Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au d��veloppement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le d��clenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir d��montré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des d��rivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons d��veloppé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également d��montré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été d��protégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au d��veloppement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à d��velopper une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de d��rivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au d��veloppement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.

Correspondances du siècle dernier : un projet de mariage du duc d'Orléans (1836) Lettres de Léopold Ier de Belgique a Adolphe Thiers (1836-1864) Documents inédits publiés avec des avertissements et des notes /

Editor's autograph presentation copy to Arthur Chuquet.

Representaciones que hizo a Su Magestad el augusto Congreso nacional d. Antonio Alcalá Galiano, sobre la Gazeta de Madrid del 21 de setiembre del año próxîmo pasado, y un extracto de sus procedimientos en la causa del conde de Tillí, con algunas reflexîones y otros documentos.

Mode of access: Internet.

The story of Sir Walter Scott's first love : with illustrative passages from his life and works, and portraits of Sir Walter and Lady Scott, and of Sir William and Lady Forbes /

Mode of access: Internet.

The history of the state of Maine; from its first discovery, A. D. 1602, to the separation, A. D. 1820, inclusive. With an appendix and general index.

Mode of access: Internet.

Wiliam D. Ward, UM Football Coaches, 1896

[Copy print, original from Princeton University yearbook.]

Letter from William Winthrop to William Bentley, 1810 November 24

Two octavo-sized leaves with a two-and-a-half-page handwritten letter from William Winthrop to Bentley responding to a request to return a book, speculating about the identity of Harvard graduate Peter Cutler (Harvard AB 1698), and questioning Bentley about the interests of "F. Moore," likely referring to Francis Moore (1782-1856).

A treatise on man; his intellectual faculties and his education /

Original title: De l'homme, de ses facultés intellectuelles et de son éducation.

A complete history of the lives, acts, and martyrdoms of the holy apostles, and the two evangelists, St. Mark and Luke. To which is added, an introductory discourse concerning the three great dispensations of the church, patriarchal, mosaical, and evangelical. Being a continuation of Christian antiquities ... Also, a complete history of the lives, acts, deaths, and martyrdoms of those who were contemporary with, or immediately succeeded the apostles. Likewise, of the most eminent of the primitive fathers, for the first three hundred years. To which is added a chronology of the three first ages of the Christian Church.

Another special t. p. follows Introductory discourse in vol. 1.

Essays on the sources of the pleasures received from literary compositions.

Published anonymously; here ascribed to Greenfield, assistant professor of rhetoric at Edinburgh, 1784-1801, on authority of Grant, Story of Univ. of Edinb., 1884, v. 2, pt. 359; Scott, Fasti eccl. scot., v.1 (1915) p. 60-61; Notes & queries, 4 ser., v. 8, p. 75. In the Brit. mus. Catalogue, Dict. nat. biog., Green, Bibl. Somerset, and Halkett & Laing, Dict. of anon. and pseud. lit., it is ascribed to Edward Mangin. Cushing (Anonyms, 1889) attributes it to Martin MacDermot.

Zikr-i Mir : the autobiography of the eighteenth century Mughal poet, Mir Muhammad Taqi ʻMir', 1723-1810 /

Mode of access: Internet.

The works of William Dell, minister of the gospel and master of Gonvil and Caius college, in Cambridge.

Christ's spirit ... -- Uniformity examined ... -- The building, beauty, teaching and establishment of The truly Christian and spiritual church ... -- Right reformation ... -- The way of true peace and unity ... -- The crucified and quickend Christian ... -- The stumbling-stone ... -- The doctrine of batisms ... -- The trial of spirits ... -- A plain and necessary confrontation ... -- A testimony against divinity-degrees ... -- The right reformation of learning ...

Decerpta ex P. Ovidii Nasonis Metamorphoseon libris : notis Anglicis illustrata, in usum scholarum /

"Advertisement to the American ed." has date: Jan. 1811.

The genuine epistles of the Apostolical Fathers, : St. Barnabas, St. Ignatius, St. Clement, St. Polycarp, the Shepherd of Hermas, and the martyrdoms of St. Ignatius and St. Polycarp, /

Subscribers: p. [2]-[5] at end.