Déficience dans la réparation par excision de nucléotides en phase S induite par la séquestration du facteur de réplication RPA

Introduction Les lésions induites par les rayons UV peuvent causer des blocages dans la réplication de l'ADN. Ces dommages sont éliminés par le processus moléculaire très conservé de réparation par excision de nucléotides (NER). Nous avons précédemment démontré que la protéine ATR, une kinase majeure impliquée dans le stress réplicatif, est requise pour une NER efficace, et ce exclusivement durant la phase S. Des résultats subséquents ont suggéré que ce prérequis n’était pas lié à la réponse induite par ATR, mais plutôt d’une conséquence globale causée par la présence de stress réplicatif. En ce sens, nous mettons l’emphase qu’après irradiation UV, le complexe RPA joue un rôle crucial dans l'activation des mécanismes de NER ainsi que dans le redémarrage des fourches de réplication bloquées. Hypothèses: En général, les mutations qui confèrent une augmentation du stress réplicatif engendrent une séquestration excessive du facteur RPA aux fourches de réplication bloquées ce qui réduit son accessibilité pour le NER. Méthodes et résultats: Le modèle de la levure a été choisi pour vérifier cette hypothèse. Nous avons développé un essai de NER spécifique à chacune des phases du cycle cellulaire pour démontrer que les cellules déficientes en Mec1, l’homologue d’ATR, sont défectives dans la réparation par excision de nucléotides spécifiquement en phase S. De plus, plusieurs autres mutants de levure, caractérisés par un niveau de dommages spontanés élevé, ont aussi exhibé un défaut similaire. Ces mutants ont démontré une fréquence et une intensité de formation de foyers de RPA plus élevée. Finalement, une diminution partielle de RPA dans les levures a induit un défaut significatif dans le NER spécifiquement durant la phase S. Conclusion: Nos résultats supportent la notion que la séquestration de RPA aux fourches de réplication endommagées durant la phase S prévient son utilisation pour la réparation par excision de nucléotides ce qui inhibe fortement l'efficacité de réparation. Cette étude chez la levure facilite l’élucidation du phénomène analogue chez l’humain et, ultimement, comprend des implications majeures dans la compréhension du mécanisme de développement des cancers UV-dépendants.

Étude exploratoire sur le point de vue des enfants placés vivant l'expérience d'avoir des visites supervisées avec leurs parents

L’objectif de ce mémoire est de mieux comprendre, à partir de leur point de vue, le vécu des enfants âgés de 6 à 12 ans qui sont placés dans des ressources d’accueil et qui vivent l’expérience d’avoir des visites supervisées avec leurs parents. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de douze enfants hébergés dans des unités de vie, foyers de groupe ou ressources intermédiaires du Centre jeunesse de Montréal – Institut Universitaire et du Centre jeunesse de la Montérégie. Les entrevues réalisées auprès des enfants ont été soumises à une analyse de contenu thématique. Les résultats de l’étude montrent que les enfants ne comprennent pas toujours bien les raisons qui justifient la mise en place de visites supervisées, ni le rôle des adultes dans les décisions, ni celui du tiers durant les visites. De façon générale, les enfants sont favorables au maintien des contacts avec leurs parents, mais sont plus critiques face aux cadres imposés par ces visites. Il ressort également de l’étude que les enfants sont très peu consultés en lien avec l’organisation et la planification de leurs visites et qu’ils souhaiteraient l’être davantage. Les enfants ont rapporté de nombreuses insatisfactions en lien avec les modalités organisationnelles des visites. L’analyse du discours qui a été menée a permis de mettre en évidence le fait que les visites supervisées sont une source de stress importante pour l’enfant. La création d’un guide d’information destiné aux enfants pour expliquer ce qu’est une visite supervisée, les raisons de sa mise en place, ses buts et ses objectifs serait une piste intéressante à explorer.

Étude exploratoire sur le point de vue des enfants placés vivant l'expérience d'avoir des visites supervisées avec leurs parents

L’objectif de ce mémoire est de mieux comprendre, à partir de leur point de vue, le vécu des enfants âgés de 6 à 12 ans qui sont placés dans des ressources d’accueil et qui vivent l’expérience d’avoir des visites supervisées avec leurs parents. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de douze enfants hébergés dans des unités de vie, foyers de groupe ou ressources intermédiaires du Centre jeunesse de Montréal – Institut Universitaire et du Centre jeunesse de la Montérégie. Les entrevues réalisées auprès des enfants ont été soumises à une analyse de contenu thématique. Les résultats de l’étude montrent que les enfants ne comprennent pas toujours bien les raisons qui justifient la mise en place de visites supervisées, ni le rôle des adultes dans les décisions, ni celui du tiers durant les visites. De façon générale, les enfants sont favorables au maintien des contacts avec leurs parents, mais sont plus critiques face aux cadres imposés par ces visites. Il ressort également de l’étude que les enfants sont très peu consultés en lien avec l’organisation et la planification de leurs visites et qu’ils souhaiteraient l’être davantage. Les enfants ont rapporté de nombreuses insatisfactions en lien avec les modalités organisationnelles des visites. L’analyse du discours qui a été menée a permis de mettre en évidence le fait que les visites supervisées sont une source de stress importante pour l’enfant. La création d’un guide d’information destiné aux enfants pour expliquer ce qu’est une visite supervisée, les raisons de sa mise en place, ses buts et ses objectifs serait une piste intéressante à explorer.

Caractérisation de HTDE et de son potentiel oncogénique in vitro et in vivo

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation de HTDE et de son potentiel oncogénique in vitro et in vivo

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bcl-xL (S49) and (S62) sequential phosphorylation/dephosphorylation during mitosis prevents chromosome instability and aneuploidy

Une caractéristique intéressante de la protéine Bcl-xL est la présence d'un domaine en boucle non-structurée entre les hélices α1 and α2 de la protéine. Ce domaine protéique n'est pas essentiel pour sa fonction anti-apoptotique et absent chez CED-9, la protéine orthologue chez Caenorhabditis elegans. A l'intérieur de ce domaine, Bcl-xL subit une phosphorylation et déphosphorylation dynamique sur les résidus Ser49 et Ser62 en phase G2 du cycle cellulaire et lors de la mitose. Lorsque ces résidus sont mutés et les protéines exprimées dans des cellules cancéreuses, les cellules démontrent plusieurs défauts mitotiques liés à l'instabilité chromosomique. Pour analyser les effets de Bcl-xL Ser49 et Ser62 dans les cellules normales, les présentes études ont été réalisées dans des cellules diploïdes humaines normales, et in vivo chez Caenorhabditis elegans. Dans une première étude, nous avons utilisé la lignée cellulaire de cellules fibroblastiques diploïdes humaines normales BJ, exprimant Bcl-xL (type sauvage), (S49A), (S49D), (S62A), (S62D) et les double (S49/62A) et (S49/62D) mutants. Les cellules exprimant les mutants de phosphorylation ont montré des cinétiques de doublement de la population cellulaire réduites. Ces effets sur la cinétique de doublement de la population cellulaire corrèle avec l'apparition de la sénescence cellulaire, sans impact sur les taux de mort cellulaire. Ces cellules sénescentes affichent des phénotypes typiques de sénescence associés notamment à haut niveau de l'activité β-galactosidase associée à la sénescence, la sécrétion d' interleukine-6, l'activation de p53 et de p21WAF1/ Cip1, un inhibiteur des complexes kinase cycline-dépendant, ainsi que la formation de foyers de chromatine nucléaire associés à γH2A.X. Les analyses de fluorescence par hybridation in situ et des caryotypes par coloration au Giemsa ont révélé que l'expression des mutants de phosphorylation de Bcl-xL provoquent de l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie. Ces résultats suggèrent que les cycles de phosphorylation et déphosphorylation dynamiques de Bcl-xL Ser49 et Ser62 sont importants dans le maintien de l'intégrité des chromosomes lors de la mitose dans les cellules normales. Dans une deuxième étude, nous avons entrepris des expériences chez Caenorhabditis elegans pour comprendre l'importance des résidus Ser49 et Ser62 de Bcl-xL in vivo. Les vers transgéniques portant les mutations de Bcl-xL (S49A, S62A, S49D, S62D et S49/62A) ont été générés et leurs effets ont été analysés sur les cellules germinales des jeunes vers adultes. Les vers portant les mutations de Bcl-xL ont montré une diminution de ponte et d'éclosion des oeufs, des variations de la longueur de leurs régions mitotiques et des zones de transition, des anomalies chromosomiques à leur stade de diplotène, et une augmentation de l'apoptose des cellules germinales. Certaines de ces souches transgéniques, en particulier les variants Ser/Ala, ont également montré des variations de durée de vie par rapport aux vers témoins. Ces observations in vivo ont confirmé l'importance de Ser49 et Ser62 à l'intérieur du domaine à boucle de Bcl-xL pour le maintien de la stabilité chromosomique. Ces études auront une incidence sur les futures stratégies visant à développer et à identifier des composés qui pourraient cibler non seulement le domaine anti-apoptotique de la protéine Bcl-xL, mais aussi son domaine mitotique pour la thérapie du cancer.

Conception d'un modèle interactionniste de l'obsolescence professionnelle

Le travail occupe une place très importante dans la société industrialisée, ce concept est en constante évolution. Au cours des dernières décennies, le travail a connu deux révolutions importantes. La première fût celle de l'agriculture, la deuxième industrielle. Nous vivons présentement une troisième révolution, celle de la technologie. Le virage technologique amène des changements considérables sur le marché du travail aux plans économique, social et personnel. Depuis les trente dernières années, la technologie connaît des progrès immenses et ce, de façon soutenue et de plus en plus rapide. Plusieurs professions ont disparu, d'autres sont appelées à disparaître et la plupart subiront d'importantes modifications à cause de l'implantation de la nouvelle technologie. Par exemple, la secrétaire est passée de la machine à écrire manuelle conventionnelle à l'électrique, dorénavant, elle fait du traitement de texte sur ordinateur; presque tout son travail est informatisé. Elle aura à utiliser, dans les prochaines années, des appareils dont le plus haut degré de sophistication n'a pas été atteint. Les architectes et les ingénieurs ont troqué leur table à dessins pour l'ordinateur qui réalise leurs plans et croquis en deux fois moins de temps. Les tailleurs ne coupent plus les tissus avec des ciseaux mais avec des lasers ce qui apporte plus de précision et rapidité. Les exemples de ce type se comptent par milliers maintenant et l'avancement technologique progresse rapidement. Nous retrouvons ces traces partout même dans nos foyers (magnétoscopes, jeux vidéos, ordinateurs, fours à micro-ondes, etc.).

L'adulte handicapé mental et les relations hétérosexuelles : un essai de compréhension de ses besoins

Le domaine des relations hétérosexuelles chez les adultes handicapés mentaux occupe une place centrale dans le courant actuel de la normalisation. Les personnes handicapées mentales légères et moyennes principalement voient de plus en plus s'ouvrir à eux de nouvelles possibilités de vivre leur sexualité de façon harmonieuse. Les centres de service hors institution, tels les foyers de groupe, les appartements super visés et les ateliers protégés permettent â l'individu d'entrer en contact, de façon régulière, avec des personnes de sexe opposé. Bien souvent, toutefois, ces mêmes personnes seront mal à l'aise face à l'utilisation de ces nouvelles possibilités. Le caractère précaire de leur vécu amoureux sera en quelque sorte un appel pressant à l'action éducative. Cette action ne peut, par ailleurs, se concevoir sans une compréhension des possibilités, des besoins et des désirs de ces adultes de s'engager dans la vie amoureuse.

Étude des caractéristiques familiales et personnelles des jeunes hébergés en foyer de groupe au Centre jeunesse de l'Estrie

Cette étude de clientèle avait comme premier objectif de décrire les caractéristiques personnelles et familiales pour l'ensemble des jeunes qui séjournent en foyer de groupe au Centre jeunesse de l'Estrie. Le deuxième objectif de cette étude était de d'identifier les caractéristiques personnelles et familiales des jeunes des foyers de groupe inscrits au programme des familles d'accueil associées. Les jeunes qui ont participé à cette étude ont été recrutés dans les trois foyers de groupe du Centre jeunesse de l'Estrie. La proportion des jeunes qui ont accepté de participer est de 88%. Au total, 22 jeunes soit 15 adolescents et 7 adolescentes âgés entre 12 et 17 ans ont été rencontrés dans le cadre d'une entrevue structurée pour répondre à nos questionnaires. Différents types de questionnaires ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques sociofamiliales et personnelles de ces jeunes. Ces questionnaires portaient sur la composition de la famille, les relations parents-enfant (qualité de la relation, fréquence des contacts, soins et surprotection reçus), la violence conjugale, la présence de problèmes avec la justice, de consommation d'alcool ou de drogue chez les membres de la famille, les problèmes de comportement des jeunes, leur consommation d'alcool et de psychotropes, leur cheminement scolaire, leur histoire de placement, la composition de leur réseau social de soutien, la présence d'idéations suicidaires, d'abus sexuels et la violence qu'ils ont subie par les pairs et les adultes. Les principaux résultats obtenus nous apprennent que ces jeunes ont en moyenne 14,8 ans. La proportion de garçons placés en foyer de groupe est plus élevée (68,2%) que la proportion de filles (31,8%). La moitié des jeunes (50%) perçoivent présenter des troubles de comportements extériorisés (agirs délinquants, comportements agressifs). La proportion des jeunes qui présentent des troubles intériorisés (retrait social, complaintes somatiques, anxiété et dépression) est presque aussi élevée (45,5%). Cette constatation nous amène à nous préoccuper de l'importance accordée à ce type de troubles dans le suivi clinique des jeunes puisque ces troubles passent souvent inaperçus lorsqu'ils sont accompagnés d'agirs délinquants ou agressifs chez le jeune ou chez les autres jeunes du foyer de groupe. De plus, 31,8% des jeunes perçoivent présenter des troubles de comportements intériorisés et extériorisés. Du côté de la consommation de psychotropes, 95,2% des jeunes avouent en avoir déjà fait usage au cours de leur vie. De ce nombre, 65% des jeunes avouent en consommer sur une base occasionnelle et seulement 33,3% avouent en consommer sur une base régulière. Par ailleurs, ces jeunes ont un faible réseau social de soutien; ils ont en moyenne 6,3 personnes autour d'eux réparties dans 2,8 catégories. Les caractéristiques du passé des jeunes placés en foyer de groupe révèlent qu'ils ont vécu des événements lourds de conséquence. Tout d'abord, l'âge moyen des jeunes au premier placement est de 9,5 ans. Ils ont cumulé en moyenne 53,6 mois en milieux substituts et ils ont connu 6,1 milieux différents. La proportion des jeunes ayant des idéations suicidaires s'élève à 40,9%. Parmi les adolescentes interrogées, 71,4% ont vécu au moins un épisode d'abus sexuel. Une proportion de 40,9% des jeunes rapportent avoir subi de la violence d'une intensité importante (score de 10 points sur une possibilité de 20) de la part des adultes qui se sont occupés d'eux. Aussi, ces jeunes ont un passé scolaire empreint d'échec: 86,4% des jeunes ont doublé au moins une armée scolaire. De plus, ces jeunes fréquentent un centre de jour depuis 35,8 mois en moyenne. Enfin, 71,4 % des jeunes ont le projet de compléter au moins leurs études secondaires. L'étude des caractéristiques familiales nous apprend que la plupart des jeunes (81,8%) ont maintenu un contact fréquent avec au moins un parent. La moitié des jeunes désignent leur mère dans leur réseau social de soutien. En fait, les jeunes ont une meilleure relation avec leur mère qu'avec leur père. La relation avec leur père est soit détériorée ou absente pour la majorité des jeunes. Cependant, la qualité de la relation avec la mère est passable. En fait, la moitié des répondants (52,6%) ont reçu dans leur enfance des soins insatisfaisants de la part d'au moins un parent et ils ont aussi subi de la surprotection (80%) c'est-à-dire du contrôle, de l'intrusion ou du maintien de comportements dépendants de la part de leur parent. Enfin, la majorité des jeunes (68,2%) proviennent d'une famille non traditionnelle (soit monoparentale ou recomposée). Une proportion de 52,4% des jeunes ont été témoins assez fréquemment de violence conjugale. De plus, les familles de ces jeunes comptent au moins un membre de la famille aux prises avec des problèmes de justice (68,2%) et des problèmes de consommation de drogues (45,5%). Le deuxième objectif de cette étude visait à identifier les caractéristiques plus spécifiques d'un sous-groupe de jeunes qui participent déjà au nouveau projet de familles d'accueil associées. Quatre jeunes (groupe 2) avaient été ciblés à cause de leur difficulté d'insertion dans un milieu plus normalisant. Ces jeunes ont cumulé plusieurs échecs de placement vers des familles d'accueil. Les caractéristiques qui les distinguent des autres jeunes qui ne participent pas au programme (groupe 1) sont essentiellement liées à leur histoire de placement. Tout d'abord, ils étaient beaucoup plus jeunes au moment du premier placement (groupe 1= 10,8 ans, groupe 2= 3,8 ans). Ils ont connu 9 milieux substituts différents alors que les autres n'en ont connu que 5,4. Ils ont séjourné 105 mois en milieux substituts comparativement aux autres jeunes qui ont cumulé en moyenne 42,2 mois en milieux substituts. Aussi, la proportion du temps passé en milieux substituts au cours de leur vie est plus élevée (61,4%) chez les jeunes inscrits au programme que chez les autres jeunes des foyers de groupe qui ne sont pas inscrits dans ce programme (23,6%).

Investigation expérimentale du décollement dans l’aspirateur d’une turbine bulbe

La présente thèse propose une étude expérimentale du décollement dans le diffuseur d’un modèle de turbine hydroélectrique bulbe. Le décollement se produit quand la turbine est opérée à forte charge et il réduit la section effective de récupération du diffuseur. La diminution de la performance du diffuseur à forte charge engendre une baisse brusque de l’efficacité de la turbine et de la puissance extraite. Le modèle réduit de bulbe est fidèle aux machines modernes avec un diffuseur particulièrement divergent. Les performances de la turbine sont mesurées sur une large gamme de points d’opération pour déterminer les conditions les plus intéressantes pour l’étude du décollement et pour étudier la distribution paramétrique de ce phénomène. La pression est mesurée le long de l’aspirateur par des capteurs dynamiques affleurants alors que les champs de vitesse dans la zone de décollement sont mesurés avec une méthode PIV à deux composantes. Les observations à la paroi sont pour leur part faites à l’aide de brins de laine. Pour un débit suffisant, le gradient de pression adverse induit par la géométrie du diffuseur affaiblit suffisamment la couche limite, entraînant ainsi l’éjection de fluide de la paroi le long d’une large enveloppe tridimensionelle. Le décollement instationnaire tridimensionnel se situe dans la même zone du diffuseur indépendamment du point d’opération. L’augmentation du débit provoque à la fois une extension de la zone de décollement et une augmentation de l’occurrence de ses manifestations. La position et la forme du front de décollement fluctue significativement sans périodicité. L’analyse topologique et celle des tourbillons des champs de vitesse instantanés montrent une topologie du front de décollement complexe qui diffère beaucoup d’une réalisation à l’autre. Bien que l’écoulement soit turbulent, les tourbillons associés aux foyers du front sont clairement plus gros et plus intenses que ceux de la turbulence. Cela suggère que le mécanisme d’enroulement menant aux tourbillons du décollement est clairement distinct des mécanismes de la turbulence.

Elaboration et analyse de molécules inhibitrices de protéines de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

Les cellules humaines sont soumises à des stress induisant des cassures double-brin de l’ADN (CDB). Ces CDB sont réparées notamment par la recombinaison homologue, impliquant les protéines RAD51 et RAD52. Une stratégie thérapeutique émergente est de développer des molécules inhibant RAD51 ou RAD52 afin d’accentuer l’instabilité génétique et la mort de la cellule cancéreuse. En effet, dans certains cancers, l’activité de RAD51 est dérégulée promouvant la prolifération tumorale. Il existe plusieurs molécules inhibitrices de RAD51 et nous nous sommes intéressés au DIDS dont le mode d’action n’a pas encore été déterminé. Concernant RAD52, une létalité synthétique a été montrée lorsque celle-ci est inactivée dans des cellules déficientes en BRCA1, BRCA2 ou PALB2, trois gènes mutés dans de nombreux cancers. Récemment, trois types de molécules inhibitrices de RAD52 ont été mis en évidence. Nous avons tout d’abord étudié l’impact du DIDS ainsi que des molécules dérivées afin de comprendre le mécanisme mis en jeu. Nous avons montré que le DIDS, ainsi que ses dérivés inhibent la liaison de RAD51 à l’ADN. Ces molécules empêchent la formation du nucléofilament entrainant une diminution du nombre de foyers RAD51. Nous avons développé une méthode de criblage par fluorescence pour évaluer l’effet d’une banque de 696 molécules sur la capacité de RAD52 à hybrider deux ADNsb. Deux molécules capables d’inhiber la fonction d’hybridation de RAD52 ont été mises au jour. In vivo, elles entrainent une diminution de la survie de cellules déficientes en PALB2. La recherche et le développement de nouveaux inhibiteurs de RAD51 et RAD52 constituent des stratégies thérapeutiques d’avenir.

La formation professionnelle des filles dans les écoles supérieures de musique tenues par les religieuses (1926-1960)

Les congrégations religieuses féminines ont fait l'objet de nombreuses analyses historiques quant à leur apport et leurs réalisations dans le domaine de l'éducation des filles au Québec. Ces études ont permis de démystifier de larges volets de l'action des religieuses enseignantes et du cheminement scolaire des filles. Pourtant, certains préjugés survivent toujours. Si une telle situation existe, nous le devons en partie à une méconnaissance profonde de la formation professionnelle des filles. Au même titre qu'elles assument la responsabilité de l'éducation des filles, du primaire aux études classiques, les religieuses veillent à l'ouverture de plusieurs voies professionnelles. Au nombre de celles-ci figure la formation musicale. Cette voie s'ouvre aux filles alors qu'il n'en existe pas encore pour les garçons. Pour les filles l'accès à une formation musicale professionnelle se fait près de vingt ans avant la création des conservatoires en 1942, établissements publics et mixtes. Le Québec compte à partir de 1926, des écoles supérieures de musique tenues par les religieuses et destinées à la clientèle féminine. Apprendre que ces institutions de formation musicale naissent à une époque où la musique pratiquée par les femmes est strictement perçue comme étant récréative, suffit à piquer la curiosité historique. Nous savons de plus qu'il existe des musiciennes québécoises qui utilisent professionnellement leur talent, qui poursuivent des carrières musicales. Le paradoxe est patent entre le discours officiel qui fait de la musique un art d'agrément, et l'attitude des religieuses qui offrent un enseignement professionnel tout comme le comportement des femmes qui souscrivent à cette conception de la musique. Le paradoxe en soi justifie largement une enquête sur la fondation, l'organisation et le développement de ces foyers de formation musicale que sont les écoles supérieures de musique.[…]

Bcl-xL (S49) and (S62) sequential phosphorylation/dephosphorylation during mitosis prevents chromosome instability and aneuploidy

Une caractéristique intéressante de la protéine Bcl-xL est la présence d'un domaine en boucle non-structurée entre les hélices α1 and α2 de la protéine. Ce domaine protéique n'est pas essentiel pour sa fonction anti-apoptotique et absent chez CED-9, la protéine orthologue chez Caenorhabditis elegans. A l'intérieur de ce domaine, Bcl-xL subit une phosphorylation et déphosphorylation dynamique sur les résidus Ser49 et Ser62 en phase G2 du cycle cellulaire et lors de la mitose. Lorsque ces résidus sont mutés et les protéines exprimées dans des cellules cancéreuses, les cellules démontrent plusieurs défauts mitotiques liés à l'instabilité chromosomique. Pour analyser les effets de Bcl-xL Ser49 et Ser62 dans les cellules normales, les présentes études ont été réalisées dans des cellules diploïdes humaines normales, et in vivo chez Caenorhabditis elegans. Dans une première étude, nous avons utilisé la lignée cellulaire de cellules fibroblastiques diploïdes humaines normales BJ, exprimant Bcl-xL (type sauvage), (S49A), (S49D), (S62A), (S62D) et les double (S49/62A) et (S49/62D) mutants. Les cellules exprimant les mutants de phosphorylation ont montré des cinétiques de doublement de la population cellulaire réduites. Ces effets sur la cinétique de doublement de la population cellulaire corrèle avec l'apparition de la sénescence cellulaire, sans impact sur les taux de mort cellulaire. Ces cellules sénescentes affichent des phénotypes typiques de sénescence associés notamment à haut niveau de l'activité β-galactosidase associée à la sénescence, la sécrétion d' interleukine-6, l'activation de p53 et de p21WAF1/ Cip1, un inhibiteur des complexes kinase cycline-dépendant, ainsi que la formation de foyers de chromatine nucléaire associés à γH2A.X. Les analyses de fluorescence par hybridation in situ et des caryotypes par coloration au Giemsa ont révélé que l'expression des mutants de phosphorylation de Bcl-xL provoquent de l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie. Ces résultats suggèrent que les cycles de phosphorylation et déphosphorylation dynamiques de Bcl-xL Ser49 et Ser62 sont importants dans le maintien de l'intégrité des chromosomes lors de la mitose dans les cellules normales. Dans une deuxième étude, nous avons entrepris des expériences chez Caenorhabditis elegans pour comprendre l'importance des résidus Ser49 et Ser62 de Bcl-xL in vivo. Les vers transgéniques portant les mutations de Bcl-xL (S49A, S62A, S49D, S62D et S49/62A) ont été générés et leurs effets ont été analysés sur les cellules germinales des jeunes vers adultes. Les vers portant les mutations de Bcl-xL ont montré une diminution de ponte et d'éclosion des oeufs, des variations de la longueur de leurs régions mitotiques et des zones de transition, des anomalies chromosomiques à leur stade de diplotène, et une augmentation de l'apoptose des cellules germinales. Certaines de ces souches transgéniques, en particulier les variants Ser/Ala, ont également montré des variations de durée de vie par rapport aux vers témoins. Ces observations in vivo ont confirmé l'importance de Ser49 et Ser62 à l'intérieur du domaine à boucle de Bcl-xL pour le maintien de la stabilité chromosomique. Ces études auront une incidence sur les futures stratégies visant à développer et à identifier des composés qui pourraient cibler non seulement le domaine anti-apoptotique de la protéine Bcl-xL, mais aussi son domaine mitotique pour la thérapie du cancer.