Quette place pour l'automesure glycémique dans la prise en charge du diabète de type 2 [Which role for self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes?]

There is a sustained controversy in the literature about the role and utility of self-monitoring of blood glucose (SMBG) in type 2 diabetes. The study results in this field do not provide really useful clues for the integration of SMBG in the follow-up of the individual patient, because they are based on a misconception of SMBG. It is studied as if it was a medical treatment whose effect on glycemic control is to be isolated. However, SMBG has no such intrinsic effect. It gains its purpose only as an inseparable component of a comprehensive and structured educational strategy. To be appropriate this strategy cannot be based on the health care professionals' view on diabetes only. It rather has to be tailored to the individual patient's needs through an ongoing process of shared reflection with him.

Le récepteur B1 des kinines : cible thérapeutique pour le choc septique dans le diabète.

Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète.

Le rôle du récepteur B1 des kinines dans l'insulite et dans les complications du diabète de type 1 dans un modèle de choc spectique

Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromédiateurs centraux impliqués dans le contrôle cardiovasculaire, la douleur et l’inflammation. Leurs actions sont relayées par deux types de récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur B2 (RB2), constitutif, et le récepteur B1 (RB1), inductible en présence de lésions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, d’endotoxines bactériennes et dans certaines pathologies tel que le diabète. Le diabète sucré augmente à l’échelle mondiale et son étiologie est complexe; il aggrave les infections sévères et augmente la mortalité par hyperbactériémie résistante à un contrôle thérapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les décès surviennent dans la grande majorité des cas à la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disséminée (CIVD). Ce projet a pour but d’étudier le rôle du RB1 dans la CIVD dans un modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans l’insulite (Article 2). La CIVD est produite par l’injection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours après le traitement à la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montré une augmentation significative de l'œdème et de la perméabilité vasculaire par le bleu d’Évans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traités au LPS et/ou à la STZ, une situation qui favorise une hémoconcentration et le développement d'un état d'hypercoagulabilité. Nous avons aussi montré la présence d'indices de thrombus et de lésions tissulaires dans l'étude histologique ainsi qu’une augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec l’antagoniste du RB1, le SSR240612, a corrigé l’apparition de ces anomalies et a rendu normale la glycémie chez les rats STZ et l’hyperthermie induite par le LPS. De même, le SSR240612 a nettement amélioré la survie des animaux. Les bénéfices du SSR240612 ont été reproduits par l’inhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec l’acide niflumique, suggérant que les médiateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxième article, le rat STZ est traité du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque l’infiltration du pancréas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. L’antagoniste prévient aussi l’augmentation de l’expression de la iNOS, du TNF-α, du RB1 et du TRPV1 dans le pancréas des rats diabétiques. Le traitement avec l’antagoniste du RB1 a limité la perte des cellules β des îlots de Langerhans et a corrigé l’hypoinsulinémie et l’hyperglycémie. Ces deux études mettent en lumière un rôle important du RB1 dans la létalité associée au choc septique, à la thrombose et à l’insulite. Par conséquent, le RB1 représente une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du diabète et de ses complications.

Caractérisation du rôle de l’amyline (IAPP) dans le diabète de type 2 : études de dérivés peptidiques et de composés inhibiteurs de la formation d’amyloïde

L’amyloïdose, une maladie progressive et incurable, implique une vaste panoplie de pathologies et de pathogénèses, qui est expliquée par la grande variabilité biologique et structurale des protéines responsables de la formation des dépôts d’amyloïde. L’amyline (polypeptide amyloïde des îlots pancréatiques, IAPP) est une protéine très susceptible de subir des changements de conformation impliquant les feuillets bêta et conférant aussi des propriétés physicochimiques distinctes. Cette protéine prend alors une forme fibrillaire et se dépose dans les îlots de Langerhans chez les humains atteints de diabète de type 2 ou d’insulinome. Ces dépôts d’amyloïde pancréatique (AIAPP) ont été décrits chez certaines espèces animales telles que les félins domestiques, les grands félins, le raton laveur et les primates non humains. La formation de dépôts d’amyloïde contribue à la pathogénèse du diabète de type 2, mais les mécanismes qui induisent la conversion de l’amyline (IAPP) en amyloïde (AIAPP) ne sont pas complètement compris. Les hypothèses du projet sont que certaines variations présentes dans les séquences peptidiques de l’IAPP provenant de différentes espèces animales jouent un rôle critique pour la formation de fibrilles et que plusieurs composés chimiques aromatiques/phénoliques sont capables d’abroger la formation de dépôts d’amyloïde. Le projet de recherche consiste donc à caractériser la propension des différentes isoformes animales d’IAPP à former de l’amyloïde in vitro afin d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans cette transformation structurale et ultimement d’inhiber la formation d’amyloïde pancréatique. Le projet se divise en deux volets principaux. Le premier consiste à identifier les différentes séquences peptidiques de l’IAPP retrouvées chez les espèces animales. L’objectif est d’identifier les acides aminés jouant un rôle clé dans la formation d’amyloïde. Le gène de l’IAPP a été séquencé chez plus d’une quarantaine d’espèces. Le potentiel d’agrégation des séquences obtenues a été simulé à l’aide d’outils bioinformatique. Une librairie de 23 peptides a été commandée afin de procéder à des analyses physicochimiques in vitro permettant d’évaluer le potentiel amyloïdogénique (test fluorimétrique à la thioflavine T, essai de liaison au rouge Congo, dichroïsme circulaire, microscopie électronique à transmission) et cytotoxique (sur une lignée cellulaire provenant d’insulinome : INS-1). Les analyses effectuées à partir de la librairie constituée de 23 peptides ont permis d’identifier trois séquences ne formant pas d’amyloïde et qui proviennent des espèces animales suivantes : le tamarin lion doré (Leontopithecus rosalia), le grand dauphin (Tursiops truncatus) et l’alpaga (Vicugna pacos). Un site potentiellement critique est le segment 8-20 présentant le motif NFLVH qui ne forme plus d’amyloïde lorsqu’il est remplacé par le motif DFLGR ou KFLIR. Les acides aminés 29P, 14K et 18R sont également impliqués dans l’inhibition de la transformation structurale en fibrille. La dernière partie du projet consiste à inhiber la formation de l’amyloïde en utilisant des composés chimiques commercialisés (hypoglycémiants, anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou nouvellement synthétisés dans notre laboratoire (les aryles éthyles urées). Un criblage d’une soixantaine de composés chimiques a été conduit dans cette étude. Leur efficacité a été testée sur l’IAPP humaine, qui possède un fort potentiel amyloïdogénique. Les techniques utilisées sont les mêmes que celles exploitées précédemment. L’essai de liaison croisée photo-induite ("photo-induced cross-linking of unmodified proteins", PICUP) a été réalisé afin d’étudier les formes intermédiaires (monomères, oligomères). Un total de 11 composés chimiques a démontré un potentiel à inhiber l’agrégation des fibrilles. Pour la classe des hypoglycémiants, le glyburide, le répaglinide et la troglitazone ont montré l’activité thérapeutique la plus élevée pour retarder et réduire la formation de fibrilles. Les anti-inflammatoires antiamyloïdogènes actifs incluaient le diclofenac, le méloxicam, le phénylbutazone, le sulindac et le ténoxicam. Les aryles étyles urées les plus intéressantes étaient la EU-362 et la EU-418. Tous ces composés ont conféré une protection cellulaire contre l’activité cytotoxique des fibrilles. Les molécules actives possèdent des éléments structuraux communs tels des substituants donneurs d’électrons (alcool, amine, halogène) sur un noyau benzène. En conclusion, ce projet de recherche a permis de caractériser l’IAPP chez diverses espèces animales, dont plusieurs chez lesquelles elle n’avait pas encore été décrite, de déterminer les sites jouant un rôle clé dans sa transformation en amyloïde et, ultimement, de tester le potentiel thérapeutique de nouveaux agents antiamyloïdogènes dans le diabète de type 2. Nous espérons que ce projet ouvrira ainsi la porte à de nouvelles stratégies de traitement.

La promotion de la saine alimentation chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel

L’objectif général de la thèse est d’identifier des moyens novateurs afin de promouvoir la saine alimentation, soit la consommation de fruits et légumes, chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel. L’Intervention Mapping a servi de cadre pour planifier les étapes nécessaires au développement de l’intervention. Pour atteindre l’objectif de la thèse, quatre projets de recherche distincts, mais complémentaires ont été réalisés. Le premier projet de recherche impliquait d’effectuer une revue systématique sur la validation des mesures auto-déclarées de l’alimentation durant la grossesse. L’objectif était de recenser les méthodes utilisées pour mesurer l’alimentation durant la grossesse et de vérifier leurs qualités psychométriques pour identifier les outils à privilégier pour évaluer l’alimentation des femmes enceintes. L’objectif du deuxième projet de recherche était de valider un court questionnaire sur la consommation de fruits et légumes chez des femmes enceintes. Le troisième projet était une recherche formative dont l’objectif était de développer le contenu d’un questionnaire utilisant l’activation des intentions pour favoriser la consommation de fruits et légumes chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel. L’objectif du quatrième projet de recherche était d’évaluer l’efficacité d’une intervention de type activation des intentions comparativement à un groupe contrôle utilisant l’effet question-comportement pour promouvoir la consommation de fruits et légumes chez des femmes en âge de procréer (18 à 44 ans) à risque de développer du diabète gestationnel. Il s’est avéré que l’activation des intentions et l’effet question-comportement sont des techniques efficaces pour augmenter la consommation de légumes chez des femmes en âge de procréer à risque de développer du diabète gestationnel. Ce résultat suggère que ces deux techniques peuvent être utilisées pour favoriser une alimentation saine avant le début de la grossesse afin de diminuer le risque de développer du diabète gestationnel ou du diabète de type 2 et ainsi assurer la santé de la femme et celle de son enfant. Bref, les quatre projets de recherche de la thèse ont permis de développer une intervention qui utilisait un outil validé pour mesurer la consommation de fruits et légumes, qui répondait aux besoins de la population cible et qui fut efficace pour promouvoir la saine alimentation chez des femmes à risque de développer du diabète gestationnel.

Le traitement nutritionnel des épisodes d'hypoglycémie dans le diabète de type 1

Les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) semblent sur-traiter leurs hypoglycémies par rapport aux recommandations des Lignes directrices Canadiennes en diabète. Objectifs : 1) Décrire les habitudes des patients DbT1 pour le traitement des hypoglycémies et estimer les impacts sur le profil de risque cardio-métabolique et 2) explorer les excursions glycémiques suite à un traitement d’hypoglycémie qui respecte les recommandations. Méthodologie (analyses secondaires) : Objectif 1 : 121 patients DbT1 ont complété un journal alimentaire et de glycémies de 48 h. Des variables cardio-métaboliques ont été mesurées et un questionnaire sur la peur des hypoglycémies a été complété. Objectif 2 : 57 patients DbT1 ont complété les bras contrôles de notre programme sur le pancréas artificiel (traitement des hypoglycémies standardisé). Les valeurs de glycémie étaient disponibles aux 5 minutes. Résultats : Projet 1 : Les patients ont fait en moyenne 1,45 hypoglycémies/jour et 73% sur-traitaient avec une consommation moyenne de glucides de 32 ± 24 g. Ce sur-traitement est associé avec un plus jeune âge et une peur des hypoglycémies plus importante, mais pas avec un profil de risque cardio-métabolique plus défavorable. Projet 2 : Dans 20% des cas, traiter une hypoglycémie avec 15 g de glucides était efficace pour ramener la glycémie ≥ 4,0 mmol/L en 15 minutes, le temps moyen étant de 24 ± 12 minutes. La proportion d’insuline basale, le temps depuis le dernier repas et la pratique d’activité physique sont les éléments qui semblent avoir le plus d’impact sur l’efficacité du traitement. Conclusion : L’éducation entourant le traitement des hypoglycémies a besoin d’être renforcée et d’autres études sont nécessaires afin de valider les recommandations.

Le traitement nutritionnel des épisodes d'hypoglycémie dans le diabète de type 1

Les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) semblent sur-traiter leurs hypoglycémies par rapport aux recommandations des Lignes directrices Canadiennes en diabète. Objectifs : 1) Décrire les habitudes des patients DbT1 pour le traitement des hypoglycémies et estimer les impacts sur le profil de risque cardio-métabolique et 2) explorer les excursions glycémiques suite à un traitement d’hypoglycémie qui respecte les recommandations. Méthodologie (analyses secondaires) : Objectif 1 : 121 patients DbT1 ont complété un journal alimentaire et de glycémies de 48 h. Des variables cardio-métaboliques ont été mesurées et un questionnaire sur la peur des hypoglycémies a été complété. Objectif 2 : 57 patients DbT1 ont complété les bras contrôles de notre programme sur le pancréas artificiel (traitement des hypoglycémies standardisé). Les valeurs de glycémie étaient disponibles aux 5 minutes. Résultats : Projet 1 : Les patients ont fait en moyenne 1,45 hypoglycémies/jour et 73% sur-traitaient avec une consommation moyenne de glucides de 32 ± 24 g. Ce sur-traitement est associé avec un plus jeune âge et une peur des hypoglycémies plus importante, mais pas avec un profil de risque cardio-métabolique plus défavorable. Projet 2 : Dans 20% des cas, traiter une hypoglycémie avec 15 g de glucides était efficace pour ramener la glycémie ≥ 4,0 mmol/L en 15 minutes, le temps moyen étant de 24 ± 12 minutes. La proportion d’insuline basale, le temps depuis le dernier repas et la pratique d’activité physique sont les éléments qui semblent avoir le plus d’impact sur l’efficacité du traitement. Conclusion : L’éducation entourant le traitement des hypoglycémies a besoin d’être renforcée et d’autres études sont nécessaires afin de valider les recommandations.

Antioxidant And Anti-diabetic Potential Of Passiflora Alata Curtis Aqueous Leaves Extract In Type 1 Diabetes Mellitus (nod-mice).

Leaves of Passiflora alata Curtis were characterized for their antioxidant capacity. Antioxidant analyses of DPPH, FRAP, ABTS, ORAC and phenolic compounds were made in three different extracts: aqueous, methanol/acetone and ethanol. Aqueous extract was found to be the best solvent for recovery of phenolic compounds and antioxidant activity, when compared with methanol/acetone and ethanol. To study the anti-inflammatory properties of this extract in experimental type 1 diabetes, NOD mice were divided into two groups: the P. alata group, treated with aqueous extract of P. alata Curtis, and a non-treated control group, followed by diabetes expression analysis. The consumption of aqueous extract and water ad libitum lasted 28 weeks. The treated-group presented a decrease in diabetes incidence, a low quantity of infiltrative cells in pancreatic islets and increased glutathione in the kidney and liver (p<0.05), when compared with the diabetic and non-diabetic control-groups. In conclusion, our results suggest that the consumption of aqueous extract of P. alata may be considered a good source of natural antioxidants and compounds found in its composition can act as anti-inflammatory agents, helping in the control of diabetes.

Reduced Lrp6 Expression And Increase In The Interaction Of Gsk3β With P53 Contribute To Podocyte Apoptosis In Diabetes Mellitus And Are Prevented By Green Tea.

In diabetes mellitus (DM), podocyte apoptosis leads to albuminuria and nephropathy progression. Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) is WNT pathway receptor that is involved in podocyte death, adhesion and motility. Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) interaction with p53 (GSK3-p53) promotes apoptosis in carcinoma cells. It is unknown if GSK3-p53 contributes to podocyte apoptosis in DM. In experimental DM, green tea (GT) reduces albuminuria by an unknown mechanism. In the present study, we assessed the role of the GSK3β-p53 in podocyte apoptosis and the effects of GT on these abnormalities. In diabetic spontaneously hypertensive rats (SHRs), GT prevents podocyte's p-LRP6 expression reduction, increased GSK3β-p53 and high p53 levels. In diabetic SHR rats, GT reduces podocyte apoptosis, foot process effacement and albuminuria. In immortalized mouse podocytes (iMPs), high glucose (HG), silencing RNA (siRNA) or blocking LRP6 (DKK-1) reduced p-LRP6 expression, leading to high GSK3β-p53, p53 expression, apoptosis and increased albumin influx. GSK3β blockade by BIO reduced GSK3β-p53 and podocyte apoptosis. In iMPs under HG, GT reduced apoptosis and the albumin influx by blocking GSK3β-p53 following the rise in p-LRP6 expression. These effects of GT were prevented by LRP6 siRNA or DKK-1. In conclusion, in DM, WNT inhibition, via LRP6, increases GSK3β-p53 and podocyte apoptosis. Maneuvers that inactivate GSK3β-p53, such as GT, may be renoprotective in DM.

Association Of Single Nucleotide Polymorphisms In The Gene Encoding Glut1 And Diabetic Nephropathy In Brazilian Patients With Type 1 Diabetes Mellitus.

Mesangial cells subject to high extracellular glucose concentrations, as occur in hyperglycaemic states, are unable to down regulate glucose influx, resulting in intracellular activation of deleterious biochemical pathways. A high expression of GLUT1 participates in the development of diabetic glomerulopathy. Variants in the gene encoding GLUT1 (SLC2A1) have been associated to this diabetic complication. The aim of this study was to test whether polymorphisms in SLC2A1 confer susceptibility to diabetic nephropathy (DN) in Brazilian type 1 diabetes patients. Four polymorphisms (rs3820589, rs1385129, rs841847 and rs841848) were genotyped in a Brazilian cohort comprised of 452 patients. A prospective analysis was performed in 155 patients. Mean duration of follow-up was 5.6±2.4years and the incidence of renal events was 18.0%. The rs3820589 presented an inverse association with the prevalence of incipient DN (OR: 0.36, 95% CI: 0.16 - 0.80, p=0.01) and with progression to renal events (HR: 0.20; 95% CI: 0.03 - 0.70; p=0.009). AGGT and AGAC haplotypes were associated with the prevalence of incipient DN and the AGAC haplotype was also associated with the prevalence of established/advanced DN. In conclusion, rs3820589 in the SLC2A1 gene modulates the risk to DN in Brazilian patients with inadequate type 1 diabetes control.

(-)-tarchonanthuslactone Exerts A Blood Glucose-increasing Effect In Experimental Type 2 Diabetes Mellitus.

A number of studies have proposed an anti-diabetic effect for tarchonanthuslactone based on its structural similarity with caffeic acid, a compound known for its blood glucose-reducing properties. However, the actual effect of tarchonanthuslactone on blood glucose level has never been tested. Here, we report that, in opposition to the common sense, tarchonanthuslactone has a glucose-increasing effect in a mouse model of obesity and type 2 diabetes mellitus. The effect is acute and non-cumulative and is present only in diabetic mice. In lean, glucose-tolerant mice, despite a slight increase in blood glucose levels, the effect was not significant.

Contribution of skin immunohistochemistry in the evaluation of nerve fibers in diabetes mellitus type 2

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Qualidade de vida de portadores de Diabetes Mellitus tipo II frente às oscilações no nível de atividade física, aspectos socioeconômicos e presença de comorbidades

Universidade Estadual de Campinas . Faculdade de Educação Física