La transici?? educativa en la petita inf??ncia : el paper de les xarxes d'atenci?? en aquesta etapa

Resumen basado en el de la publicaci??n

An??lisi i classificaci?? dels jocs de la inf??ncia de Joan Amades en funci?? de la seva l??gica interna i del g??nere dels practicants (1674- 1947)

Resumen basado en el de la publicaci??n

Algunes reflexions entorn de la conceptualitzaci?? de la inf??ncia i adolesc??ncia en risc social a l???Estat espanyol

Resumen basado en el de la publicaci??n

La participaci?? de la inf??ncia en la seva pr??pia educaci??

Resumen basado en el de la publicaci??n

Relation of pretreatment sequence diversity in NS5A region of HCV genotype 1 with immune response between pegylated-INF/ribavirin therapy outcomes

Hepatitis C virus (HCV) infection frequently persists despite substantial virus-specific immune responses and the combination of pegylated interferon (INF)-alpha and ribavirin therapy. Major histocompatibility complex class I restricted CD8+ T cells are responsible for the control of viraemia in HCV infection, and several studies suggest protection against viral infection associated with specific HLAs. The reason for low rates of sustained viral response (SVR) in HCV patients remains unknown. Escape mutations in response to cytotoxic T lymphocyte are widely described; however, its influence in the treatment outcome is ill understood. Here, we investigate the differences in CD8 epitopes frequencies from the Los Alamos database between groups of patients that showed distinct response to pegylated alpha-INF with ribavirin therapy and test evidence of natural selection on the virus in those who failed treatment, using five maximum likelihood evolutionary models from PAML package. The group of sustained virological responders showed three epitopes with frequencies higher than Non-responders group, all had statistical support, and we observed evidence of selection pressure in the last group. No escape mutation was observed. Interestingly, the epitope VLSDFKTWL was 100% conserved in SVR group. These results suggest that the response to treatment can be explained by the increase in immune pressure, induced by interferon therapy, and the presence of those epitopes may represent an important factor in determining the outcome of therapy.

Relation of pretreatment sequence diversity in NS5A region of HCV genotype 1 with immune response between pegylated-INF/ribavirin therapy outcomes

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Influência do vírus da hepatite B na infecção crônica pelo vírus da hepatite C: perfil das séricas e histopatologia hepática

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Correlação dos níveis séricos e dos polimorfismos nos genes de citocinas (TNF-α, INF-γ, TGF-β1 e IL-10) com a apresentação clínica da hepatite B crônica

A hepatite B crônica apresenta amplo espectro de manifestações clínicas, resultante de diversos fatores, tais como o padrão de secreção e polimorfismo nos genes de citocinas. Este trabalho objetiva correlacionar os polimorfismos TNF-α -308G/A, INF-γ +874A/T, TGF-β1 -509C/T e IL-10 -1081A/G e os níveis séricos destas citocinas com a apresentação clínica da hepatite B. Foram selecionados 53 casos consecutivos de hepatite B, sendo divididos em grupo A (portador inativo= 30) e B (hepatite crônica/cirrose= 23). Como grupo controle, selecionaram-se 100 indivíduos com anti-HBc e anti-HBs positivos. Os níveis séricos das citocinas foram determinados por ensaios imunoenzimáticos, tipo ELISA (eBiosceince, Inc. Califórnia, San Diego, USA). A amplificação gênica das citocinas se realizou pela PCR e a análise histopatológica obedeceu à classificação METAVIR. Identificou-se maior prevalência do genótipo TNF-α -308AG (43,3% vs. 14,4%) no grupo B do que nos controles e a presença do alelo A se correlacionou com risco de infecção crônica pelo VHB (OR= 2,6). Os níveis séricos de INF-γ e de IL-10 foram maiores (p< 0,001) nos controles do que os demais grupos e, inversamente, as concentrações plasmáticas de TGF-β1 foram menores no grupo controle (p< 0,01). Observou-se, na histopatologia hepática, que atividade inflamatória > 2 se correlacionou com maiores níveis de TNF-α e de INF-γ (p< 0,05), assim como a fibrose > 2 com maiores níveis de INF-γ (p< 0,01). Na população pesquisada, menores níveis séricos de INF-γ e de IL-10 e maiores de TGF-β1 estiveram associados com a hepatite B crônica, bem como a presença do alelo A no gene TNF-α - 308 aumentou em 2,6 o risco de cronificação.

Participação das citocinas Interleucina-12, Interferon-γ, Interleucina-4 e Interleucina-10 e investigação de polimorfismos nos genes do INF-γ (IFNG+874) e da IL-10 (IL10-1082) na malária causada por Plasmodium vivax

A resposta imune na malária é complexa, e os mecanismos de ativação e regulação de linfócitos T efetores e de memória ainda são pouco compreendidos. No presente estudo, determinamos a concentração das citocinas Interferon-γ (IFN-γ), Interleucina-10 (IL-10), Interleucina-4 (IL-4) e Interleucina-12 (IL-12) no soro de indivíduos infectados por Plasmodium vivax, investigamos os polimorfismos no gene do IFN-γ (IFNG+874) e da IL-10 (IL10-1082) e analisamos a associação destes polimorfismos com a concentração das citocinas e com a densidade parasitária. A concentração das citocinas foi determinada por ELISA, e a genotipagem dos polimorfismos IFNG+874 e IL10-1082 foi realizada pelas técnicas de ASO-PCR e PCR-RFLP, respectivamente. Os indivíduos infectados apresentaram níveis séricos de IFN-γ e IL-10 aumentados. A produção de IFN-γ foi maior nos indivíduos primoinfectados, porém não foi associada com a redução da parasitemia. A produção de IL-10 foi alta e associada com altas parasitemias. As citocinas IL-4 e IL-12 não foram detectadas. As freqüências dos genótipos homozigoto mutante AA, heterozigoto AT e selvagem TT do gene do IFN-γ foram 0,51, 0,39 e 0,10, respectivamente. As freqüências dos genótipos homozigoto mutante AA, heterozigoto AG e selvagem GG para IL10 foram 0,49, 0,43 e 0,08, respectivamente. Apenas o polimorfismo do IFN-γ foi associado com níveis reduzidos desta citocina. Na malária causada por P. vivax, houve produção de citocina que caracteriza o perfil Th1 (IFN-γ), com possível participação da IL-10 na imunorregulação.

Influence of INF-gamma gene polymorphism in HTLV-1 proviral load

Financial Support FAPESP, CNPq, CTC/FUNDHERP and INCTC.

Changes in tumor stiffness for early prediction of tumor response to sorafenib: a proof-of-concept study with elastosonography in an animal model of Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Background and aims: Sorafenib is the reference therapy for advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC). No method exists to predict in the very early period subsequent individual response. Starting from the clinical experience in humans that subcutaneous metastases may rapidly change consistency under sorafenib and that elastosonography a new ultrasound based technique allows assessment of tissue stiffness, we investigated the role of elastonography in the very early prediction of tumor response to sorafenib in a HCC animal model. Methods: HCC (Huh7 cells) subcutaneous xenografting in mice was utilized. Mice were randomized to vehicle or treatment with sorafenib when tumor size was 5-10 mm. Elastosonography (Mylab 70XVG, Esaote, Genova, Italy) of the whole tumor mass on a sagittal plane with a 10 MHz linear transducer was performed at different time points from treatment start (day 0, +2, +4, +7 and +14) until mice were sacrified (day +14), with the operator blind to treatment. In order to overcome variability in absolute elasticity measurement when assessing changes over time, values were expressed in arbitrary units as relative stiffness of the tumor tissue in comparison to the stiffness of a standard reference stand-off pad lying on the skin over the tumor. Results: Sor-treated mice showed a smaller tumor size increase at day +14 in comparison to vehicle-treated (tumor volume increase +192.76% vs +747.56%, p=0.06). Among Sor-treated tumors, 6 mice showed a better response to treatment than the other 4 (increase in volume +177% vs +553%, p=0.011). At day +2, median tumor elasticity increased in Sor-treated group (+6.69%, range –30.17-+58.51%), while decreased in the vehicle group (-3.19%, range –53.32-+37.94%) leading to a significant difference in absolute values (p=0.034). From this time point onward, elasticity decreased in both groups, with similar speed over time, not being statistically different anymore. In Sor-treated mice all 6 best responders at day 14 showed an increase in elasticity at day +2 (ranging from +3.30% to +58.51%) in comparison to baseline, whereas 3 of the 4 poorer responders showed a decrease. Interestingly, these 3 tumours showed elasticity values higher than responder tumours at day 0. Conclusions: Elastosonography appears a promising non-invasive new technique for the early prediction of HCC tumor response to sorafenib. Indeed, we proved that responder tumours are characterized by an early increase in elasticity. The possibility to distinguish a priori between responders and non responders based on the higher elasticity of the latter needs to be validated in ad-hoc experiments as well as a confirmation of our results in humans is warranted.

Terapie sistemiche dell'epatocarcinoma (HCC): dalla preclinica alla clinica

Introduzione Attualmente i principali punti critici del trattamento dell’HCC avanzato sono: 1) la mancanza di predittori di risposta alla terapia con sorafenib, 2) lo sviluppo resistenze al sorafenib, 3) la mancanza di terapie di seconda linea codificate. Scopo della tesi 1) ricerca di predittori clinico-laboratoristici di risposta al sorafenib in pazienti ambulatoriali con HCC; 2) valutazione dell’impatto della sospensione temporanea-definitiva del sorafenib in un modello murino di HCC mediante tecniche ecografiche; 3) valutazione dell’efficacia della capecitabina metronomica come seconda linea dell’HCC non responsivo a sorafenib. Risultati Studio-1: 94 pazienti con HCC trattato con sorafenib: a presenza di metastasi e PVT-neoplastica non sembra inficiare l’efficacia del sorafenib. AFP basale <19 ng/ml è risultata predittrice di maggiore sopravvivenza, mentre lo sviluppo di nausea di una peggiore sopravvivenza. Studio -2: 14 topi con xenografts di HCC: gruppo-1 trattato con placebo, gruppo-2 trattato con sorafenib con interruzione temporanea del farmaco e gruppo-3 trattato con sorafenib con sospensione definitiva del sorafenib. La CEUS targettata per il VEGFR2 ha mostrato al giorno 13 valori maggiori di dTE nel gruppo-3 confermato da un aumento del VEGFR2 al Western-Blot. I tumori del gruppo-2 dopo 2 giorni di ritrattamento, hanno mostrato un aumento dell’elasticità tissutale all’elastonografia. Studio-3:19 pazienti trattati con capecitabina metronomica dopo sorafenib. Il TTP è stato di 5 mesi (95% CI 0-10), la PFS di 3,6 mesi (95% CI 2,8-4,3) ed la OS di 6,3 mesi (95% CI 4-8,6). Conclusioni Lo sviluppo di nausea ed astenia ed AFP basale >19, sono risultati predittivi di una minore risposta al sorafenib. La sospensione temporanea del sorafenib in un modello murino di HCC non impedisce il ripristino della risposta tumorale, mentre una interruzione definitiva tende a stimolare un “effetto rebound” dell’angiogenesi. La capecitabina metronomica dopo sorafenib ha mostrato una discreta attività anti-neoplastica ed una sicurezza accettabile.