Analyse des réponses neuronales du cortex visuel primaire du chat à la fréquence spatiale suite à des adaptations répétées

Les neurones du cortex visuel primaire (aire 17) du chat adulte répondent de manière sélective à différentes propriétés d’une image comme l’orientation, le contraste ou la fréquence spatiale. Cette sélectivité se manifeste par une réponse sous forme de potentiels d’action dans les neurones visuels lors de la présentation d’une barre lumineuse de forme allongée dans les champs récepteurs de ces neurones. La fréquence spatiale (FS) se mesure en cycles par degré (cyc./deg.) et se définit par la quantité de barres lumineuses claires et sombres présentées à une distance précise des yeux. Par ailleurs, jusqu’à récemment, l’organisation corticale chez l’adulte était considérée immuable suite à la période critique post-natale. Or, lors de l'imposition d'un stimulus non préféré, nous avons observé un phénomène d'entrainement sous forme d'un déplacement de la courbe de sélectivité à la suite de l'imposition d'une FS non-préférée différente de la fréquence spatiale optimale du neurone. Une deuxième adaptation à la même FS non-préférée induit une réponse neuronale différente par rapport à la première imposition. Ce phénomène de "gain cortical" avait déjà été observé dans le cortex visuel primaire pour ce qui est de la sélectivité à l'orientation des barres lumineuses, mais non pour la fréquence spatiale. Une telle plasticité à court terme pourrait être le corrélat neuronal d'une modulation de la pondération relative du poids des afférences synaptiques.

Expression des cotransporteurs cation-chlorure KCC2 et NKCC1 au cours du développement de la moelle épinière de l’opossum Monodelphis domestica

L’inhibition est nécessaire à la génération d’outputs coordonnés entre muscles antagonistes lors de la locomotion. Une baisse de la concentration neuronale en ions chlorure au cours du développement des mammifères conduit à l’émergence de l’inhibition. Cette baisse repose sur l’équilibre entre deux cotransporteurs cation-chlorure, KCC2 et NKCC1. KCC2 expulse Cl- de la cellule alors que NKCC1 pompe Cl- dans la cellule. L’opossum Monodelphis domestica naît dans un état très immature. Le seul comportement locomoteur qu’il présente à la naissance consiste en des mouvements rythmiques et alternés des membres antérieurs pour grimper le long du ventre de la mère vers une tétine. Les membres postérieurs sont des bourgeons immobiles dont le développement est en grande partie postnatal. Pour cette raison, cette espèce constitue un modèle idéal pour l’étude du développement locomoteur. Afin d’étudier les mécanismes conduisant à l’émergence de l’inhibition durant le développement moteur, nous avons décrit l’expression développementale de KCC2 et NKCC1 chez l’opossum postnatal par immunohistochimie au niveau des renflements spinaux. Les motoneurones et afférences primaires ont été identifiés en utilisant un marquage rétrograde au TRDA. Le marquage pour KCC2 et NKCC1 est détecté dans la moelle épinière ventrale dans la matière grise et blanche présomptive dès la naissance, ce qui suggère que l’inhibition serait déjà mise en place avant la naissance, permettant subséquemment l’alternance des membres antérieurs observée chez les nouveau-nés. L’expression développementale de KCC2 et NKCC1 suit des gradients ventrodorsal et médiolatéral, tels qu’observés chez les rongeurs (rats et souris). Le patron mature d’expression de ces cotransporteurs est observé aux alentours de la 5ème semaine postnatale lorsque la locomotion de l’opossum est mature. Enfin, entre la naissance et P5, les dendrites exprimant KCC2 au niveau de la corne dorsale sont retrouvées en apposition aux afférences primaires ce qui suggère un rôle de KCC2 dans la formation des circuits sensori-moteurs.

Morphologie évolutive et fonctionnelle des hémichordés

L’embranchement Hemichordata regroupe les classes Enteropneusta et Pterobranchia. Hemichordata constitue, avec l’embranchement Echinodermata, le groupe-frère des chordés. Les entéropneustes sont des organismes vermiformes solitaires qui vivent sous ou à la surface du substrat et s’alimentent généralement par déposivorie, alors que les ptérobranches sont des organismes coloniaux filtreurs habitant dans un réseau de tubes appelé coenecium. Ce mémoire présente trois études dont le point commun est l’utilisation des hémichordés actuels pour répondre à des questions concernant l’évolution des hémichordés, des chordés, et du super-embranchement qui les regroupe, Deuterostomia. Notre première étude démontre que les fentes pharyngiennes, l’organe pré-oral cilié (POCO) et le pharynx de l’entéropneuste Protoglossus graveolens sont utilisés pour l’alimentation par filtration. Le système de filtration de P. graveolens permet la capture de particules jusqu’à 1.3 um, à un débit de 4.05 mm.s-1, pour une demande énergétique de 0.009 uW. Les similarités structurales et fonctionnelles avec le système de filtration des céphalochordés suggèrent que la filtration pharyngienne est ancestrale aux deutérostomes. Lors de notre deuxième étude, nous avons exploré l’hypothèse selon laquelle le POCO des entéropneustes, une structure ciliée pré-buccale au rôle possiblement chémorécepteur, serait homologue au « wheel organ » des céphalochordés et à l’adénohypophyse des vertébrés. Pour cela, nous avons déterminé par immunohistochimie l’expression de Pit-1, un facteur de transcription spécifique à ces deux structures, chez l’entéropneuste Saccoglossus pusillus. Pit-1 est exprimé dans des cellules sensorielles du POCO, mais aussi dans des cellules épithéliales distribuées dans le proboscis, collet et tronc. Ce patron d’expression ne permet pas de confirmer ou rejeter l’homologie du POCO et de l’adénohypophyse des vertébrés. Lors de notre troisième étude, nous avons caractérisé l’ultrastructure du coenecium des ptérobranches Cephalodiscus hodgsoni, Cephalodiscus nigrescens et Cephalodiscus densus par microscopie électronique à transmisison et à balayage. Cephalodiscus est le groupe frère de Graptolithina, un groupe qui inclut les graptolithes éteints ainsi que les ptérobranches du genre Rhabdopleura. Nous avons décrit les types de fibrilles de collagène présents, leur taille et leur organisation, ainsi que l’organisation globale du coenecium. Nous avons ainsi démontré la présence chez Cephalodiscus d’une organisation similaire au paracortex, pseudocortex et eucortex des graptolithes. La présence chez Cephalodiscus de ce type d’organisation suggère que le cortex est ancestral à la classe Pterobranchia. Ces trois études illustrent plusieurs axes importants de la recherche sur les hémichordés, qui en intégrant des données morphologiques, fonctionnelles et moléculaires permet de reconstruire certains évènements clés de l’évolution des deutérostomes.

Bases cérébrales de la perception auditive simple et complexe dans l’autisme

La perception est décrite comme l’ensemble des processus permettant au cerveau de recueillir et de traiter l’information sensorielle. Un traitement perceptif atypique se retrouve souvent associé au phénotype autistique habituellement décrit en termes de déficits des habilités sociales et de communication ainsi que par des comportements stéréotypés et intérêts restreints. Les particularités perceptives des autistes se manifestent à différents niveaux de traitement de l’information; les autistes obtiennent des performances supérieures à celles des non autistes pour discriminer des stimuli simples, comme des sons purs, ou encore pour des tâches de plus haut niveau comme la détection de formes enchevêtrées dans une figure complexe. Spécifiquement pour le traitement perceptif de bas niveau, on rapporte une dissociation de performance en vision. En effet, les autistes obtiennent des performances supérieures pour discriminer les stimuli définis par la luminance et inférieures pour les stimuli définis par la texture en comparaison à des non autistes. Ce pattern dichotomique a mené à l’élaboration d’une hypothèse suggérant que l’étendue (ou complexité) du réseau de régions corticales impliquées dans le traitement des stimuli pourrait sous-tendre ces différences comportementales. En effet, les autistes obtiennent des performances supérieures pour traiter les stimuli visuels entièrement décodés au niveau d’une seule région corticale (simples) et inférieures pour les stimuli dont l’analyse requiert l’implication de plusieurs régions corticales (complexes). Un traitement perceptif atypique représente une caractéristique générale associée au phénotype autistique, avec de particularités rapportées tant dans la modalité visuelle qu’auditive. Étant donné les parallèles entre ces deux modalités sensorielles, cette thèse vise à vérifier si l’hypothèse proposée pour expliquer certaines particularités du traitement de l’information visuelle peut possiblement aussi caractériser le traitement de l’information auditive dans l’autisme. Le premier article (Chapitre 2) expose le niveau de performance des autistes, parfois supérieur, parfois inférieur à celui des non autistes lors du traitement de l’information auditive et suggère que la complexité du matériel auditif à traiter pourrait être en lien avec certaines des différences observées. Le deuxième article (Chapitre 3) présente une méta-analyse quantitative investiguant la représentation au niveau cortical de la complexité acoustique chez les non autistes. Ce travail confirme l’organisation fonctionnelle hiérarchique du cortex auditif et permet d’identifier, comme en vision, des stimuli auditifs pouvant être définis comme simples et complexes selon l’étendue du réseau de régions corticales requises pour les traiter. Le troisième article (Chapitre 4) vérifie l’extension des prédictions de l’hypothèse proposée en vision au traitement de l’information auditive. Spécifiquement, ce projet compare les activations cérébrales sous-tendant le traitement des sons simples et complexes chez des autistes et des non autistes. Tel qu’attendu, les autistes montrent un patron d’activité atypique en réponse aux stimuli complexes, c’est-à-dire ceux dont le traitement nécessitent l’implication de plusieurs régions corticales. En bref, l’ensemble des résultats suggèrent que les prédictions de l’hypothèse formulée en vision peuvent aussi s’appliquer en audition et possiblement expliquer certaines particularités du traitement de l’information auditive dans l’autisme. Ce travail met en lumière des différences fondamentales du traitement perceptif contribuant à une meilleure compréhension des mécanismes d’acquisition de l’information dans cette population.

Développement de papier bioactif par couchage à grande échelle d’enzymes immobilisées par microencapsulation

L’objectif principal de cette recherche est de contribuer au développement de biocapteurs commerciaux utilisant des surfaces de papier comme matrices d’immobilisation, capables de produire un signal colorimétrique perceptible dans les limites sensorielles humaines. Ce type de biocapteur, appelé papier bioactif, pourrait servir par exemple à la détection de substances toxiques ou d’organismes pathogènes. Pour atteindre l’objectif énoncé, ce travail propose l’utilisation de systèmes enzymatiques microencapsulés couchés sur papier. Les enzymes sont des catalyseurs biologiques dotés d’une haute sélectivité, et capables d'accélérer la vitesse de certaines réactions chimiques spécifiques jusqu’à des millions des fois. Les enzymes sont toutefois des substances très sensibles qui perdent facilement leur fonctionnalité, raison pour laquelle il faut les protéger des conditions qui peuvent les endommager. La microencapsulation est une technique qui permet de protéger les enzymes sans les isoler totalement de leur environnement. Elle consiste à emprisonner les enzymes dans une sphère poreuse de taille micrométrique, faite de polymère, qui empêche l’enzyme de s’echapper, mais qui permet la diffusion de substrats à l'intérieur. La microencapsulation utilisée est réalisée à partir d’une émulsion contenant un polymère dissous dans une phase aqueuse avec l’enzyme désirée. Un agent réticulant est ensuite ajouté pour provoquer la formation d'un réseau polymérique à la paroi des gouttelettes d'eau dans l'émulsion. Le polymère ainsi réticulé se solidifie en enfermant l’enzyme à l'intérieur de la capsule. Par la suite, les capsules enzymatiques sont utilisées pour donner au papier les propriétés de biocapteur. Afin d'immobiliser les capsules et l'enzyme sur le papier, une méthode courante dans l’industrie du papier connu sous le nom de couchage à lame est utilisée. Pour ce faire, les microcapsules sont mélangées avec une sauce de couchage qui sera appliquée sur des feuilles de papier. Les paramètres de viscosité i de la sauce et ceux du couchage ont été optimisés afin d'obtenir un couchage uniforme répondant aux normes de l'industrie. Les papiers bioactifs obtenus seront d'abord étudiés pour évaluer si les enzymes sont toujours actives après les traitements appliqués; en effet, tel que mentionné ci-dessus, les enzymes sont des substances très sensibles. Une enzyme très étudiée et qui permet une évaluation facile de son activité, connue sous le nom de laccase, a été utilisée. L'activité enzymatique de la laccase a été évaluée à l’aide des techniques analytiques existantes ou en proposant de nouvelles techniques d’analyse développées dans le laboratoire du groupe Rochefort. Les résultats obtenus démontrent la possibilité d’inclure des systèmes enzymatiques microencapsulés sur papier par couchage à lame, et ce, en utilisant des paramètres à grande échelle, c’est à dire des surfaces de papier de 0.75 x 3 m2 modifiées à des vitesses qui vont jusqu’à 800 m/min. Les biocapteurs ont retenu leur activité malgré un séchage par évaporation de l’eau à l’aide d’une lampe IR de 36 kW. La microencapsulation s’avère une technique efficace pour accroître la stabilité d’entreposage du biocapteur et sa résistance à l’exposition au NaN3, qui est un inhibiteur connu de ce biocapteur. Ce projet de recherche fait partie d'un effort national visant à développer et à mettre sur le marché des papiers bioactifs; il est soutenu par Sentinel, un réseau de recherche du CRSNG.

Plasticité synaptique dans l’aire tegmentaire ventrale : implication des endocannabinoïdes

Le système dopaminergique (DA) méso-corticolimbique du cerveau, qui prend son origine dans l'aire tegmentaire ventrale (ATV), est fortement impliqué dans les comportements motivés et la toxicomanie. Les drogues d'abus activent ce système et y induisent une plasticité synaptique de longue durée. Les neurones DA de l'ATV reçoivent sur leur arborisation dendritique une grande densité de terminaisons glutamatergiques. Les drogues d'abus induisent une potentialisation à long terme (PLT) de ces contacts glutamatergiques. La PLT est une augmentation prolongée de la transmission synaptique, qui semble sous-tendre la mémoire et l'apprentissage. Les endocannabinoïdes (ECs) sont des neurotransmetteurs qui agissent de façon rétrograde sur des récepteurs présynaptiques (CB1) pour diminuer la libération des neurotransmetteurs comme le glutamate. Les neurones libèrent les ECs à partir de leur compartiment somatodendritique suite à une stimulation des afférences et la dépolarisation membranaire qui s’ensuit. La neurotensine (NT) est un neuropeptide retrouvé de façon abondante dans le système DA du cerveau. Il a été découvert que la NT peut induire la libération des ECs dans le striatum. En faisant appel à une combinaison d’approches immunohistochimique, électrophysiologique et pharmacologique chez la souris, nous avons confirmé dans la première étude de cette thèse la présence des récepteurs CB1 sur les terminaisons glutamatergiques des neurones DA de l'ATV, et avons montré que leur activation induit une diminution de la libération de glutamate. Par ailleurs, nous avons montré que des trains de stimulation peuvent induire la libération des ECs. Nous avons découvert qu'en présence d'un antagoniste des récepteurs CB1, il y a facilitation de l’induction de la PLT. Cette observation suggère que les ECs ont un effet inhibiteur sur l’induction de la PLT, plutôt que sur son expression. Nous avons déterminé que le 2-arachidonoylglycerol (2-AG) est l’EC qui est principalement responsable de cette action inhibitrice. Finalement, la PLT induite en présence d’un antagoniste CB1 est aussi dépendante d'une activation des récepteurs NMDA du glutamate. Les travaux réalisés dans la deuxième étude de cette thèse ont montré que la NT est présente dans une sous-population de terminaisons axonales glutamatergiques dans l’ATV. Une application exogène de NT induit une diminution prolongée de l'amplitude des courants postsynaptiques excitateurs (CPSEs). Cette diminution est bloquée en présence d'un antagoniste non-sélectif des récepteurs à la NT, ainsi qu'en présence d'un antagoniste sélectif pour le récepteur de NT de type 1 (NTS1). Confirmant l’implication d’une production d’ECs, la baisse des CPSEs par la NT a été bloquée en présence d’un antagoniste des récepteurs CB1 ou d’un bloqueur de la synthèse de 2-AG. La chélation du calcium intracellulaire n'empêchait pas l’effet inhibiteur de la NT sur les CPSEs, cependant, l'inhibition des protéines G ou de la phospholipase C a complètement bloqué la dépression synaptique induite par la NT. Par ailleurs, nos travaux ont montré que la nature prolongée de la dépression synaptique induite par la NT exogène s’explique par une libération soutenue des ECs, et non pas à une activation prolongée des NTR. Finalement, notre observation qu’un antagoniste des récepteurs de la NT ne facilite pas l’induction de la PLT, comme le fait un antagoniste du récepteur CB1, suggère que la stimulation répétitive des afférences glutamatergiques nécessaire à l’induction de la PLT n’induit pas de libération des ECs via la libération de NT, nous permettant ainsi de conclure que la sécrétion de NT n'agit pas dans ces conditions comme un facteur de régulation négative de la PLT.

La contribution du récepteur B1 des kinines dans les complications diabétiques chez le rat traité au glucose, un modèle de résistance à l'insuline

Les kinines agissent sur deux types de récepteurs couplés aux protéines G, nommés B1 et B2, lesquels jouent un rôle important dans le contrôle cardiovasculaire, la nociception et l’inflammation. Nous considérons l’hypothèse que le récepteur B1 des kinines est induit et contribue aux complications diabétiques, incluant l’hypertension artérielle, les polyneuropathies sensorielles, l’augmentation du stress oxydatif vasculaire, l’inflammation vasculaire et l’obésité chez le rat traité au D-glucose (10% dans l’eau de boisson) pendant 8 ou 12 semaines. Dans ce modèle de résistance à l’insuline, nous avons évalué les effets d’un traitement pharmacologique d’une semaine avec un antagoniste du récepteur B1 des kinines, le SSR240612 (10 mg/kg/jr). Les résultats montrent que le SSR240612 renverse l’hypertension, l’allodynie tactile et au froid, la production de l’anion superoxyde et la surexpression de plusieurs marqueurs inflammatoires dans l’aorte (iNOS, IL-1β, macrophage (CD68, CD11), ICAM-1, E-selectine, MIF ainsi que le B1R) et dans les adipocytes (iNOS, IL-1β, TNF-α et macrophage CD68). De plus, le SSR240612 corrige la résistance à l’insuline, les anomalies du profil lipidique plasmatique et le gain de poids et de masse adipeuse. Ces données supportent l’implication des kinines dans les complications diabétiques dans un modèle animal de résistance à l’insuline et suggèrent que le récepteur B1 est une cible thérapeutique potentielle dans le diabète et l’obésité.

Rhythmic Masticatory Muscle Activity during Sleep: Etiology and Clinical Perspectives

L’activité rythmique des muscles masticateurs (ARMM) pendant le sommeil se retrouve chez environ 60% de la population générale adulte. L'étiologie de ce mouvement n'est pas encore complètement élucidée. Il est cependant démontré que l’augmentation de la fréquence des ARMM peut avoir des conséquences négatives sur le système masticatoire. Dans ce cas, l'ARMM est considérée en tant que manifestation d'un trouble moteur du sommeil connue sous le nom de bruxisme. Selon la Classification Internationale des Troubles du Sommeil, le bruxisme est décrit comme le serrement et grincement des dents pendant le sommeil. La survenue des épisodes d’ARMM est associée à une augmentation du tonus du système nerveux sympathique, du rythme cardiaque, de la pression artérielle et elle est souvent en association avec une amplitude respiratoire accrue. Tous ces événements peuvent être décrits dans le contexte d’un micro-éveil du sommeil. Cette thèse comprend quatre articles de recherche visant à étudier i) l'étiologie de l’ARMM pendant le sommeil en relation aux micro-éveils, et à évaluer ii) les aspects cliniques du bruxisme du sommeil, du point de vue diagnostique et thérapeutique. Pour approfondir l'étiologie de l’ARMM et son association avec la fluctuation des micro-éveils, nous avons analysé le patron cyclique alternant (ou cyclic alternating pattern (CAP) en anglais), qui est une méthode d’analyse qui permet d’évaluer l'instabilité du sommeil et de décrire la puissance des micro-éveils. Le CAP a été étudié chez des sujets bruxeurs et des sujets contrôles qui ont participé à deux protocoles expérimentaux, dans lesquels la structure et la stabilité du sommeil ont été modifiées par l'administration d'un médicament (la clonidine), ou avec l'application de stimulations sensorielles (de type vibratoire/auditif) pendant le sommeil. Dans ces deux conditions expérimentales caractérisées par une instabilité accrue du sommeil, nous étions en mesure de démontrer que les micro-éveils ne sont pas la cause ou le déclencheur de l’ARMM, mais ils représentent plutôt la «fenêtre permissive» qui facilite l'apparition de ces mouvements rythmiques au cours du sommeil. Pour évaluer la pertinence clinique du bruxisme, la prévalence et les facteurs de risque, nous avons effectué une étude épidémiologique dans une population pédiatrique (7-17 ans) qui était vue en consultation en orthodontie. Nous avons constaté que le bruxisme est un trouble du sommeil très fréquent chez les enfants (avec une prévalence de 15%), et il est un facteur de risque pour l'usure des dents (risque relatif rapproché, RRR 8,8), la fatigue des muscles masticateurs (RRR 10,5), les maux de tête fréquents (RRR 4,3), la respiration bruyante pendant le sommeil (RRR 3,1), et divers symptômes liés au sommeil, tels que la somnolence diurne (RRR 7,4). Ces résultats nous ont amenés à développer une étude expérimentale pour évaluer l'efficacité d'un appareil d'avancement mandibulaire (AAM) chez un groupe d'adolescents qui présentaient à la fois du bruxisme, du ronflement et des maux de tête fréquents. L'hypothèse est que dans la pathogenèse de ces comorbidités, il y a un mécanisme commun, probablement lié à la respiration pendant le sommeil, et que l'utilisation d'un AAM peut donc agir sur plusieurs aspects liés. À court terme, le traitement avec un AAM semble diminuer l'ARMM (jusqu'à 60% de diminution), et améliorer le ronflement et les maux de tête chez les adolescents. Cependant, le mécanisme d'action exact des AAM demeure incertain; leur efficacité peut être liée à l'amélioration de la respiration pendant le sommeil, mais aussi à l'influence que ces appareils pourraient avoir sur le système masticatoire. Les interactions entre le bruxisme du sommeil, la respiration et les maux de tête, ainsi que l'efficacité et la sécurité à long terme des AAM chez les adolescents, nécessitent des études plus approfondies.

Localisation, mécanisme d’induction et rôle physiopathologique du récepteur B1 des kinines dans de modèles expérimentaux de douleur chez le rat

Les kinines sont des peptides neuro- et vaso- actifs impliqués dans les processus hémodynamiques, inflammatoires et douloureux. Leurs effets biologiques sont produits par l’entremise de deux types de récepteurs couplés aux protéines G, soit B1 (B1R) et B2 (B2R). Le B1R est inductible, son expression est augmentée à la suite d’un dommage tissulaire ou de l’exposition à des endotoxines bactériennes (lipopolysaccharide bactérien (LPS)), à des cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1β (IL-1β), facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α)) ou à des espèces réactives oxygénées (ROS). Les travaux présentés dans cette thèse avaient pour objectif d’élucider et/ou de raffiner les connaissances sur 1) la localisation, 2) le mécanisme d’induction et 3) le rôle physiopathologique du B1R dans des modèles expérimentaux de douleur chez le rat. Nos données ont permis de démontrer pour la première fois que le B1R est augmenté de façon significative dans la moelle épinière du rat diabétique de type 1 où il est localisé sur les fibres sensorielles de type C, les astrocytes et les cellules de la microglie (1er article). Également, l’inhibition de l’activation des cellules de la microglie supprime les neuropathies diabétiques, l’expression de médiateurs pro-inflammatoires ainsi que l’activité pro-nociceptive du B1R (2e et 3e articles). Finalement, nous avons démontré que la stimulation systémique du TRPV1 par la capsaïcine induit une surexpression du B1R au niveau microgliale, via un mécanisme impliquant l’augmentation de la production de ROS et possiblement de cytokines (4e article). Ces données nous permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’expression et l’activité du B1R. Aussi, elles nous permettent d’imaginer de nouvelles stratégies pour prévenir l’induction du B1R (inhibition du TRPV1) ou son activité délétère (inhibition de l’activation des cellules de la microglie) dans la douleur inflammatoire et neuropathique. 

Mécanismes cellulaires de l'induction du facteur de transcription Nur77 après un traitement aux antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération.

Réactivité posturale et inconfort subjectif induits par un stimulus visuel

Il est bien connu des professionnels de la vision que l’ajustement des verres progressifs sur un patient presbyte peut induire de l’inconfort et des difficultés posturales (Timmis, Johnson, Elliott, & Buckley, 2010). Ces plaintes sont directement associées à l’information visuelle perçue à travers les verres progressifs. Le principal objectif de cette thèse est d’identifier quels sont les paramètres d’un stimulus visuel (p.ex. fréquence temporelle ou vélocité) à l’origine de la perturbation posturale et de l’inconfort. Les distorsions dynamiques perçues à travers des verres progressifs s’apparentent aux mouvements d’un bateau qui roule de droite à gauche ou qui tangue d’avant en arrière. Ce type de stimulation visuelle a été reproduit dans une voute d’immersion en réalité virtuelle avec un sol à texture de damier noir et blanc qui oscillait périodiquement de droite à gauche et d’avant en arrière à différentes fréquences et amplitudes. Les études qui portent sur ce sujet montrent que la réponse posturale induite visuellement augmente avec la vélocité de stimulation et diminue lorsque la fréquence augmente. Cette information peut paraitre contradictoire, car ces deux variables sont liées entre elles par l’amplitude et covarient dans le même sens. Le premier objectif de cette thèse était de déterminer les causes possibles de cette contradiction. En faisant varier la fréquence temporelle de stimulation visuelle, on retrouve deux domaines de réponse posturale. Le premier domaine correspond aux fréquences inférieures à 0,12 Hz. Dans ce domaine, la réponse posturale est visuodépendante et augmente avec la vélocité du stimulus. Le second domaine postural correspond aux fréquences supérieures à 0,25 Hz. Dans ce domaine, la réponse posturale sature et diminue avec l’augmentation de la fréquence. Cette saturation de la réponse posturale semble causée par des limitations biomécaniques et fréquentielles du système postural. D’autres études ont envisagé d’étudier l’inconfort subjectif induit par des stimuli visuels périodiques. Au sein de la communauté scientifique, deux théories principales se confrontent. La théorie sensorielle repose sur les conflits sensoriels induit par le stimulus visuel tandis que la théorie posturale suggère que l’inconfort est la conséquence de l’instabilité posturale. Nos résultats révèlent que l’inconfort subjectif induit par une stimulation visuelle dynamique dépend de la vélocité du stimulus plutôt que de sa fréquence. L’inconfort peut être prédit par l’instabilité naturelle des individus en l’absence de stimulus visuel comme le suggère la théorie posturale. Par contre, l’instabilité posturale induite par un stimulus visuel dynamique ne semble pas être une condition nécessaire et suffisante pour entrainer de l’inconfort. Ni la théorie sensorielle ni la théorie posturale ne permettent à elles seules d’expliquer tous les mécanismes à l’origine de l’inconfort subjectif. Ces deux théories sont complémentaires, l’une expliquant que l’instabilité intrinsèque est un élément prédictif de l’inconfort et l’autre que l’inconfort induit par un stimulus visuel dynamique résulte d’un conflit entre les entrées sensorielles et les représentations acquises par l’individu.

Building Blocks : Children's Literature and the Formation of a Nation, 1750-1825

«Building Blocks: Children’s Literature and the Formation of a Nation, 1750-1825» examine la façon dont la littérature pour enfants imprègne les jeunes lecteurs avec un sens de nationalisme et d'identité nationale à travers la compréhension des espaces et des relations spatiales. La thèse étudie les œuvres d’enfants par Thomas Day, Sarah Fielding, Mary Wollstonecraft, Richard Lovell et Maria Edgeworth, Charles et Mary Lamb, Sarah Trimmer, Lucy Peacock, Priscilla Wakefield, John Aikin, et Anna Laetitia Barbauld. Les différents sujets thématiques reflètent la façon dont les frontières entre les dimensions extérieures et intérieures, entre le monde physique et le domaine psychologique, sont floues. En s'appuyant sur les travaux de penseurs éducatifs, John Locke et Jean-Jacques Rousseau, les écritures pour les enfants soulignent l'importance des expériences sensorielles qui informent l’évolution interne des individus. En retour, la projection de l'imagination et l'investissement des sentiments aident à former la manière dont les gens interagissent avec le monde matériel et les uns envers les autres afin de former une nation. En utilisant une approche Foucaldienne, cette thèse montre comment la discipline est inculquée chez les enfants et les transforme en sujets réglementés. Grâce à des confessions et des discours, les enfants souscrivent à la notion de surveillance et de transparence tandis que l'appréciation de l'opinion publique encourage la pratique de la maîtrise de soi. Les enfants deviennent non seulement des ébauches, sensibles à des impressions, mais des corps d'écriture lisibles. Les valeurs et les normes de la société sont internalisées pendant que les enfants deviennent une partie intégrale du système qu'ils adoptent. L'importance de la visibilité est également soulignée dans la popularité du système de Linné qui met l'accent sur l'observation et la catégorisation. L'histoire naturelle dans la littérature enfantine renforce la structure hiérarchique de la société, ce qui souligne la nécessité de respecter les limites de classes et de jouer des rôles individuels pour le bien-être de la collectivité. Les connotations religieuses dans l'histoire naturelle peuvent sembler justifier l'inégalité des classes, mais elles diffusent aussi des messages de charité, de bienveillance et d'empathie, offrant une alternative ou une forme d’identité nationale «féminine» qui est en contraste avec le militarisme et le nationalisme patricien. La seconde moitié de la thèse examine comment la théorie des « communautés imaginées » de Benedict Anderson devient une possibilité à travers le développement du goût national et une compréhension de l'interconnexion entre les individus. Le personnage du barde pointe à la centralité de l'esprit communautaire dans l'identité nationale. Parallèlement à la commercialisation croissante de produits culturels et nationaux durant cette période, on retrouve l’augmentation de l’attachement affectif envers les objets et la nécessité de découvrir l'authentique dans la pratique de la réflexion critique. La propriété est redéfinie à travers la question des «vrais» droits de propriété et devient partagée dans l'imaginaire commun. Des cartes disséquées enseignent aux enfants comment visualiser des espaces et des frontières et conceptualisent la place de l’individu dans la société. Les enfants apprennent que des actions disparates effectuées dans la sphère domestique ont des répercussions plus importantes dans le domaine public de la nation.

Les cytokines inflammatoires modulent la prolifération et la différenciation in vitro des cellules souches/progénitrices de la moelle épinière.

La moelle épinière (MÉ) est essentielle pour relier les informations motrices et sensorielles entre le cerveau et la périphérie. Malheureusement, elle peut facilement être endommagée suite à un traumatisme médullaire (TM) ou des pathologies comme la sclérose en plaques. Chez les vertébrés inférieurs, tels les amphibiens, la MÉ lésée se régénère via ses cellules souches endogènes, alors que celle des mammifères démontre une très faible habileté régénératrice post-traumatique. Des travaux récents ont démontré que la MÉ des mammifères contient des cellules souches neurales latentes correspondant aux cellules épendymaires du canal central. D’autres études ont prouvé qu’à la suite d’un TM, les cellules souches épendymaires (cSÉ) prolifèrent, migrent vers le site de la lésion et se différencient principalement en cellules gliales. Promouvoir la régénération de la MÉ endommagée via la modulation des cellules souches endogènes devient donc une voie thérapeutique intéressante. Isolant des cellules souches/progénitrices de la MÉ via la culture de neurosphères (NS), nos études in vitro, en présence de cytokines inflammatoires ou de milieu conditionné auxmacrophages, suggèrent que la réponse inflammatoire influence fortement la prolifération et la différentiation des cSÉ. Dans l’objectif de définir le programme génétique relié à l’activation des cSÉ de la MÉ, nous avons débuté l’élaboration d’un protocole d’isolement des cSÉ à l’aide d’un modèle de souris transgénique.

Evidence for a reference frame transformation of vestibular contributions to voluntary reaching movements

Les estimations des mouvements de soi provenant des signaux vestibulaires contribuent à la planification et l’exécution des mouvements volontaires du bras lorsque le corps se déplace. Cependant, comme les senseurs vestibulaires sont fixés à la tête alors que le bras est fixé au corps, les signaux vestibulaires doivent être transformés d’un système de référence centré sur la tête à un système centré sur le corps pour pouvoir contribuer de façon appropriée au contrôle moteur du bras. Le but premier de ce travail était d’étudier l’évidence d’une telle transformation. La stimulation galvanique vestibulaire (SGV) a été utilisée pour activer les afférences vestibulaires et simuler une rotation autour d’un axe naso-occipital fixe pendant que des sujets humains faisaient des mouvements du bras dans le plan horizontal, avec la tête dans différentes orientations. Une transformation des signaux vestibulaires implique que la SVG devrait simuler une rotation autour d’un axe horizontal lorsque la tête est droite et autour d’un axe vertical lorsque la tête est en flexion antérieure. La SGV devrait ainsi perturber les mouvements du bras en fonction de l’orientation de la tête. Nos résultats démontrent que les signaux vestibulaires contribuant aux mouvements d’atteinte sont effectivement transformés en un système de référence centrée sur le corps. Le deuxième but de ce travail était d’explorer les mécanismes utilisant ces signaux vestibulaires transformés. En comparant les effets de la SGV appliquée avant ou pendant les mouvements d’atteinte nous avons montré que les signaux vestibulaires transformés contribuent à des mécanismes de compensation distincts durant la planification des mouvements d’atteinte comparativement à l’exécution.

Rôle du système du trijumeau dans la locomotion chez le nouveau-né d’opossum (Monodelphis domestica)

L’opossum Monodelphis domestica naît très immature et grimpe sans aide de la mère, du sinus urogénital à une mamelle où il va s’attacher pour poursuivre son développement. Des informations sensorielles sont nécessaires pour guider le nouveau-né vers la mamelle et les candidats les plus probables sont le toucher, l’équilibre et l’olfaction. Pour tester l’action des différents systèmes sur la motricité chez l’opossum nouveau-né, des régions céphaliques du trijumeau, du vestibulaire et de l’olfaction ont été stimulées électriquement sur des préparations in vitro en comparaison avec une stimulation seuil T (intensité minimale de la stimulation à la moelle épinière cervicale induisant le mouvement des membres antérieurs). Par comparaison, un mouvement similaire était induit par des stimulations à ~2T du ganglion du trijumeau, à ~20 T du complexe vestibulaire, et à ~600 T des bulbes olfactifs. L’étude de l'innervation de la peau faciale et des voies relayant les informations du trijumeau vers la moelle épinière (ME) a été approfondie en utilisant de l’immunohistochimie pour les neurofilament-200 et du traçage rétrograde avec du Texas-Red couplé à des Dextrans Aminés. De nombreuses fibres nerveuses ont été révélées dans le derme de plusieurs régions de la tête. Quelques cellules du ganglion trigéminal projettent à la ME rostrale, mais la majorité projette vers la médulla caudale où se trouvent les neurones secondaires du trijumeau ou des cellules réticulospinales. Les résultats de cette étude indiquent une influence significative des systèmes du trijumeau et du vestibulaire, mais pas de l'olfaction, sur le mouvement des membres antérieurs des opossums nouveau-nés.