Targeting the PI3K p110alpha isoform inhibits medulloblastoma proliferation, chemoresistance, and migration.

PURPOSE: The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt pathway is frequently activated in human cancer and plays a crucial role in medulloblastoma biology. We were interested in gaining further insight into the potential of targeting PI3K/Akt signaling as a novel antiproliferative approach in medulloblastoma. EXPERIMENTAL DESIGN: The expression pattern and functions of class I(A) PI3K isoforms were investigated in medulloblastoma tumour samples and cell lines. Effects on cell survival and downstream signaling were analyzed following down-regulation of p110alpha, p110beta, or p110delta by means of RNA interference or inhibition with isoform-specific PI3K inhibitors. RESULTS: Overexpression of the catalytic p110alpha isoform was detected in a panel of primary medulloblastoma samples and cell lines compared with normal brain tissue. Down-regulation of p110alpha expression by RNA interference impaired the growth of medulloblastoma cells, induced apoptosis, and led to decreased migratory capacity of the cells. This effect was selective, because RNA interference targeting of p110beta or p110delta did not result in a comparable impairment of DAOY cell survival. Isoform-specific p110alpha inhibitors also impaired medulloblastoma cell proliferation and sensitized the cells to chemotherapy. Medulloblastoma cells treated with p110alpha inhibitors further displayed reduced activation of Akt and the ribosomal protein S6 kinase in response to stimulation with hepatocyte growth factor and insulin-like growth factor-I. CONCLUSIONS: Together, our data reveal a novel function of p110alpha in medulloblastoma growth and survival.

Estimation of water retention and availability in soils of Rio Grande do Sul

Dispersed information on water retention and availability in soils may be compiled in databases to generate pedotransfer functions. The objectives of this study were: to generate pedotransfer functions to estimate soil water retention based on easily measurable soil properties; to evaluate the efficiency of existing pedotransfer functions for different geographical regions for the estimation of water retention in soils of Rio Grande do Sul (RS); and to estimate plant-available water capacity based on soil particle-size distribution. Two databases were set up for soil properties, including water retention: one based on literature data (725 entries) and the other with soil data from an irrigation scheduling and management system (239 entries). From the literature database, pedotransfer functions were generated, nine pedofunctions available in the literature were evaluated and the plant-available water capacity was calculated. The coefficient of determination of some pedotransfer functions ranged from 0.56 to 0.66. Pedotransfer functions generated based on soils from other regions were not appropriate for estimating the water retention for RS soils. The plant-available water content varied with soil texture classes, from 0.089 kg kg-1 for the sand class to 0.191 kg kg-1 for the silty clay class. These variations were more related to sand and silt than to clay content. The soils with a greater silt/clay ratio, which were less weathered and with a greater quantity of smectite clay minerals, had high water retention and plant-available water capacity.

Targeting PI3KC2β Impairs Proliferation and Survival in Acute Leukemia, Brain Tumours and Neuroendocrine Tumours.

BACKGROUND: Eight human catalytic phosphoinositide 3-kinase (PI3K) isoforms exist which are subdivided into three classes. While class I isoforms have been well-studied in cancer, little is known about the functions of class II PI3Ks. MATERIALS AND METHODS: The expression pattern and functions of the class II PI3KC2β isoform were investigated in a panel of tumour samples and cell lines. RESULTS: Overexpression of PI3KC2β was found in subsets of tumours and cell lines from acute myeloid leukemia (AML), glioblastoma multiforme (GBM), medulloblastoma (MB), neuroblastoma (NB), and small cell lung cancer (SCLC). Specific pharmacological inhibitors of PI3KC2β or RNA interference impaired proliferation of a panel of human cancer cell lines and primary cultures. Inhibition of PI3KC2β also induced apoptosis and sensitised the cancer cells to chemotherapeutic agents. CONCLUSION: Together, these data show that PI3KC2β contributes to proliferation and survival in AML, brain tumours and neuroendocrine tumours, and may represent a novel target in these malignancies.

Weight filtration on the cohomology of complex analytic spaces

We extend Deligne's weight filtration to the integer cohomology of complex analytic spaces (endowed with an equivalence class of compactifications). In general, the weight filtration that we obtain is not part of a mixed Hodge structure. Our purely geometric proof is based on cubical descent for resolution of singularities and Poincaré-Verdier duality. Using similar techniques, we introduce the singularity filtration on the cohomology of compactificable analytic spaces. This is a new and natural analytic invariant which does not depend on the equivalence class of compactifications and is related to the weight filtration.

Classification analytique de systèmes différentiels linéaires déployant une singularité irrégulière de rang de Poincaré 1

Cette thèse traite de la classification analytique du déploiement de systèmes différentiels linéaires ayant une singularité irrégulière. Elle est composée de deux articles sur le sujet: le premier présente des résultats obtenus lors de l'étude de la confluence de l'équation hypergéométrique et peut être considéré comme un cas particulier du second; le deuxième contient les théorèmes et résultats principaux. Dans les deux articles, nous considérons la confluence de deux points singuliers réguliers en un point singulier irrégulier et nous étudions les conséquences de la divergence des solutions au point singulier irrégulier sur le comportement des solutions du système déployé. Pour ce faire, nous recouvrons un voisinage de l'origine (de manière ramifiée) dans l'espace du paramètre de déploiement $\epsilon$. La monodromie d'une base de solutions bien choisie est directement reliée aux matrices de Stokes déployées. Ces dernières donnent une interprétation géométrique aux matrices de Stokes, incluant le lien (existant au moins pour les cas génériques) entre la divergence des solutions à $\epsilon=0$ et la présence de solutions logarithmiques autour des points singuliers réguliers lors de la résonance. La monodromie d'intégrales premières de systèmes de Riccati correspondants est aussi interprétée en fonction des éléments des matrices de Stokes déployées. De plus, dans le second article, nous donnons le système complet d'invariants analytiques pour le déploiement de systèmes différentiels linéaires $x^2y'=A(x)y$ ayant une singularité irrégulière de rang de Poincaré $1$ à l'origine au-dessus d'un voisinage fixé $\mathbb{D}_r$ dans la variable $x$. Ce système est constitué d'une partie formelle, donnée par des polynômes, et d'une partie analytique, donnée par une classe d'équivalence de matrices de Stokes déployées. Pour chaque valeur du paramètre $\epsilon$ dans un secteur pointé à l'origine d'ouverture plus grande que $2\pi$, nous recouvrons l'espace de la variable, $\mathbb{D}_r$, avec deux secteurs et, au-dessus de chacun, nous choisissons une base de solutions du système déployé. Cette base sert à définir les matrices de Stokes déployées. Finalement, nous prouvons un théorème de réalisation des invariants qui satisfont une condition nécessaire et suffisante, identifiant ainsi l'ensemble des modules.

Amplification de l'amplitude : analyse et applications

Ce mémoire étudie l'algorithme d'amplification de l'amplitude et ses applications dans le domaine de test de propriété. On utilise l'amplification de l'amplitude pour proposer le plus efficace algorithme quantique à ce jour qui teste la linéarité de fonctions booléennes et on généralise notre nouvel algorithme pour tester si une fonction entre deux groupes abéliens finis est un homomorphisme. Le meilleur algorithme quantique connu qui teste la symétrie de fonctions booléennes est aussi amélioré et l'on utilise ce nouvel algorithme pour tester la quasi-symétrie de fonctions booléennes. Par la suite, on approfondit l'étude du nombre de requêtes à la boîte noire que fait l'algorithme d'amplification de l'amplitude pour amplitude initiale inconnue. Une description rigoureuse de la variable aléatoire représentant ce nombre est présentée, suivie du résultat précédemment connue de la borne supérieure sur l'espérance. Suivent de nouveaux résultats sur la variance de cette variable. Il est notamment montré que, dans le cas général, la variance est infinie, mais nous montrons aussi que, pour un choix approprié de paramètres, elle devient bornée supérieurement.

Multilevel Training of Binary Morphological Operators

The design of binary morphological operators that are translation-invariant and locally defined by a finite neighborhood window corresponds to the problem of designing Boolean functions. As in any supervised classification problem, morphological operators designed from a training sample also suffer from overfitting. Large neighborhood tends to lead to performance degradation of the designed operator. This work proposes a multilevel design approach to deal with the issue of designing large neighborhood-based operators. The main idea is inspired by stacked generalization (a multilevel classifier design approach) and consists of, at each training level, combining the outcomes of the previous level operators. The final operator is a multilevel operator that ultimately depends on a larger neighborhood than of the individual operators that have been combined. Experimental results show that two-level operators obtained by combining operators designed on subwindows of a large window consistently outperform the single-level operators designed on the full window. They also show that iterating two-level operators is an effective multilevel approach to obtain better results.

Arquitetura multiprocessada e reconfigurável para a síntese de redes de Petri em hardware

Uma arquitetura reconfigurável e multiprocessada para a implementação física de Redes de Petri foi desenvolvida em VHDL e mapeada sobre um FPGA. Convencionalmente, as Redes de Petri são transformadas em uma linguagem de descrição de hardware no nível de transferências entre registradores e um processo de síntese de alto nível é utilizado para gerar as funções booleanas e tabelas de transição de estado para que se possa, finalmente, mapeá-las num FPGA (Morris et al., 2000) (Soto and Pereira, 2001). A arquitetura proposta possui blocos lógicos reconfiguráveis desenvolvidos exclusivamente para a implementação dos lugares e das transições da rede, não sendo necessária a descrição da rede em níveis de abstração intermediários e nem a utilização de um processo de síntese para realizar o mapeamento da rede na arquitetura. A arquitetura permite o mapeamento de modelos de Redes de Petri com diferenciação entre as marcas e associação de tempo no disparo das transições, sendo composta por um arranjo de processadores reconfiguráveis, cada um dos quais representando o comportamento de uma transição da Rede de Petri a ser mapeada e por um sistema de comunicação, implementado por um conjunto de roteadores que são capazes de enviar pacotes de dados de um processador reconfigurável a outro. A arquitetura proposta foi validada num FPGA de 10.570 elementos lógicos com uma topologia que permitiu a implementação de Redes de Petri de até 9 transições e 36 lugares, atingindo uma latência de 15,4ns e uma vazão de até 17,12GB/s com uma freqüência de operação de 64,58MHz.

Branch and bound algorithm for transmission network expansion planning using DC model

This paper presents an algorithm to solve the network transmission system expansion planning problem using the DC model which is a mixed non-linear integer programming problem. The major feature of this work is the use of a Branch-and-Bound (B&B) algorithm to directly solve mixed non-linear integer problems. An efficient interior point method is used to solve the non-linear programming problem at each node of the B&B tree. Tests with several known systems are presented to illustrate the performance of the proposed method. ©2007 IEEE.

Equivalência de estímulos com procedimentos combinados e consciência fonológica na aquisição da leitura generalizada

A formação de classes de equivalência entre figuras, palavras ditadas e palavras impressas promove a leitura com compreensão, mas não estabelece o controle discriminativo por todos as unidades da palavra (letras e sílabas). A aplicação de procedimentos especiais combinados (cópia, ditado e oralização fluente e escandida) durante o ensino das relações condicionais entre palavras ditadas e palavras impressas (AC) favorece o estabelecimento de controle discriminativo por unidades menores que a palavra, e a leitura textual e com compreensão das palavras formadas por recombinações daquelas unidades. O treino explícito de discriminações silábicas tem sido adotado como um dos procedimentos nos estudos sobre consciência fonológica, com resultados satisfatórios em testes de leitura. O presente estudo teve como objetivo investigar o efeito dos dois procedimentos sobre a aquisição da leitura recombinativa em pré-escolares. Três crianças foram expostas ao procedimento de equivalência e procedimento especiais combinados durante o ensino das relações AC (com as palavras MALA, PATO e BOCA), e quatro ao treino explícito de discriminações silábicas em tarefas de rima, aliteração, adição e subtração de sílabas e correspondência grafosilábica. Após um Pré-teste, os participantes do primeiro grupo foram submetidos ao teste / ensino das relações AB (palavras ditadas-figuras), e em seguida ao ensino das relações AC com procedimentos combinados e aos testes BC (figuras-palavras impressas) e CB. Posteriormente à emergência das relações de equivalência (BC/CB), as crianças participavam de testes de leitura textual das sílabas, das palavras de ensino e de generalização (formadas pela recombinação das sílabas das palavras de ensino). Quando os participantes atingiam o mínimo de 90% de acertos no teste de leitura generalizada eram conduzidos ao Pós-teste. Caso contrário, participavam antes da mesma seqüência anterior, porém, com três palavras de generalização (BOLA, LAMA e CAPA). Já as quatro crianças do segundo grupo inicialmente foram submetidas a tarefas de reconhecimento silábico e posteriormente a tarefas de correspondência grafosilábica, rima, aliteração, subtração e adição silábica com as sílabas MA, LA, PA, TO, BO e CA. O participante só era exposto ao treino de uma outra sílaba se obtivesse 100% de acertos na tarefa de correspondência grafosilábica e acertasse todos os itens experimentais das demais atividades. Ao final do programa os participantes eram expostos ao Pós-teste: os três participantes do grupo de equivalência de estímulos e um do grupo de consciência fonológica apresentaram a leitura recombinativa de algumas palavras, mas nenhum deles apresentou leitura recombinativa generalizada. Sugere-se que outras variáveis podem interferir no desempenho dos participantes, como: a história pré e extraexperimental, a aquisição do conceito de impressos (e.g. leitura da esquerda para a direita) e a quantidade de tentativas de ensino. Supõe-se ainda que no caso do ensino de leitura do português o uso conjunto de procedimentos de equivalência de estímulos e de discriminação/correspondência silábica seja um método eficiente no ensino da leitura recombinativa. Propõe-se que novos estudos avaliem os efeitos da combinação destes procedimentos no ensino de tal repertório.

Procedimentos de treino e teste de relações entre estímulos em Cebus apella

A aprendizagem complexa abrange o controle por relações abstratas após a exposição a relações diretamente treinadas. Neste trabalho, uma seqüência de experimentos investigou a aprendizagem de relações entre estímulos em dois macacos prego (Cebus apella) envolvendo o treino direto de relações de identidade, testes sucessivos de identidade generalizada, o treino direto de relações arbitrárias e teste de relações simétricas como indicação da formação de classes de equivalência. Três bases teóricas foram seguidas: 1) A formação de classes de equivalência é uma função básica de estímulo 2) A teoria da coerência de topografia de controle de estímulos, e 3) Uma versão do sistema personalizado de instrução como uma alternativa para estabelecer repertórios relacionais em organismos não-verbais. Os sujeitos apresentaram altos níveis de desempenho em discriminações condicionais de identidade e arbitrárias. Os sujeitos expostos a testes de identidade generalizada demonstraram essa relação abstrata; o sujeito exposto ao treino arbitrário apresentou resultados negativos no teste de desempenhos simétricos. A maioria dos problemas de aprendizagem de relações entre estímulos encontrados aqui com não-humanos parece similar aos problemas apresentados por indivíduos com desenvolvimento retardado. Os procedimentos de ensino para indivíduos com retardo foram suficientes para solucionar grande parte das deficiências de repertório de não-humanos, as quais geralmente são atribuídas a limitações da espécie.

Formação de classes de equivalência através de reforçamento específico em crianças com dificuldades de aprendizagem

Na Análise do Comportamento, vários estudos são realizados a fim de entender como comportamentos podem produtivamente ser controlados por eventos arbitrariamente relacionados, através da formação classes de equivalência. A inclusão de estímulos reforçadores nas classes tem sido apontada como um possível facilitador de sua formação. O presente estudo teve como objetivos avaliar a formação de classes de equivalência mediada por estímulos reforçadores específicos em crianças que apresentam baixo rendimento escolar. Usando crianças com desenvolvimento típico e em maior número, comparado com a literatura, pretendeu-se obter dados com menor variabilidade intersujeitos que é comumente encontrada nesse tipo de pesquisa. Para isso, foram utilizados reforçadores específicos com quatorze crianças (no Experimento I) que apresentam dificuldades de aprendizagem. O procedimento do Experimento 1 foi dividido em 10 fases. Em todas as fases, houve reforçadores específicos (frutas ou brinquedos) para cada uma das classes potenciais que se pretendia verificar. Inicialmente foi realizado um treino de pareamento por identidade com os estímulos dos Conjuntos A (A I e A2), B (B 1 e B2) e C (C I e C2) com reforçamento contínuo, seguido do mesmo treino com Reforçamento Intermitente. Logo após esses treinos foram realizados os testes de relações emergentes AB/BA, ACICA e BCICB. Antes de cada teste foi feito o retorno às discriminações de linha de base. Os dados do Experimento I evidenciam grande variabilidade intersujeitos nos testes de formação de classes. O Experimento 2 pretendeu investigar o efeito de dois tipos de pré-treino sobre o desempenho nos testes de formação de classes. Foi realizado com seis crianças e subdividido em dois grupos. O Grupo I foi submetido a um pré-treino de pareamento por identidade e o Grupo 2 a um pré-treino de pareamento arbitrário. Os resultados confirmam parcialmente a hipótese de que pré-treino de pareamento arbitrário pode reduzir a variabilidade inter-sujeitos nesse tipo estudos, pois altas taxas de variabilidade persistem no presente estudo. .Estudos posteriores deverão explorar essa possibilidade mais sistematicamente.

Procedimentos para determinação e identificação de relações de controle em tarefas de IDMTS em Cebus apella

A obtenção de relações de controle Tipo S e Tipo R em tarefas de emparelhamento ao modelo por identidade (IDMTS) podem viabilizar o desenvolvimento de um repertório preciso de observação em relação a todos os estímulos (S+ e S-). Neste trabalho, uma seqüência de procedimentos foi utilizada com vistas a gerar ou identificar possíveis relações de controle presentes em treinos e testes de IDMTS. Este trabalho objetivou: a) verificar a viabilidade do uso do procedimento de máscara (comparação vazio) para identificação ou determinação de relações de controle em tarefas de IDMTS com macacos-prego e b) avaliar a eficácia desse procedimento em testes de relação de controle. Participaram deste estudo dois macacos-prego (Cebus apella) machos, com história experimental. Utilizou-se uma câmara experimental com um microcomputador equipado com tela sensível ao toque para apresentação dos estímulos e registro das respostas. No Experimento I, os sujeitos foram submetidos a treino de IDMTS com dupla escolha, treino com utilização do procedimento de máscara e enviezamento os quais visavam gerar controle Tipo S e R. Então, testes de relação de controle com máscara e estímulos novos foram efetuados. No Experimento II, foram realizados treinos de IDMTS com quatro estímulos e quatro escolhas simultâneas e testes de relações de controle via procedimento de máscara. Os resultados dos Experimentos I e II sugerem que o procedimento de máscara não foi efetivo para produzir controle Tipo S e Tipo R simultaneamente, assim como o procedimento de enviezamento foi parcialmente efetivo para gerar o controle por seleção esperado. O procedimento com quatro escolhas foi mais eficaz que os demais para produzir o controle Tipo S. Pesquisa posterior incluindo maior preparação para o funcionamento das comparações vazias efetivamente como máscaras deve ser conduzida. Pesquisas nesta linha de investigação poderão elucidar variáveis de procedimento que eventualmente possam estar envolvidas nas dificuldades de obtenção, por exemplo, de formação de classes de equivalência em sujeitos não-humanos.

Cognição animal: identidade generalizada e simetria em macaco-prego (Cebus apella)

Repertórios comportamentais complexos, tais como identidade generalizada e classes de equivalência, têm sido encontrados com relativa facilidade em sujeitos humanos ditos normais, assim como em crianças e adolescentes com déficit de aprendizagem, porém, com extrema dificuldade em sujeitos não-humanos. Uma das propriedades definidoras de equivalência mais difíceis de obter com não humanos é a simetria, provavelmente por envolver, além das reversões das funções de modelo e comparação dos estímulos, também mudanças na seqüência e na posição de apresentação dos estímulos. O insucesso na obtenção de identidade generalizada e formação de classes de equivalência em sujeitos não-humanos pode estar ligado à incoerência entre a Topografia de Controle de Estímulos planejada pelo experimentador e a desenvolvida pelos sujeitos, sugerindo a necessidade de desenvolvimento metodológico mais específico. O presente estudo buscou aplicar procedimentos experimentais de treino e teste para a obtenção de identidade generalizada e verificar a possibilidade de emergência de simetria após treino de pareamento arbitrário ao modelo, via procedimento de modelagem do estímulo modelo e na ausência de correlação entre as funções modelo e comparação dos estímulos e suas posições. Foi utilizado um macaco-prego (Cebus apella) sub-adulto, experimentalmente ingênuo. Foram realizados dois experimentos. No Experimento I, foram efetuados treinos de reversões de discriminações simples, treinos de relações condicionais em um procedimento de pareamento ao modelo por identidade e teste de identidade generalizada em extinção. Os resultados indicam que o procedimento foi eficiente para o treino de discriminações simples e reversões, assim como para a aquisição de relações condicionais de escolha por identidade ao modelo. O procedimento foi eficaz na seleção do comportamento de escolha de acordo com o modelo por identidade generalizada, uma vez que todos os resultados dos testes de identidade generalizada foram positivos. No Experimento II, foram efetuados treinos de pareamento ao modelo arbitrário AB, utilizando procedimento de modelagem do estímulo modelo em 8 passos, e um teste de simetria BA. Este experimento visou verificar se os elementos positivamente relacionados em discriminações condicionais (num treino AB, por exemplo) poderiam ser recombinados pelo sujeito sem treino adicional. A performance do sujeito no teste de simetria BA atingiu a precisão de 100% de acertos, mostrando que é possível obter, com sujeitos não humanos, a propriedade de simetria em relações condicionais arbitrárias. Os dados justificam que novos estudos sejam realizados a fim de contribuir para a especificação das condições necessárias para a obtenção de repertório complexo como a formação de classes de equivalência em sujeitos não humanos.

Reforçamento específico em treino de discriminações condicionais e teste de simetria com um macaco-prego (Cebus apella)

É possível que organismos apresentem uma capacidade relacional básica. Sendo assim, relações de equivalência seriam geradas por contingências de reforçamento. Resultados inconsistentes obtidos em testes de formação de classes de equivalência seriam devido ao desenvolvimento de procedimentos experimentais insuficientes no sentido de gerar o desempenho planejado. Tomando como base a hipótese de que não apenas os estímulos antecedentes, mas também as respostas e estímulos reforçadores, se específicos para cada classe, tornam-se membros das mesmas, o presente trabalho avaliou o desempenho de um macaco-prego (Cebus apella), com história pré-experimental de discriminações condicionais de identidade e arbitrárias e uso de comparações vazias (máscaras), em testes de simetria BA após treino de discriminações condicionais com reforçamento específico, pelotas de alimento de sabor diferente para cada discriminação. Durante o treino foi usado o procedimento de máscara para garantir relações de controle coerentes com as planejadas. Após o treino, foi realizado o teste de simetria com reforçamento específico, cujos resultados foram inconsistentes com a formação de classes. É possível que o sujeito necessitasse de mais sessões de treino com reforçadores específicos e/ou que as similaridades entre os estímulos reforçadores de cada classe tenha gerado uma generalização entre eles, o que os tornaria não reforçadores específicos, mas sim, reforçadores comuns.