Immune escape durch Überexpression von HER-2/neu

In Tumoren und Onkogen-transformierten Zellen finden sich häufig Defizienzen in der Expression von Komponenten der MHC Klasse I-Antigenprozessierung, die mit einer verminderten MHC Klasse I-Oberflächenexpression und einer reduzierten Sensitivität der Zellen gegenüber einer ZTL-vermittelten Lyse gekoppelt sein können. Da in den meisten Fällen die reduzierten Expressionsmuster über Zytokine revertiert werden können, werden verschiedene Regulationsmechanismen als Ursache für die Defizienzen postuliert. Auch in Zellen, die den „human epidermal growth factor receptor 2“ (HER-2/neu) überexprimieren, wurden derartige „Immune escape“-Mechanismen identifiziert. Aufgrund der Amplifikation und/oder Überexpression dieses Onkogens in Tumoren, die mit einer schnellen Progression der Erkrankung und einer schlechten Heilungsprognose assoziiert ist, wurden zahlreiche Therapien entwickelt, die auf einer Mobilisierung des Immunsystems gegenüber HER-2/neu oder dessen Blockade durch spezifische Antikörper abzielen. Die bisher jedoch nur unzureichenden Erfolge dieser Therapien könnten ihre Ursache in einer verminderten Immunogenität der HER-2/neu+-Zellen aufgrund von Defizienzen in der MHC Klasse I-Antigenprozessierung haben, weshalb die Untersuchung der molekularen Ursachen dieser Suppression für die Therapie von HER-2/neu+-Tumoren von besonderer Bedeutung ist. In dieser Arbeit wurde anhand eines in vitro-Systems ein HER-2/neu-vermittelter „Immune escape“-Phänotyp charakterisiert und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen untersucht. Hierzu wurden murine, HER-2/neu--NIH3T3-Zellen mit HER-2/neu-transfizierten NIH3T3-Zellen verglichen. Die Untersuchung zeigte, dass die Oberflächenexpression von MHC Klasse I-Antigenen bei einer HER-2/neu-Überexpression vermindert ist. Dies ist assoziiert mit reduzierten Expressionen von LMP2, LMP10, PA28a, PA28b, ERAAP, TAP1, TAP2, und Tapasin, einem blockiertem TAP-Transport und einer fehlenden Sensitivität gegenüber einer ZTL-vermittelten Lyse. Da die analysierten Defekte durch eine Stimulation mit IFN‑g wieder revertiert werden können, wird eine transkriptionelle oder translationelle Regulation der betroffenen Gene durch HER-2/neu postuliert. Aufgrund dieser Ergebnisse ist eine T-Zell-vermittelte Therapie von HER-2/neu+-Tumoren als kritisch anzusehen. Die Untersuchung der Promotoren von TAP1/LMP2, TAP2 und Tapasin ergab geringere und durch IFN‑g-induzierbare Promotoraktivitäten in den HER-2/neu+-Zellen im Vergleich zu den HER-2/neu—-Zellen. Mittels Mutagenese-PCR und Gelretardationsanalysen konnte die Bindung eines Komplexes an zwei E2F- und einer P300-Bindungsstelle im Tapasin-Promotor identifiziert werden, die für die HER-2/neu-vermittelte Hemmung der Tapasin-Promotor­aktivität essentiell ist. Eine Inaktivierung der E2F- und P300-Motve in den TAP1/LMP2- und TAP2-Promotoren hatte dagegen keinen Einfluss auf die HER-2/neu-vermittelte Blockade der Promotoraktivität. Ein Vergleich der Promotoraktivitäten der HER-2/neu+- mit Ras-transformierten Zellen ergab, dass die TAP1/LMP2- und TAP2-Promotoren in beiden Zellen supprimiert werden, während der Tapasin-Promotor bei Ras-Transformation nicht beein­trächtigt ist. Der Einsatz von Inhibitoren zeigte, dass die Suppression des Tapasin-Promotors vermutlich über die PLC-g-PKC-Kaskade erfolgt. Dagegen konnte mit Inhibitoren gegen MAPK und PI3Kinase kein vergleichbarer Effekt erzielt werden. Aufgrund dieser Daten wird postuliert, dass HER-2/neu über die Signalkaskade PLC-g–PKC–E2F/P300 die Tapasin-Promotoraktivität supprimiert, wohingegen noch bisher unbekannte Signalkaskaden von HER-2/neu und Ras zu einer Hemmung der TAP1/LMP2- und TAP2-Promotoraktivität führen. Da die Komplexbildung von E2F und P300 auch im Zellzyklus eine Rolle spielt, wird eine negative Korrelation zwischen Zell-Proliferation und MHC Klasse I-Antigenpräsentation postuliert, die Gegenstand künftiger Studien sein wird.

Ms.Ff.F.Stoltze 3. 589 - Brief von Heinrich Stoltze an Friedrich Stoltze

Persönlicher Besitz

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 589 - Korrespondenzen mit Friedrich (Frederick) Pollock (p. VI 37, 181-431)

2 Briefe von Frederick Pollock an Theodor W. Adorno, Juni 1954; 1 Brief von Frederick Pollock an Rosenberg, 27.10.1954; 1 Brief von Lotte Steinberger an Frederick Pollock, 23.05.1954; 1 Brief von dem British Consulate General (Los Angeles) an Frederick Pollock, 27.03.1954; 1 Brief von Max Horkheimer an das British Consulate General (Los Angeles), 26.01.1954;

Biagini, Hugo E. y Arturo A. Roig (directores). El pensamiento alternativo en la Argentina del siglo XX. Tomo I: Identidad, utopía, integración (1900–1930). Buenos Aires, Biblos, 2004, 552 p.; El pensamiento alternativo en la Argentina del siglo XX. Tomo II: Obrerismo, vanguardia, justicia social (1930–1960). Buenos Aires, Biblos, 2006, 696 p.; Diccionario del pensamiento alternativo. Buenos Aires, Biblos, 2008, 589 p.

Fil: Vignale, Silvana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Sulphur compounds, methane, and phytoplankton during SONNE cruise SO202/2 (Transbrom Sonne)

Here we present results of the first comprehensive study of sulphur compounds and methane in the oligotrophic tropical West Pacific Ocean. The concentrations of dimethylsuphide (DMS), dimethylsulphoniopropionate (DMSP), dimethylsulphoxide (DMSO), and methane (CH4), as well as various phytoplankton marker pigments in the surface ocean were measured along a north-south transit from Japan to Australia in October 2009. DMS (0.9 nmol/l), dissolved DMSP (DMSPd, 1.6 nmol/l) and particulate DMSP (DMSPp, 2 nmol/l) concentrations were generally low, while dissolved DMSO (DMSOd, 4.4 nmol/l) and particulate DMSO (DMSOp, 11.5 nmol/l) concentrations were comparably enhanced. Positive correlations were found between DMSO and DMSP as well as DMSP and DMSO with chlorophyll a, which suggests a similar source for both compounds. Similar phytoplankton groups were identified as being important for the DMSO and DMSP pool, thus, the same algae taxa might produce both DMSP and DMSO. In contrast, phytoplankton seemed to play only a minor role for the DMS distribution in the western Pacific Ocean. The observed DMSPp : DMSOp ratios were very low and seem to be characteristic of oligotrophic tropical waters representing the extreme endpoint of the global DMSPp : DMSOp ratio vs. SST relationship. It is most likely that nutrient limitation and oxidative stress in the tropical West Pacific Ocean triggered enhanced DMSO production leading to an accumulation of DMSO in the sea surface. Positive correlations between DMSPd and CH4, as well as between DMSO (particulate and total) and CH4, were found along the transit. We conclude that both DMSP and DMSO serve as substrates for methanogenic bacteria in the western Pacific Ocean.

Chemical and physical oceanography on 131 CTD casts from METEOR cruise M59/2

The oceans absorb and store a significant portion of anthropogenic CO2 emissions, but large uncertainties remain in the quantification of this sink. An improved assessment of the present and future oceanic carbon sink is therefore necessary to provide recommendations for long-term global carbon cycle and climate policies. The formation of North Atlantic Deep Water (NADW) is a unique fast track for transporting anthropogenic CO2 into the ocean's interior, making the deep waters rich in anthropogenic carbon. Thus the Atlantic is presently estimated to hold 38% of the oceanic anthropogenic CO2 inventory, although its volume makes up only 25% of the world ocean. Here we analyze the inventory change of anthropogenic CO2 in the Atlantic between 1997 and 2003 and its relationship to NADW formation. For the whole region between 20°S and 65°N the inventory amounts to 32.5 ± 9.5 Petagram carbon (Pg C) in 1997 and increases up to 36.0 ± 10.5 Pg C in 2003. This result is quite similar to earlier studies. Moreover, the overall increase of anthropogenic carbon is in close agreement with the expected change due to rising atmospheric CO2 levels of 1.69% a?1. On the other hand, when considering the subpolar region only, the results demonstrate that the recent weakening in the formation of Labrador Sea Water, a component of NADW, has already led to a decrease of the anthropogenic carbon inventory in this water mass. As a consequence, the overall inventory for the total water column in the western subpolar North Atlantic increased only by 2% between 1997 and 2003, much less than the 11% that would be expected from the increase in atmospheric CO2 levels.

(Table 2) Geochemistry of K-feldspars and associated plagioclase phenocrysts and rims at DSDP Legs 69, 52, 51 and 19

Basalts from some holes of the Deep Sea Drilling Project contain secondary K-feldspar which forms pseudomorphs after calcic (>76% An) Plagioclase cores, whereas Plagioclase of rims and microlites (68-74% An) remains unaltered. In basalts of Hole 504B two such grains with relics of Plagioclase in the central parts of phenocysts were recovered. The composition of the Plagioclase rims and of non-replaced phenocrysts is An79-81; the composition of relics is An83. The An and Ab contents of the K-feldspar is higher than in K-feldspar from altered basalt in Hole 418A in the Atlantic Ocean near the Bermuda Rise. Replacement of plagioclases by K-feldspar evidently is caused by oxygen-rich nearbottom sea water penetrating into basalts. The temperature interval of K-feldspathization is probably in the range 30 to 80°C, more-calcic Plagioclase being replaced by K-feldspar at higher temperatures.