Survival Analysis of Patients with Heart Failure: Implications of Time-Varying Regression Effects in Modeling Mortality

Background: Several models have been designed to predict survival of patients with heart failure. These, while available and widely used for both stratifying and deciding upon different treatment options on the individual level, have several limitations. Specifically, some clinical variables that may influence prognosis may have an influence that change over time. Statistical models that include such characteristic may help in evaluating prognosis. The aim of the present study was to analyze and quantify the impact of modeling heart failure survival allowing for covariates with time-varying effects known to be independent predictors of overall mortality in this clinical setting. Methodology: Survival data from an inception cohort of five hundred patients diagnosed with heart failure functional class III and IV between 2002 and 2004 and followed-up to 2006 were analyzed by using the proportional hazards Cox model and variations of the Cox's model and also of the Aalen's additive model. Principal Findings: One-hundred and eighty eight (188) patients died during follow-up. For patients under study, age, serum sodium, hemoglobin, serum creatinine, and left ventricular ejection fraction were significantly associated with mortality. Evidence of time-varying effect was suggested for the last three. Both high hemoglobin and high LV ejection fraction were associated with a reduced risk of dying with a stronger initial effect. High creatinine, associated with an increased risk of dying, also presented an initial stronger effect. The impact of age and sodium were constant over time. Conclusions: The current study points to the importance of evaluating covariates with time-varying effects in heart failure models. The analysis performed suggests that variations of Cox and Aalen models constitute a valuable tool for identifying these variables. The implementation of covariates with time-varying effects into heart failure prognostication models may reduce bias and increase the specificity of such models.

Leishmanicidal activity in vitro of Musa paradisiaca L. and Spondias mombin L. fractions

Visceral leishmaniasis (VL) is a zoonotic disease characterized by infection of mononuclear phagocytes by Leishmania chagasi. The primary vector is Lutzomyia longipalpis and the dog is the main domestic reservoir. The control and current treatment of dogs using synthetic drugs have not shown effectiveness in reducing the incidence of disease in man. In attempt to find new compounds with leishmanicidal action, plant secondary metabolites have been studied in search of treatments of VL. This study aimed to evaluate the leishmanicidal activity of Musa paradisiaca (banana tree) and Spondias mombin (cajazeira) chemical constituents on promastigotes and amastigotes of L. chagasi. Phytochemical analysis by column chromatography was performed on ethanol extracts of two plants and fractions were isolated. Thin layer chromatography was used to compare the fractions and for isolation the substances to be used in vitro tests. The in vitro tests on promastigotes of L chagasi used the MTT colorimetric method and the method of ELISA in situ was used against amastigotes besides the cytotoxicity in RAW 264.7 cells. Of the eight fractions tested, Sm1 and Sm2 from S. mombin had no action against promastigotes, but had good activity against amastigotes. The fractions Mp1 e Mp4 of M. paradisiaca were very cytotoxic to RAW 264.7 cells. The best result was obtained with the fraction Sm3 from S. mombin with IC50 of 11.26 mu g/ml against promastigotes and amastigotes of 0.27 mu g/ml. The fraction Sm3 characterized as tannic acid showed the best results against both forms of Leishmania being a good candidate for evaluation in in vivo tests. (C) 2012 Published by Elsevier B.V.

Adaptação cultural cruzada e validação da versão do Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) para o português do Brasil

OBJETIVO: Conduzir uma adaptação cultural cruzada do Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) para o português do Brasil e avaliar suas propriedades de medição. MéTODOS: O BASFI foi traduzido por quatro reumatologistas e três professores de língua inglesa. O questionário traduzido foi aplicado a pacientes com espondilite anquilosante por observadores treinados e autoaplicado em três momentos, dias 1, 2 e 14. A validade foi estimada analisando-se a associação do BASFI e as medidas de capacidade funcional (rotação cervical, distância intermaleolar, teste de Schober e distância occipito-parede). A consistência interna foi testada pelo coeficiente α de Cronbach, e a confiabilidade pelo teste-reteste (coeficiente de correlação intraclasse [CCI]). RESULTADOS: Foram incluídos 60 pacientes com espondilite anquilosante: 85% do gênero masculino, com idade média de 47 ± 12 anos e duração média da doença de 20 ± 11 anos. A confiabilidade intraobservador no teste-reteste (intervalo de duas semanas) revelou alto ICC (0,999; 95% IC: 0,997-0,999), além de alta consistência interna (coeficiente α de Cronbach: 0,86; 95% IC: 0,80-0,90). Considerando-se a validade, os índices do BASFI foram correlacionados com a rotação cervical (0,53; P < 0,001) e a distância intermaleolar (0,50; P < 0,001). CONCLUSÃO: A versão do BASFI para o português do Brasil é confiável e válida para avaliação de pacientes com espondilite anquilosante.

Synthese, Charakterisierung und Testung von Phenylacrylsäure-Derivaten, Benzothiazolen und Diarylthioethern als potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus-Typ-2-NS2B-NS3-Protease

Dengue-Fieber ist eine durch Stechmücken der Gattungen Aedes aegypti und Aedes albopticus übertragene, virale Infektionskrankheit des Menschen, welche eine zunehmende Bedrohung für die Weltbevölkerung darstellt; das Infektionsrisiko betrifft vorwiegend Menschen, die in tropischen und subtropischen Gebieten der Erde (Asien, Afrika, Amerika) leben. Bei dem Erreger handelt es sich um ein Flavivirus, bestehend aus einer positiv polarisierten Einzelstrang-RNA, welches in vier verschiedenen Serotypen existiert. Eine Infektion mit Dengue-Viren zeigt sich durch drei mögliche Krankheitsbilder: Klassisches Dengue-Fieber (DF), hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) oder Dengue-Schock-Syndrom (DSS). Das Dengue-Virus-Genom codiert eine Serin-Protease mit einer klassischen katalytischen Triade, bestehend aus den Aminosäuren His51, Asp75 und Ser135. Die Funktion der Dengue-Virus-Protease besteht in der post-translationalen, proteolytischen Prozessierung des viralen Polyprotein-Vorläufers, womit sie essentiell für die Virus-Replikation ist und damit einen wichtigen therapeutischen Ansatz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Dengue-Fieber darstellt. Die Ziele der vorliegenden Arbeit bestanden darin, neue potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus Typ 2 NS2B-NS3 Protease (DEN-2 NS2B-NS3pro) zu synthetisieren, deren Hemmwirkung sowie den Inhibitionstyp mithilfe fluorimetrischer Enzym-Assays zu bestimmen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen (u.a. mithilfe von Molecular Docking-Rechnungen) zu analysieren und die erhaltenen Leitstrukturen zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Substanzklassen und damit zwei Teilprojekte behandelt: Phenylacrylsäureamide im ersten Teilprojekt, Benzothiazole und Diarylthioether zusammen im zweiten Teilprojekt. Im ersten Teilprojekt zeigten einige Phenylacrylsäureamide eine schwache Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zwischen ca. 50 und 61 % bei einer Inhibitorkonzentration von 50 µM sowie eine nicht-kompetitive Hemmung, welche jedoch durch vielfältige Derivatisierung kaum verändert oder verbessert werden konnte. Darüber hinaus wurden die endogenen Serin-Proteasen alpha-Chymotrypsin und Trypsin durch einige Phenylacrylsäureamide erheblich stärker gehemmt als die DEN-2 NS2B-NS3pro. Das zweite Teilprojekt befasste sich mit der Synthese und Testung von Diarylthioethern mit hydroxy-substituierten Benzothiazol-Bausteinen sowie der Testung einiger methoxy-substituierter Synthese-Vorstufen der Endverbindungen, um die Relevanz und den Einfluss der einzelnen Bausteine auf die Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zu untersuchen. Der in der vorliegenden Arbeit synthetisierte, potenteste Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro (Hemmung: 90 % [50 µM]; IC50 = 3.6 +/- 0.11 µM) und der DEN-3 NS2B-NS3pro (Hemmung: &amp;gt;99 % [100 µM]; IC50 = 9.1 +/- 1.02 µM), SH65, ein Diarylthioether-Benzothiazol-Derivat, entstand aufgrund der Vorhersage zweier möglicher Bindungsmodi (kompetitiv und nicht-kompetitiv) mithilfe von Molecular Docking-Experimenten an der Röntgen-Kristall-struktur der DEN-3 NS2B-NS3pro (PDB-Code: 3U1I). Nach experimenteller Bestimmung der IC50-Werte bei unterschiedlichen Substratkonzentrationen erwies sich SH65 jedoch als nicht-kompetitiver Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro. Trypsin wurde von SH65 vergleichbar stark gehemmt (96% [50 µM]; IC50 = 6.27 +/- 0.68 µM) wie die beiden getesteten Dengue-Virus-Proteasen, nicht jedoch alpha-Chymotrypsin (nur 21% Hemmung bei 50 µM), wodurch diesem Inhibitor zumindest eine relative Selektivität gegenüber Serin-Proteasen zugeschrieben werden kann. SH65 zeigte lediglich Protease-Hemmung in den Enzym-Assays, jedoch keine antivirale Aktivität bei der Testung an Dengue-Virus-infizierten Zellen, was aber wiederum bei der synthetisierten Vorstufe von SH65, welche anstelle der beiden Hydroxy-Gruppen über Methoxy-Gruppen verfügt, der Fall war. Diarylthioether mit mehrfach hydroxy-substituiertem Benzothiazol-Baustein stellen hiermit eine neue, vielversprechende Wirkstoffgruppe zur Hemmung sowohl der Dengue-Virus Typ 2- als auch der Dengue-Virus Typ 3 NS2B-NS3 Protease dar.

Merger decisions and executive stock ownership in acquiring firms

This study supports the proposition that managerial welfare affects merger decisions. The abnormal stock returns experienced by bidder firms, from the time of the announcement of a merger bid through the stockholder approval date, are positively relaterd to the percentage of own-company stock held by the senior management of the bidder. The results suggest that substantial amounts of own-company share ownership help align the interests of stockholders and management.

Analysis and optimization for a hexapod walking robot for planetary missions

La tecnología de las máquinas móviles autónomas ha sido objeto de una gran investigación y desarrollo en las últimas décadas. En muchas actividades y entornos, los robots pueden realizar operaciones que son duras, peligrosas o simplemente imposibles para los humanos. La exploración planetaria es un buen ejemplo de un entorno donde los robots son necesarios para realizar las tareas requeridas por los científicos. La reciente exploración de Marte con robots autónomos nos ha mostrado la capacidad de las nuevas tecnologías. Desde la invención de la rueda, que esta acertadamente considerado como el mayor invento en la historia del transporte humano, casi todos los vehículos para exploración planetaria han empleado las ruedas para su desplazamiento. Las nuevas misiones planetarias demandan maquinas cada vez mas complejas. En esta Tesis se propone un nuevo diseño de un robot con patas o maquina andante que ofrecerá claras ventajas en entornos extremos. Se demostrara que puede desplazarse en los terrenos donde los robots con ruedas son ineficientes, convirtiéndolo en una elección perfecta para misiones planetarias. Se presenta una reseña histórica de los principales misiones espaciales, en particular aquellos dirigidos a la exploración planetaria. A través de este estudio será posible analizar las desventajas de los robots con ruedas utilizados en misiones anteriores. El diseño propuesto de robot con patas será presentado como una alternativa para aquellas misiones donde los robots con ruedas puedan no ser la mejor opción. En esta tesis se presenta el diseño mecánico de un robot de seis patas capaz de soportar las grandes fuerzas y momentos derivadas del movimiento de avance. Una vez concluido el diseño mecánico es necesario realizar un análisis que permita entender el movimiento y comportamiento de una maquina de esta complejidad. Las ecuaciones de movimiento del robot serán validadas por dos métodos: cinemático y dinámico. Dos códigos Matlab® han sido desarrollados para resolver dichos sistemas de ecuaciones y han sido verificados por un tercer método, un modelo de elementos finitos, que también verifica el diseño mecánico. El robot con patas presentado, ha sido diseñado para la exploración planetaria en Marte. El comportamiento del robot durante sus desplazamientos será probado mediante un código de Matlab®, desarrollado para esta tesis, que permite modificar las trayectorias, el tipo de terreno, y el número y altura de los obstáculos. Estos terrenos y requisitos iniciales no han sido elegidos de forma aleatoria, si no que están basados en mi experiencia como miembro del equipo de MSL-NASA que opera un instrumento a bordo del rover Curiosity en Marte. El robot con patas desarrollado y fabricado por el Centro de Astrobiología (INTA-CSIC), esta basado en el diseño mecánico y análisis presentados en esta tesis. ABSTRACT The autonomous machines technology has undergone a major research and development during the last decades. In many activities and environments, robots can perform operations that are tought, dangerous or simply imposible to humans. Planetary exploration is a good example of such environment where robots are needed to perform the tasks required by the scientits. Recent Mars exploration based on autonomous vehicles has shown us the capacity of the new technologies. From the invention of the wheel, which is rightly regarded as the greatest invention in the history of human transportation, nearly all-planetary vehicles are based in wheeled locomotion, but new missions demand new types of machines due to the complex tasks needed to be performed. It will be proposed in this thesis a new design of a legged robot or walking machine, which may offer clear advantages in tough environments. This Thesis will show that the proposed walking machine can travel, were terrain difficulties make wheeled vehicles ineffective, making it a perfect choice for planetary mission. A historical background of the main space missions, in particular those aimed at planetary exploration will be presented. From this study the disadvantages found in the existing wheel rovers will be analysed. The legged robot designed will be introduced as an alternative were wheeled rovers could be no longer the best option for planetary exploration. This thesis introduces the mechanical design of a six-leg robot capable of withstanding high forces and moments due to the walking motion. Once the mechanical design is concluded, and in order to analyse a machine of this complexity an understanding of its movement and behaviour is mandatory. This movement equation will be validated by two methods: kinematics and dynamics. Two Matlab® codes have been developed to solve the systems of equations and validated by a third method, a finite element model, which also verifies the mechanical design. The legged robot presented has been designed for a Mars planetary exploration. The movement behaviour of the robot will be tested in a Matlab® code developed that allows to modify the trajectories, the type of terrain, number and height of obstacles. These terrains and initial requirements have not been chosen randomly, those are based on my experience as a member of the MSL NASA team, which operates an instrument on-board of the Curiosity rover in Mars. The walking robot developed and manufactured by the Center of Astrobiology (CAB) is based in the mechanical design and analysis that will be presented in this thesis.

Realizaciones, conciencia y enseñanza-aprendizaje del acto de habla de la petición en educación secundaria

Como hablantes de una sociedad en la que participamos de forma activa, hemos observado que, cuando se reflexiona sobre el lenguaje utilizado por los adolescentes, a menudo se considera poco respetuoso; esto nos permite partir de la base de que, en general, en la sociedad se dan ideas preconcebidas sobre la comunicación de los adolescentes. Por su parte, también estos tienen su visión particular del mundo de los adultos, que frecuentemente consideran artificial o aburrido. La existencia de estas realidades conceptuales puede explicarse por el estilo comunicativo de cada grupo, que puede llegar a diferir significativamente, lo que se percibe concretamente a través de la cortesía verbal. En nuestra investigación nos interesa observar si esto se da de forma generalizada, como a menudo se afirma, o si por el contrario es propio de situaciones concretas. De este modo, surgen varias preguntas: ¿los adolescentes son corteses, o no lo son?, ¿los adolescentes saben o no saben ser corteses? o ¿los adolescentes quieren ser corteses, o no quieren? Con el fin de esclarecer estas dudas, llevamos a cabo una investigación sobre la realización del acto de habla de la petición por parte de una muestra de informantes adolescentes en una serie de situaciones concretas planteadas. Mediante este acercamiento trataremos a su vez de comprender el modo de comunicación adoptado por los adolescentes, específicamente en el ámbito del centro educativo donde cursan estudios. Con ello se busca facilitar la comprensión de su estilo comunicativo, así como la intercomunicación entre ellos y el resto de la comunidad educativa. Además, también se pretende plantear mejoras relacionadas con estos aspectos en el ámbito curricular de la materia Lengua castellana y Literatura...