Wide-ranging alterations in the brain fatty acid complement of subjects with late Alzheimer’s disease as detected by GC-MS

Disturbed lipid metabolism is a well-established feature of human Alzheimer’s disease (AD). The present study used gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) analysis of fatty acid methyl esters (FAMES) to profile all detectable fatty acid (FA) species present in post-mortem neocortical tissue (Brodmann 7 region). Quantitative targeted analysis was undertaken from 29 subjects (n=15 age-matched controls; n=14 late-stage AD). GC-MS analysis of FAMES detected a total of 24 FAs and of these, 20 were fully quantifiable. The results showed significant and wide ranging elevations in AD brain FA concentrations. A total of 9 FAs were elevated in AD with cis-13,16-docosenoic acid increased most (170%; P=0.033). Intriguingly, docosahexanoic acid (DHA; C22:6) concentrations were elevated (47%; P=0.018) which conflicts with the findings of others (unaltered or decreased) in some brain regions after the onset of AD. Furthermore, our results appear to indicate that subject gender influences brain FA levels in AD subjects (but not in age-matched control subjects). Among AD subjects 7 FA species were significantly higher in males than in females. These preliminary findings pinpoint FA disturbances as potentially important in the pathology of AD. Further work is required to determine if such changes are influenced by disease severity or different types of dementia.

Inappropriate medication use in long-term care facility residents with advanced Alzheimer’s disease and other dementias

Les personnes atteintes de démence sévère, résidant dans un centre d’hébergement et de soins de longue durée (CHSLD) et approchant la fin de leur vie, ne reçoivent pas systématiquement des soins palliatifs, malgré que ce niveau de soins soit le plus approprié. La plupart de ces personnes reçoivent également un grand nombre de médicaments dont les effets indésirables peuvent contribuer à des souffrances évitables. Une approche axée sur les soins palliatifs serait possiblement associée à une réduction de la charge médicamenteuse et, du même coup, à une prescription plus appropriée. Les objectifs de ce projet de recherche étaient de décrire l’usage des médicaments chez les résidents atteints de démence sévère en CHSLD, de comparer leur usage de médicaments à des critères de pertinence et d’évaluer si la mise en œuvre d’une approche axée sur les soins palliatifs était associée aux médicaments prescrits. Cette étude décrit l’usage des médicaments chez 215 sujets atteints de démence sévère et en fin de vie qui ont participé à une étude d’intervention quasi expérimentale menée dans quatre CHSLD du Québec sur la mise en œuvre d’une approche axée sur les soins palliatifs. L’utilisation des médicaments a été comparée à trois listes de critères pertinents publiés, soit ceux de Holmes, Rancourt et Kröger, en utilisant des statistiques descriptives. Les analyses sur l’usage de 412 médicaments différents chez 120 sujets du groupe expérimental et 95 sujets du groupe témoin ont montré que cette approche axée sur les soins palliatifs n’est pas associée à une prescription plus appropriée des médicaments chez ces personnes particulièrement vulnérables.

Kyotorphin derived peptides in the relationship between analgesia and alzheimer’s disease

Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Bioquímica Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014

Identification of the cellular and molecular mechanism by which CD2AP, a regulator of neuronal intracellular transport contributes to the development of Alzheimer’s disease

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências,2014

Deciphering the mechanisms underlying the loss of BDNF neuroprotection in an Alzheimer’s disease model

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2016

Working memory in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (MCI) : assessment and intervention

L’objectif principal de cette thèse est d’examiner et d’intervenir auprès des déficits de la mémoire de travail (MdeT) à l’intérieur de deux populations cliniques : la maladie d’Alzheimer (MA) et le trouble cognitif léger (TCL). La thèse se compose de trois articles empiriques. Le but de la première expérimentation était d’examiner les déficits de MdeT dans le vieillissement normal, le TCL et la MA à l’aide de deux versions de l’empan complexe : l’empan de phrases et l’empan arithmétique. De plus, l’effet de «l’oubli» (forgetting) a été mesuré en manipulant la longueur de l’intervalle de rétention. Les résultats aux tâches d’empan complexe indiquent que la MdeT est déficitaire chez les individus atteints de TCL et encore plus chez les gens ayant la MA. Les données recueillies supportent également le rôle de l’oubli à l’intérieur de la MdeT. L’augmentation de l’intervalle de rétention exacerbait le déficit dans la MA et permettait de prédire un pronostic négatif dans le TCL. L’objectif de la deuxième étude était d’examiner la faisabilité d’un programme d’entraînement cognitif à l’ordinateur pour la composante de contrôle attentionnel à l’intérieur de la MdeT. Cette étude a été réalisée auprès de personnes âgées saines et de personnes âgées avec TCL. Les données de cette expérimentation ont révélé des effets positifs de l’entraînement pour les deux groupes de personnes. Toutefois, l’absence d’un groupe contrôle a limité l’interprétation des résultats. Sur la base de ces données, la troisième expérimentation visait à implémenter une étude randomisée à double-insu avec groupe contrôle d’un entraînement du contrôle attentionnel chez des personnes TCL avec atteinte exécutive. Ce protocole impliquait un paradigme de double-tâche composé d’une tâche de détection visuelle et d’une tâche de jugement alpha-arithmétique. Alors que le groupe contrôle pratiquait simplement la double-tâche sur six périodes d’une heure chacune, le groupe expérimental recevait un entraînement de type priorité variable dans lequel les participants devaient gérer leur contrôle attentionnel en variant la proportion de ressources attentionnelles allouée à chaque tâche. Les résultats montrent un effet significatif de l’intervention sur une des deux tâches impliquées (précision à la tâche de détection visuelle) ainsi qu’une tendance au transfert à une autre tâche d’attention divisée, mais peu d’effets de généralisation à d’autres tâches d’attention. En résumé, les données originales rapportées dans la présente thèse démontrent un déficit de la MdeT dans les maladies neurodégénératives liées à l’âge, avec un gradient entre le TCL et la MA. Elles suggèrent également une préservation de la plasticité des capacités attentionnelles chez les personnes à risque de développer une démence.

Molecular mechanisms underlying deficient neurogenesis in Alzheimer’s disease

La neurogenèse est présente, dans le cerveau adulte, dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) encadrant les ventricules latéraux et dans le gyrus dentelé (GD) de l’hippocampe, permettant l’apprentissage, la mémoire et la fonction olfactive. Ces micro-environnements possèdent des signaux contrôlant l’auto-renouvellement des cellules souches neurales (CSN), leur prolifération, leur destin et leur différenciation. Or, lors du vieillissement, les capacités régénératives et homéostatiques et la neurogenèse déclinent. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), comme le modèle animal reproduisant cette maladie (3xTg-AD), montrent une accélération des phénotypes liés au vieillissement dont une diminution de la neurogenèse. Notre hypothèse est que la découverte des mécanismes affectant la neurogenèse, lors du vieillissement et de la MA, pourrait fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir le déclin cognitif. Les études sur l’âge d’apparition et les mécanismes altérant la neurogenèse dans la MA sont contrastées et nous ont guidé vers deux études. L’examen des changements dans les étapes de la neurogenèse lors du vieillissement et du développement de la neuropathologie. Nous avons étudié la ZSV, les bulbes olfactifs et le GD de souris femelles de 11 et 18 mois, et l’apparition des deux pathologies associées à la MA : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires. Nous avons découvert que les souris 3xTg-AD possèdent moins de cellules en prolifération, de progéniteurs et de neuroblastes, induisant une diminution de l’intégration de nouvelles cellules dans le GD et les bulbes olfactifs. Notons que le taux de neurogenèse chez ces souris de 11 mois est similaire à celui des souris de phénotype sauvage de 18 mois, indiquant une accélération des changements liés au vieillissement dans la MA. Dans la ZSV, nous avons aussi démontré une accumulation de gouttelettes lipidiques, suggérant des changements dans l’organisation et le métabolisme de la niche. Enfin, nous avons démontré que le déficit de la neurogenèse apparait lors des premières étapes de la MA, avant l’apparition des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires. A l’examen des mécanismes inhibant la neurogenèse lors de la MA, nous voyons que chez des souris de 5 mois, le déficit de la neurogenèse dans la ZSV et le GD est corrélé avec l’accumulation de lipides, qui coïncide avec l’apparition du déclin cognitif. Nous avons aussi découvert que dans le cerveau humain de patients atteints de la MA et dans les 3xTg-AD, des gouttelettes lipidiques s’accumulaient dans les cellules épendymaires, représentant le principal soutien des CSN de la niche. Ces lipides sont des triglycérides enrichis en acide oléique qui proviennent de la niche et pas d’une défaillance du système périphérique. De plus, l’infusion locale d’acide oléique chez des souris de phénotype sauvage permet de reproduire l’accumulation de triglycérides dans les cellules épendymaires, comme dans la MA. Ces gouttelettes induisent un dérèglement de la voie de signalisation Akt-FoxO3 dans les CSN, menant à l’inhibition de leur activation in vitro et in vivo. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la régulation de la neurogenèse par le métabolisme lipidique. Nous avons démontré un nouveau mécanisme par lequel l’accumulation des lipides dans la ZSV induit une inhibition des capacités de prolifération et de régénération des CSN lors de la MA. Les travaux futurs permettront de comprendre comment et pourquoi le métabolisme lipidique du cerveau est altéré dans la MA, ce qui pourrait offrir de nouvelles voies thérapeutiques pour la prévention et la régénération.

Early-onset and late-onset Alzheimer’s disease are associated with distinct patterns of memory impairment

The goal of this study was to investigate the specific patterns of memory breakdown in patients suffering from early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) and late-onset Alzheimer’s disease (LOAD). Twenty EOAD patients, twenty LOAD patients, twenty matched younger controls, and twenty matched older controls participated in this study. All participants underwent a detailed neuropsychological assessment, an MRI scan, an FDG-PET scan, and AD patients had biomarkers as supporting evidence of both amyloïdopathy and neuronal injury. Results of the neuropsychological assessment showed that both EOAD and LOAD groups were impaired in the domains of memory, executive functions, language, praxis, and visuoconstructional abilities, when compared to their respective control groups. EOAD and LOAD groups, however, showed distinct patterns of memory impairment. Even though both groups were similarly affected on measures of episodic, short term and working memory, in contrast semantic memory was significantly more impaired in LOAD than in EOAD patients. The EOAD group was not more affected than the LOAD group in any memory domain. EOAD patients, however, showed significantly poorer performance in other cognitive domains including executive functions and visuoconstructional abilities. A more detailed analysis of the pattern of semantic memory performance among patient groups revealed that the LOAD was more profoundly impaired, in tasks of both spontaneous recall and semantic recognition. Voxel-Based Morphometry (VBM) analyses showed that impaired semantic performance in patients was associated with reduced gray matter volume in the anterior temporal lobe region, while PET-FDG analyses revealed that poorer semantic performance was associated with greater hypometabolism in the left temporoparietal region, both areas reflecting key regions of the semantic network. Results of this study indicate that EOAD and LOAD patients present with distinct patterns of memory impairment, and that a genuine semantic impairment may represent one of the clinical hallmarks of LOAD.