévalence de l’obésité sévère ne cesse d’augmenter. La problématique associée à l’obésité sévère est la présence possible de nombreuses comorbidités qui peuvent coexister et altérer le système cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinien, articulaire et même favoriser le développement de certains cancers. L’excès de poids, plus particulièrement l’excès de tissu adipeux, sont tous deux liés au développement de ces comorbidités. Aucune donnée n’est disponible quant au rôle de la déposition ectopique du tissu adipeux. Considérant le caractère morbide de l’obésité sévère, la mortalité de toute cause augmentée et l’espérance de vie réduite, à ce jour le seul traitement dit efficace à long terme pour le traitement de l’obésité sévère est la chirurgie bariatrique. L’efficacité est définie par la perte de poids, le maintien à long terme de cette perte de poids ainsi que par l’amélioration ou la résolution des comorbidités. L’intérêt clinique et scientifique pour la chirurgie bariatrique est grandissant. Un nombre important d’études s’intéresse aux mécanismes sous-jacents de la résolution des comorbidités. Le diabète de type 2 est la comorbidité la plus étudiée et peu d’études se sont intéressées aux déterm meil.inants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du som Comme premier objectif, cette thèse visait à caractériser les différences de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux de patients obèses sévères avec ou sans diagnostic de diabète de type 2, d’hypertension artérielle et d’apnée obstructive du sommeil. Le deuxième objectif de cette thèse visait à comparer l’évolution postopératoire suite à une chirurgie bariatrique sur les changements de la composition corporelle et de la distribution du tissu adipeux selon le statut de résolution du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. De plus, considérant le peu d’évidences dans la littérature au sujet des déterminants de la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil, l’évaluation du profil inflammatoire, des adipokines et de l’activité du système nerveux autonome ont aussi été caractérisés. Premièrement, nous avons documenté qu’en présence d’obésité sévère, la déposition ectopique du tissu adipeux était plus importante chez les patients avec un diabète de type 2, une hypertension artérielle et une apnée obstructive du sommeil comparativement à ceux n’ayant pas ces comorbidités. Nous avons par la suite montré que la résolution du diabète de type 2 et de l’hypertension artérielle était caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux viscéral. Au contraire, la résolution de l’apnée obstructive du sommeil était plutôt caractérisée par une réduction plus importante du tissu adipeux sous-cutané à la mi-cuisse et par une tendance à une perte de poids plus élevée. De plus, nous avons observé que chez les patients qui n’avaient pas résolu leur diabète de type 2, leur hypertension artérielle et leur apnée obstructive du sommeil, la quantité de tissu adipeux viscéral, à 12 mois suivant la chirurgie bariatrique, était plus importante comparativement à celle mesurée chez les patients n’ayant pas résolu ces comorbidités. Spécifiquement à l’évaluation du profil inflammatoire et des adipokines, nous avons observé que chez les patients obèses sévères, la présence de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil n’était pas caractérisée par un profil altéré au niveau des marqueurs inflammatoires et des adipokines. Également, nous n’avons pas observé de changements majeurs qui pouvaient expliquer, en partie, la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil. Quant à l’activité du système nerveux autonome, nous avons observé une faible activité du système nerveux parasympathique chez les patients obèses sévères avec hypertension artérielle et apnée obstructive du sommeil. Nous avons également documenté que la résolution de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil était associée à une tendance à une augmentation plus importante de l’activité parasympathique du système nerveux autonome. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat supportent l’importance de la déposition ectopique du tissu adipeux en situation d’obésité sévère, particulièrement le rôle du tissu adipeux viscéral, dans le développement du diabète de type 2, de l’hypertension artérielle et de l’apnée obstructive du sommeil ainsi que dans la résolution de ces comorbidités suivant une chirurgie bariatrique. D’autres recherches devront davantage s’intéresser à la mobilisation des dépôts ectopiques de tissu adipeux comme un déterminant important dans la résolution à plus long terme de ces comorbidités.

Évaluation objective de la séquence de récupération des fibres sensitives de la troisième division du nerf trijumeau suite à une ostéotomie sagittale mandibulaire bilatérale (OSMB)

Le projet de recherche est une étude prospective consistant à déterminer la séquence de récupération des fibres sensitives de la troisième division du nerf trijumeau (V3) suite à une ostéotomie sagittale mandibulaire bilatérale (OSMB). Dix-neuf sujets ont été recrutés entre les mois de mars et septembre 2008. Tous ont eu une chirurgie orthognathique d’OSMB afin de corriger une malocclusion. La sensibilité dans le territoire cutané innervé par V3 de chacun des sujets a été évaluée en pré-opératoire de même qu’à cinq autres reprises en post-opératoire (2, 4, 20, 36 et 52 semaines). Deux méthodes d’évaluation objectives de la récupération nerveuse sensitive ont été utilisées. La première consistait à utiliser un appareil nommé Neurometer afin de déterminer l’intensité minimale de courant électrique (Current Perception Threshold [CPT]) pouvant être ressentie spécifiquement par chacun des trois types de fibres nerveuses sensitives (A-Bêta, A-Delta et C) dans le territoire cutané de V3. La deuxième méthode consistait à utiliser les monofilaments de Semmes-Weinstein afin de déterminer le seuil minimal de pression (Von Frey) pouvant être ressenti dans le même territoire cutané. De plus, lors de chacun des rendez-vous post-opératoires, il a été demandé à chaque sujet de quantifier subjectivement sa sensibilité à l’aide d’une échelle visuelle analogue. Cela a permis de corréler les valeurs de CPT, les seuils de perception de la pression et l’évaluation subjective que le patient a de sa propre sensibilité. Il a été démontré que la séquence de récupération des fibres sensitives de V3 suite à une OSMB est la suivante : les fibres A-Delta récupèrent en premier, suivies des fibres C puis des fibres A-Bêta.

Effets du stress oxydatif induit par les rayons UVA et endogène sur la cornée humaine : étude des délétions de l’ADN mitochondrial, des modifications dans la matrice extracellulaire cornéenne et de la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs

Le stress oxydatif peut provenir de sources exogènes comme les UVA ou de sources endogènes comme la chaîne respiratoire (OXPHOS). L’oxydation des composants cellulaires a été associée avec la dégénération, des phénotypes de vieillissement et des pertes de fonctionnalités des tissus. Les UVA sont les plus efficaces des rayons UV à induire de l’oxydation, tel que démontré par la formation de dommages oxydatifs à l’ADN et par l’apparition de délétions mitochondriales qui en résultent. La délétion mitochondriale de 4977 pb (ADNmtCD4977), la plus commune, et celle de 3895 pb (ADNmt3895) sont deux délétions reliées au photovieillissement cutané et à l’exposition au stress oxydant. Le phénomène de vieillissement dans la peau est bien documenté et se traduit par une dégradation de la matrice extracellulaire, une perte d’élasticité et la formation de rides. Toutefois, peu d’études portent sur la cornée humaine alors qu’elle est un tissu exposé directement aux rayonnements UV au même titre que la peau. Nous avons donc tenté mieux comprendre l’effet de l’oxydation exogène et endogène sur cette structure. L’analyse de la localisation des délétions ADNmtCD4977 et ADNmtCD4977 dans l’oeil humain a permis de révéler qu’elles se concentrent principalement dans le stroma cornéen et s’accumule avec l’âge. Le stroma cornéen est la couche cellulaire qui confère la transparence et la rigidité à la cornée humaine. Ces résultats nous ont suggéré une implication des UVA dans le photovieillissement de la cornée. Nous avons donc entrepris de vérifier les changements liés à l’exposition aux UVA dans le stroma cornéen puisque les UVA sont connus pour causer des altérations à la matrice extracellulaire (ECM) au niveau cutané. Nous avons donc créé un modèle de photovieillisement par une exposition chronique aux UVA sur des kératocytes avec lesquels nous avons fait sécréter une ECM. Nos résultats nous ont démontré qu’une exposition chronique aux UVA cause des altérations à l’ECM cornéen semblable à des phénotypes de photvieillissement. En effet, nous avons dénoté des changements transcriptomiques et protéomiques pour certains collagènes et protéoglycans. Une atteinte aux collagènes par le vieillissement cornéen se traduit entre autres par une rigidification, une opacification et un changement dans son pouvoir réfractif qui mène à une perte de la vision. Par ailleurs, notre avons également investigué l’implication du stress oxydatif dans la dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs (FECD), une maladie dégénérative de l’endothélium cornéen, qui mène à une perte de vision et est une cause principale de greffe cornéenne. L’étiologie de la maladie est encore inconnue, mais le stress oxydatif est soupçonné de jouer un rôle important dans la pathogenèse. Nos résultats ont amené de nouvelles évidences de l’implication de l’oxydation dans la maladie par l’augmentation de la quantité d’ADN mitochondrial et un raccourcissement des télomères dans des explants de cornées pathologiques. Nos résultats nous ont également démontré que la mise en culture de cellules FECD permettait la sélection de cellules fonctionnelles et comparables à des cellules saines en termes de quantité d’ADN mitochondrial et de son intégrité, de sensibilité à l’oxydation et de longueur télomérique. Les résultats obtenus soutiennent ainsi la possibilité d’employer les cellules FECD fonctionnelles sélectionnées pour utilisation en génie tissulaire afin de créer des cornées autologues pour pallier aux manques de greffes cornéennes. Enfin, nos résultats apportent de nouvelles évidences quant à l’implication du stress oxydatif dans le photovieillissement cornéen et dans l’étiologie de la FECD.

Efecto de los dispositivos de emisión de microondas, radiofrecuencia no ablativa y ultrasonido microfocalizado en el tratamiento de la hiperhidrosis primaria revisión sistemática de la literatura

Antecedentes y objetivos: La hiperhidrosis primaria afecta el 2,8% de la población de Estados Unidos. Condición que impacta el desarrollo social de los individuos afectados, ocasionando fobia social. Existen opciones disponibles para el tratamiento de la hiperhidrosis incluyendo medicamentos tópico, sistémico, inyectable y quirúrgico. El objetivo de ésta revisión sistemática de la literatura es determinar la efectividad y seguridad de los dispositivos de emisión de microondas, radiofrecuencia no ablativa y sistema de ultrasonido microfocalizado para el tratamiento de la hiperhidrosis primaria. Materiales y métodos: Se realizó una revisión sistemática de la literatura de artículos obtenidos de bases de datos: Medline, Cochrane, Embase, Ovid y Scielo. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados controlados, ensayos cuasiexperimentales desde el 2011; donde evaluaran el uso de estos dispositivos en el manejo de hiperhidrosis primaria. Resultados: Se seleccionaron 21 artículos en total. Se encontró que con los tres dispositivos se logra una reducción significativa a puntajes entre 1 y 2 de la escala de Severidad de la Hiperhidrosis; en 3 estudios se encontró mejoría en la calidad de vida; los eventos adversos fueron transitorios, siendo más frecuentes con el dispositivo de emisión de microondas. Conclusión: Primera revisión sistemática de la literatura sobre el efecto de estos tres dispositivos en el manejo de hiperhidrosis. Se espera aportar a la literatura existente una recomendación acerca de la efectividad y seguridad de estos dispositivos para que sea aplicado en los pacientes con diagnóstico de hiperhidrosis primaria.

Láser Q-Switched en el manejo de ocronosis exógena: revisión sistemática de la literatura

Antecedentes: La ocronosis Exógena (OE) es una enfermedad subdiagnosticada y de difícil manejo (1). El láser Q-Switched (QS) surge como una alternativa para el tratamiento de esta (2). Objetivo: Describir las características de los pacientes, del láser QS y los desenlaces en el tratamiento de OE. Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura en las bases PubMed, Embase, PMC, Scielo, Elselvier, BMJ Case Reports, Journal of Medical Case Reports, Cases Journal e International Medical Case Reports Journal, desde enero del 2000 a marzo del 2016, pacientes con ocronosis exógena, 18 a 70 años, tratados con láser QS. Los artículos fueron evaluados mediante la herramienta de evaluación de validez y valor educativo de reportes de caso descrito por Pierson (3). Resultados: Se encontraron 256 artículos, 63 fueron seleccionados: 28 repetidos y 31 no cumplieron criterios de inclusión. Se escogieron 4 artículos que reportan 12 casos de pacientes con ocronosis exógena diagnosticada mediante estudio histopatológico y tratada con láser QS. Discusión: Hay poca experiencia con el láser QS en OE. En la práctica clínica se usa para tatuajes y patologías pigmentarias dérmicas con resultados satisfactorios. El pigmento dérmico en OE y la corta duración de pulso de láser QS, podrían ser el pilar de tratamiento para OE. Conclusión: El láser QS puede ser útil para el tratamiento en OE, con nivel de evidencia 3 y grado de recomendación D. Se sugiere realizar estudios clínicos con mayor grado de evidencia.