Chemotherapy-Induced Activation of ADAM-17: A Novel Mechanism of Drug Resistance in Colorectal Cancer

Purpose: We have shown previously that exposure to anticancer drugs can trigger the activation of human epidermal receptor survival pathways in colorectal cancer (CRC). In this study, we examined the role of ADAMs (a disintegrin and metalloproteinases) and soluble growth factors in this acute drug resistance mechanism.

Experimental Design: In vitro and in vivo models of CRC were assessed. ADAM-17 activity was measured using a fluorometric assay. Ligand shedding was assessed by ELISA or Western blotting. Apoptosis was assessed by flow cytometry and Western blotting.

Results: Chemotherapy (5-fluorouracil) treatment resulted in acute increases in transforming growth factor-a, amphiregulin, and heregulin ligand shedding in vitro and in vivo that correlated with significantly increased ADAM-17 activity. Small interfering RNA–mediated silencing and pharmacologic inhibition confirmed that ADAM-17 was the principal ADAM involved in this prosurvival response. Furthermore, overexpression of ADAM-17 significantly decreased the effect of chemotherapy on tumor growth and apoptosis. Mechanistically, we found that ADAM-17 not only regulated phosphorylation of human epidermal receptors but also increased the activity of a number of other growth factor receptors, such as insulin-like growth factor-I receptor and vascular endothelial growth factor receptor.

Conclusions: Chemotherapy acutely activates ADAM-17, which results in growth factor shedding, growth factor receptor activation, and drug resistance in CRC tumors. Thus, pharmacologic inhibition of ADAM-17 in conjunction with chemotherapy may have therapeutic potential for the treatment of CRC.

PASSADO E FUTURO NO PRESENTE DOS PERCURSOS DE QUALIFICAÇÃO: A EQUAÇÃO DA APRENDIZAGEM

É ponto assente que o desenvolvimento social e económico de um país dependedo conhecimento e do nível educativo dos seus cidadãos. Num momento de crise económica profunda em que a sustentabilidade do ensino superior se encontra ameaçada e a sua organização com rumo incerto, importa, mais do que nunca, criar um espaço de reflexão em que a ciência se pronuncie, aproximando e colocando em evidência os contributos que em vários domínios se vão produzindo.

Reformulação da definição: conceito de "equação" para os alunos do 1º ciclo do ensino secundário em Angola

A presente dissertação intitulada Reformulação da definição: conceito de «equação» para os alunos do 1.º Ciclo do Ensino Secundário em Angola tem como objectivo analisar as definições que se encontram nos manuais do aluno de Matemática do ciclo em referência. Para materialização deste desiderato organizamos um corpus constituído por textos dos três manuais que constituem o 1.º Ciclo, designadamente, manual do aluno da 7.ª, 8.ª e 9.ª classe. A análise da definição foi feita com base nas linhas orientadoras para a elaboração de uma definição terminológica. Estas linhas orientadoras correspondem aos procedimentos que adoptámos nesta dissertação, para a análise e para a proposta de reformulação da definição terminológica. O interesse pelo tema surgiu da necessidade de contribuir para a melhoria do processo de ensino-aprendizagem da disciplina de Matemática. Tendo em conta que a definição terminológica visa em primeiro lugar estabilizar o conceito por meio da identificação de características que lhes são peculiares permitindo a diferenciação entre conceitos no seio de outros conceitos. É a partir das definições que os alunos terão acesso aos conceitos, podendo até relacionar os vários conceitos do domínio. Desta feita, tanto o professor como o aluno beneficiarão da existência de uma boa definição. O aluno, por intermédio da definição, chegará ao conceito; o professor, por sua vez, terá melhores ferramentas – as definições – para transmitir conhecimentos.

Stegerwald [Adam] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58751

Si j'étais roi !... : opéra-comique en trois actes et quatre tableaux. [Suivi de] La dame aux jambes d'azur : pochade en un acte. Livr. 302 / par MM. Dennery et Brésil ; musique de M. Adolphe Adam...par MM. Marc-Michel et E. Labiche

Collection : Théâtre contemporain illustré ; 301e et 302e livraisons

Si j'étais roi !... : opéra-comique en trois actes et quatre tableaux. [Suivi de] La dame aux jambes d'azur : pochade en un acte. Livr. 301 / par MM. Dennery et Brésil ; musique de M. Adolphe Adam...par MM. Marc-Michel et E. Labiche

Collection : Théâtre contemporain illustré ; 301e et 302e livraisons

[Lettre autographe signée d'Adolphe Adam à Perrot (sans date)]

Remerciements pour avoir "créé la place d'inspecteur des études de piano" pour son père