Instrumentos musicales en diversos materiales y estilos formales.

7 hojas : ilustraciones, fotografías a color

HDAC Inhibition Overcomes Acute Resistance to MEK Inhibition in BRAF-Mutant Colorectal Cancer by Downregulation of c-FLIPL

Purpose: Activating mutations in the BRAF oncogene are found in 8% to 15% of colorectal cancer patients and have been associated with poor survival. In contrast with BRAF-mutant (MT) melanoma, inhibition of the MAPK pathway is ineffective in the majority of BRAFMT colorectal cancer patients. Therefore, identification of novel therapies for BRAFMT colorectal cancer is urgently needed.

Experimental Design: BRAFMT and wild-type (WT) colorectal cancer models were assessed in vitro and in vivo. Small-molecule inhibitors of MEK1/2, MET, and HDAC were used, overexpression and siRNA approaches were applied, and cell death was assessed by flow cytometry, Western blotting, cell viability, and caspase activity assays.

Results: Increased c-MET-STAT3 signaling was identified as a novel adaptive resistance mechanism to MEK inhibitors (MEKi) in BRAFMT colorectal cancer models in vitro and in vivo. Moreover, MEKi treatment resulted in acute increases in transcription of the endogenous caspase-8 inhibitor c-FLIPL in BRAFMT cells, but not in BRAFWT cells, and inhibition of STAT3 activity abrogated MEKi-induced c-FLIPL expression. In addition, treatment with c-FLIP–specific siRNA or HDAC inhibitors abrogated MEKi-induced upregulation of c-FLIPL expression and resulted in significant increases in MEKi-induced cell death in BRAFMT colorectal cancer cells. Notably, combined HDAC inhibitor/MEKi treatment resulted in dramatically attenuated tumor growth in BRAFMT xenografts.

Conclusions: Our findings indicate that c-MET/STAT3-dependent upregulation of c-FLIPL expression is an important escape mechanism following MEKi treatment in BRAFMT colorectal cancer. Thus, combinations of MEKi with inhibitors of c-MET or c-FLIP (e.g., HDAC inhibitors) could be potential novel treatment strategies for BRAFMT colorectal cancer.

Vitamin D3 suppresses morphological evolution of the cribriform cancerous phenotype

Development of cribriform morphology (CM) heralds malignant change in human colon but lack of mechanistic understanding hampers preventive therapy. This study investigated CM pathobiology in three-dimensional (3D) Caco-2 culture models of colorectal glandular architecture, assessed translational relevance and tested effects of 1,25(OH)2D3, the active form of vitamin D. CM evolution was driven by oncogenic perturbation of the apical polarity (AP) complex comprising PTEN, CDC42 and PRKCZ (phosphatase and tensin homolog, cell division cycle 42 and protein kinase C zeta). Suppression of AP genes initiated a spatiotemporal cascade of mitotic spindle misorientation, apical membrane misalignment and aberrant epithelial configuration. Collectively, these events promoted “Swiss cheese-like” cribriform morphology (CM) comprising multiple abnormal “back to back” lumens surrounded by atypical stratified epithelium, in 3D colorectal gland models. Intestinal cancer driven purely by PTEN-deficiency in transgenic mice developed CM and in human CRC, CM associated with PTEN and PRKCZ readouts. Treatment of PTEN-deficient 3D cultures with 1,25(OH)2D3 upregulated PTEN, rapidly activated CDC42 and PRKCZ, corrected mitotic spindle alignment and suppressed CM development. Conversely, mutationally-activated KRAS blocked 1,25(OH)2D3 rescue of glandular architecture. We conclude that 1,25(OH)2D3 upregulates AP signalling to reverse CM in a KRAS wild type (wt), clinically predictive CRC model system. Vitamin D could be developed as therapy to suppress inception or progression of a subset of colorectal tumors.

Campañas electorales y acción legislativa en el senado: un análisis del comportamiento de los partidos políticos durante el año 2014

La presente investigación tiene como objetivo examinar la incidencia de las estrategias de campaña ejecutadas por los partidos políticos colombianos, sobre el comportamiento legislativo tomando como referencia las elecciones senatoriales del año 2014. De esta manera, sostiene que las organizaciones partidistas que demostraron una mayor cohesión al momento electoral, se comportaron de manera disciplinada en el Senado. Por ello, se exponen las distintas estrategias que aplicaron los partidos políticos que lograron una curul en el Senado, con el fin de determinar el grado de cohesión de cada uno de ellos, utilizando como marco los dilemas organizacionales a los que los partidos se ven expuestos. Luego, se relaciona con el trabajo legislativo que tuvo lugar en el primer periodo de la primera legislatura y, se finaliza, con un análisis de la reforma política contenida en el proyecto de equilibrio de poderes.

Reformation and rebellion, 1485-1750.

Comprende la etapa histórica de las dinastías Tudor y Estuardo y caracterizada por importantes reformas sociales, económicas, políticas, religiosas y científicas. Además de actividades y secciones de evaluación, proporciona fuentes históricas para ayudar a los alumnos en la investigación y a descubrir la historia por sí mismos.

Activation of glycoprotein VI (GPVI) and C-type lectin-like receptor-2 (CLEC-2) underlies platelet activation by diesel exhaust particles and other charged/hydrophobic ligands

Platelets are activated by a range of stimuli that share little or no resemblance in structure to each other or to recognized ligands, including diesel exhaust particles (DEP), small peptides [4N1-1, Champs (computed helical anti-membrane proteins), LSARLAF (Leu-Ser-Ala-Arg-Leu-Ala-Phe)], proteins (histones) and large polysaccharides (fucoidan, dextran sulfate). This miscellaneous group stimulate aggregation of human and mouse platelets through the glycoprotein VI (GPVI)-FcR γ-chain complex and/or C-type lectin-like receptor-2 (CLEC-2) as shown using platelets from mice deficient in either or both of these receptors. In addition, all of these ligands stimulate tyrosine phosphorylation in GPVI/CLEC-2-double-deficient platelets, indicating that they bind to additional surface receptors, although only in the case of dextran sulfate does this lead to activation. DEP, fucoidan and dextran sulfate, but not the other agonists, activate GPVI and CLEC-2 in transfected cell lines as shown using a sensitive reporter assay confirming a direct interaction with the two receptors. We conclude that this miscellaneous group of ligands bind to multiple proteins on the cell surface including GPVI and/or CLEC-2, inducing activation. These results have pathophysiological significance in a variety of conditions that involve exposure to activating charged/hydrophobic agents.

Crystal and molecular structures of three 2-sulphur-substituted cyclohexanones studied by X-ray crystallography and by ab initio molecular orbital calculations

The conformational features of three 2-sulphur-substituted cyclohexanone derivatives, which differ in the number of sulphur-bound oxygen atoms, i.e. zero (I), one (II) and two (III), were investigated by single crystal X-ray crystallography and geometry optimized structures determined using Hartree-Fock method. In each of (I)-(III) an intramolecular S center dot center dot center dot O(carbonyl) interaction is found with the magnitude correlated with the oxidation state of the sulphur atom, i.e. 2.838(3) angstrom in (I) to 2.924(2) angstrom in (II) to 3.0973(18) angstrom in (III). There is an inverse relationship between the strength of this interaction and the magnitude of the carbonyl bond. The supramolecular aggregation patterns are primarily determined by C-H center dot center dot center dot O contacts and are similarly influenced by the number of oxygen atoms in the molecular structures. Thus, a supramolecular chain is found in the crystal structure of (I). With an additional oxygen atom available to participate in C-H center dot center dot center dot O interactions, as in (II), a two-dimensional array is found. Finally, a three-dimensional network is found for (III). Despite there being differences in conformations between the experimental structures and those calculated in the gas-phase, the S center dot center dot center dot O interactions persist. The presence of intermolecular C-H center dot center dot center dot O interactions involving the cyclohexanone-carbonyl group in the solid-state, disrupts the stabilising intramolecular C-H center dot center dot center dot O interaction in the energetically-favoured conformation. (I): C(12)H(13)NO(3)S, triclinic space group P (1) over bar with a = 5.392(3) angstrom b = 10.731(6) angstrom, c = 11.075(6) angstrom, alpha = 113.424(4)degrees, beta = 94.167(9)degrees, gamma = 98.444(6)degrees, V = 575.5(6) angstrom(3), Z = 2, R(1) = 0.052; (II): C(12)H(13)NO(4)S, monoclinic P2(1)/n, a = 7.3506(15) angstrom, b = 6.7814(14) angstrom, c = 23.479(5) angstrom, beta = 92.94(3)degrees, V = 1168.8(4) angstrom(3), Z = 4, R(1) = 0.046; (III): C(12)H(13)NO(5)S, monoclinic P2(1)/c, a = 5.5491(11) angstrom, b = 24.146(3) angstrom, c = 11.124(3) angstrom, beta = 114.590(10)degrees, V = 1355.3(5) angstrom(3), Z = 4, R(1) = 0.051.

En SOA utvärderingsmall med fokus på integration, arkitektur och tjänster : Ett praktikfall på Logica

Today, there are no standardized ways to characterize SOA, many are talking about SOA and many say they are using SOA. One way that we have chosen to characterize this phenomenon is through an evaluation that will indicate whether SOA have been used in the development. Basedon a Service Oriented Architecture literature study, we have created an evaluation pattern resulting SOA principles of integration, architecture and services. This evaluation was applied to Logica's own integration system AgrCom through an empirical study to result in a response indicating whether AgrCom is SOA based. The results of the evaluation show that AgrCom is part of an SOA solution but not an SOA as a whole concept. The study shows that it takes morethan just systems in an activity to be referred to as the SOA-based, hence the architecture of anactivity must be taken into account.

Predominant Rab-GTPase amplicons contributing to oral squamous cell carcinoma progression to metastasis

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

The multiscenario multienvironment BioSecure Multimodal Database (BMDB)

A new multimodal biometric database designed and acquired within the framework of the European BioSecure Network of Excellence is presented. It is comprised of more than 600 individuals acquired simultaneously in three scenarios: 1) over the Internet, 2) in an office environment with desktop PC, and 3) in indoor/outdoor environments with mobile portable hardware. The three scenarios include a common part of audio/video data. Also, signature and fingerprint data have been acquired both with desktop PC and mobile portable hardware. Additionally, hand and iris data were acquired in the second scenario using desktop PC. Acquisition has been conducted by 11 European institutions. Additional features of the BioSecure Multimodal Database (BMDB) are: two acquisition sessions, several sensors in certain modalities, balanced gender and age distributions, multimodal realistic scenarios with simple and quick tasks per modality, cross-European diversity, availability of demographic data, and compatibility with other multimodal databases. The novel acquisition conditions of the BMDB allow us to perform new challenging research and evaluation of either monomodal or multimodal biometric systems, as in the recent BioSecure Multimodal Evaluation campaign. A description of this campaign including baseline results of individual modalities from the new database is also given. The database is expected to be available for research purposes through the BioSecure Association during 2008.

El psicoanálisis frente al familiarismo de la época

El presente trabajo se encuentra inscripto en la investigación Vicisitudes del lazo amoroso en la época (en el Gran La Plata). Metodológicamente, analizaremos material bibliográfico actual y revisaremos la casuística que se desprende de las entrevistas que colaboradores en la investigación realizaron a psicólogos, psiquiatras y psicoanalistas que trabajan en instituciones tanto privadas como públicas en nuestra región. Nos centraremos en relación a quién es el agente del pedido de consulta por un niño y en las transformaciones propias de la práctica actual. Ubicamos en una instancia previa, las condiciones de nacimiento del psicoanálisis. En el II Congreso Internacional de Investigación, tras echar un vistazo a la Viena de Wittgenstein, la Viena de Freud, mostrábamos cómo el psicoanálisis ha sido, conforme las variaciones de la figura del padre, a la vez el síntoma y el remedio de un malestar de la época. Partiremos en esta ocasión de situar que en 'El malestar en la cultura' el padre del psicoanálisis hacía de la familia una necesidad de la civilización, basada en el poder del amor: 'pues el varón no quería estar privado de la mujer como objeto sexual y ella no quería separarse del hijo, carne de su carne.' (p.99) Siendo el amor un efecto de discurso, será variable en la historia. Sin embargo, Lacan se dedicó a diferenciar entre operadores estructurales y nociones que provienen de ciertas experiencias históricas contingentes; como la organización de la familia patriarcal, su concepción del Edipo y su promoción a un 'mas allá del Edipo' advierte, como lo señalamos en el anterior informe, de los riesgos para los psicoanalistas de mantenerse en una concepción 'familiarista'. La declinación de la función paterna, que verificamos cotidianamente en los distintos ámbitos de extensión del psicoanálisis, no es cosa nueva. No obstante, situábamos, como rasgo hipermoderna, el ascenso al cenit del objeto a. El capitalismo actual nos presenta sujetos incompletos, ahora bien, divididos más por el mercado que promueve y requiere consumo que por la existencia del inconsciente. Se consumen, también, niños, tempranamente sometidos al discurso en el cual es el saber lo que ocupa el lugar de agente. Estos niños, institucionalizados a pocos días de nacer, van a la escuela, en las que docentes y directivos en lugar de ejercer su función de transmisión, se angustian y quejan con una bomba de tiempo a punto de estallar de continuo. Se arman 'códigos de convivencia' con derechos, obligaciones y consecuencias que sustituyen a los tradicionales y vetustos reglamentos, pero estos caducan antes de internalizarse. Ahora bien, la declinación paterna no solo deja al niño desprotegido frente al deseo materno, el padre no funciona como mediación entre él y la civilización. Como resultado, el niño es capturado directamente por el superyó social, muy tempranamente, la 'curva normal' reemplaza el 'savoir faire' familiar que otrora transmitieran las abuelas. Los niños recitan la declaración de sus derechos al tiempo que resisten a la presión, hiperactivos, no paran de moverse, no responden a las consignas, desafían a maestros, estos lo mandan al gabinete en el cual le aplicarán baterías de Tes. y terminarán como condición, derivándolo a terapia. No podemos pecar de ingenuos, ahí donde la terapia se transforma en un articulo (más o menos lujoso) de consumo. Ante esto ¿qué posición para el analista? Las consultas actuales por niños, según relatan diferentes psicólogos, psicoanalistas de nuestra ciudad en el marco de nuestra investigación, son realizadas cada vez mas a instancias de la institución escolar y sostenidas por otros parientes, particularmente abuelos. Reclaman, en ocasiones, al psicoanalista al lugar mismo en que la sociedad ha disuelto su solución simbólica familiar, diversas herramientas que se implementan ante el colapso de la ley del padre. Leemos estos eventos, no para tomar partido (ni apoyar ni oponernos) sino para calcular nuestra posición en la respuesta en cada caso en la clínica. Si bien los psicoanalistas reparamos la carencia por la simbolización, no es sin resto. Lacan nos ha dicho cómo "no es lo mismo haber tenido su mamá y no la mamá del vecino; se trata de un problema de existencia y no de puro significante". Nuestra brújula es el objeto a, en tanto que anuda el goce y la culpa de existir; no se trata, entonces de pasarles a estos sujetos desorientados los significantes amos de la tradición familiar, ni de reconstituir el inconsciente de antaño. Si se trata de un problema de existencia y no de puro significante, quedará a los analistas un desafío: proteger al niño de los delirios familiaristas

Tropos y fotos para establecer identidad en El jinete polaco de Antonio Muñoz Molina

A partir de la lectura de El jinete polaco Antonio Muñoz Molina se reflexiona sobre la construcción del discurso sobre la memoria histórica que realiza el autor en esta novela. Se analiza la utilización de fotos e imágenes como motivos a partir de los cuales los personajes arman su relato del pasado desde una perspectiva personal. Se pone en consideración este procedimiento con otras novelas del autor y como característica de autores contemporáneos.