Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) as a therapeutic target to prevent retinal vasopermeability during diabetes

Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) hydrolyses oxidized low-density lipoproteins into proinflammatory products, which can have detrimental effects on vascular function. As a specific inhibitor of Lp-PLA2, darapladib has been shown to be protective against atherogenesis and vascular leakage in diabetic and hypercholesterolemic animal models. This study has investigated whether Lp-PLA2 and its major enzymatic product, lysophosphatidylcholine (LPC), are involved in blood-retinal barrier (BRB) damage during diabetic retinopathy. We assessed BRB protection in diabetic rats through use of species-specific analogs of darapladib. Systemic Lp-PLA2 inhibition using SB-435495 at 10 mg/kg (i.p.) effectively suppressed BRB breakdown in streptozotocin-diabetic Brown Norway rats. This inhibitory effect was comparable to intravitreal VEGF neutralization, and the protection against BRB dysfunction was additive when both targets were inhibited simultaneously. Mechanistic studies in primary brain and retinal microvascular endothelial cells, as well as occluded rat pial microvessels, showed that luminal but not abluminal LPC potently induced permeability, and that this required signaling by the VEGF receptor 2 (VEGFR2). Taken together, this study demonstrates that Lp-PLA2 inhibition can effectively prevent diabetes-mediated BRB dysfunction and that LPC impacts on the retinal vascular endothelium to induce vasopermeability via VEGFR2. Thus, Lp-PLA2 may be a useful therapeutic target for patients with diabetic macular edema (DME), perhaps in combination with currently administered anti-VEGF agents.

Retinopatia de Purtscher-like e pancreatite aguda

Retinopatia de Purtscher-like é uma baixa súbita da visão associada à imagem de múltiplas áreas branco-amareladas (manchas algodonosas) e hemorragias no pólo posterior de ambos os olhos. O exato mecanismo da injúria ainda não é claro, mas provavelmente seria de natureza embólica. Tem sido descrita em uma variedade de condições, incluindo pancreatite aguda, síndrome de embolia gordurosa, insuficiência renal,nascimento (parto e pós-parto), desordens do tecido conectivo, entre outras. Serão relatados três casos de pancreatite aguda confirmada pelos exames laboratoriais e história clínica, associadas a alterações no exame do fundo de olho, compatíveis com esta retinopatia

Incidência e fatores de risco da retinopatia diabética em pacientes do Hospital Universitário Onofre Lopes, Natal-RN

Estudar a incidência e fatores de risco (tempo de doença e presença de hipertensão arterial sistêmica) para retinopatia diabética em 1002 pacientes encaminhados pelo Programa de Diabetes do Hospital Universitário Onofre Lopes no período de 1992 – 1995. Métodos: Estudo retrospectivo de pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus encaminhados ao Setor de Retina do Departamento de Oftalmologia pelo Programa de Diabetes do Hospital Universitário e submetido, sob a supervisão do autor, a exame oftalmológico, incluindo medida da acuidade visual corrigida (tabela de Snellen), biomicroscopia do segmento anterior e posterior, tonometria de aplanação e oftalmoscopia binocular indireta sob midríase(tropicamida 1% + fenilefrina 10%). Foi realizada análise dos prontuários referente ao tempo de doenças e diagnostico clínico de hipertensão arterial sistêmica. Resultados: Dos 1002 diabéticos examinados (em 24 deles a fundoscopia foi inviável), 978 foram separados em 4 grupos: sem retinopatia diabética (SRD), 675 casos (69,01%); com retinopatia diabética não proliferativa (RDNP), 207 casos (21,16%); com retinopatia diabética proliferativa (RDP), 70 casos (7,15%); e pacientes já fotocoagulados (JFC), 26 casos (2,65%). Do total, 291 eram do sexo masculino (29%) e 711 do sexo feminino (71%). Os 4 grupos foram ainda avaliados quanto ao sexo, a faixa etária, a acuidade visual, tempo de doença, presença de catarata e hipertensão arterial sistêmica e comparados entre si. Com relação ao tipo de diabetes, 95 eram do tipo I (9,4%), 870 pacientes eram do tipo II (86,8%), e em 37 casos(3,7%) o tipo de diabetes não foi determinado. Conclusões: Comprovou-se que os pacientes com maior tempo de doença tinham maior probabilidade de desenvolver retinopatia diabética, e que a hipertensão arterial sistêmica não constituiu fator de risco em relação à diminuição da acuidade visual nos pacientes hipertensos

Caractérisation des effets de l’hyperglycémie chronique dans la choroïde d’yeux diabétiques

But: Le diabète est un problème important de santé publique et la complication oculaire la plus commune est la rétinopathie diabétique (RD). Certaines études indiquent que la choroïde des patients diabétiques est affectée sans signe apparent de RD. Notre hypothèse est que l’élévation du stress oxydant liée à l’hyperglycémie chronique affecte la fonction choroïdienne à un stade précoce de la RD. Nous proposons d’étudier la glycolyse, le métabolisme mitochondrial, le stress nitrosatif et la méthylation de l’ADN ainsi que de caractériser les modifications histologiques dans la choroïde diabétique. Méthodes: L’expression des gènes/protéines associés à la glycolyse, au métabolisme mitochondrial et à la production de l’oxyde nitrique a été comparée par profilage génique et immunobuvardage Western entre les choroïdes saines et diabétiques. Les niveaux globaux de méthylation et d’hydroxyméthylation de l’ADN ont été quantifiés par immunoslot blot et HPLC-MS/MS dans ces tissus. Enfin, des coupes tissulaires d’yeux de donneurs sains ou diabétiques avec RD non proliférante (RDNP) ou proliférante (RDP) ont été colorées au trichrome de Masson et au Weigert. L’épaisseur de la choroïde et de la membrane de Bruch, ainsi que la densité et le diamètre des vaisseaux sanguins choroïdiens ont été analysés. Résultats: Nos résultats montrent une dérégulation de l’expression de certains transcrits de la choroïde diabétique, mais peu de différences au niveau de l’expression protéique des cibles validées. Le niveau global de méthylation de l’ADN est similaire entre les donneurs sains et diabétiques. Nos analyses histologiques démontrent une diminution de l’épaisseur de la choroïde et une dégénérescence des choriocapillaires et des veines/veinules chez les donneurs diabétiques atteints de RDP. Conclusions: L’étude de la choroïde est importante, car l’atteinte de ce tissu a de graves répercussions sur la fonction rétinienne. L’identification de cibles dans la choroïde ouvre de nouvelles perspectives pour un traitement préventif de la RD.

Retinopatia de Purtscher-like e pancreatite aguda

Retinopatia de Purtscher-like é uma baixa súbita da visão associada à imagem de múltiplas áreas branco-amareladas (manchas algodonosas) e hemorragias no pólo posterior de ambos os olhos. O exato mecanismo da injúria ainda não é claro, mas provavelmente seria de natureza embólica. Tem sido descrita em uma variedade de condições, incluindo pancreatite aguda, síndrome de embolia gordurosa, insuficiência renal,nascimento (parto e pós-parto), desordens do tecido conectivo, entre outras. Serão relatados três casos de pancreatite aguda confirmada pelos exames laboratoriais e história clínica, associadas a alterações no exame do fundo de olho, compatíveis com esta retinopatia

Incidência e fatores de risco da retinopatia diabética em pacientes do Hospital Universitário Onofre Lopes, Natal-RN

Estudar a incidência e fatores de risco (tempo de doença e presença de hipertensão arterial sistêmica) para retinopatia diabética em 1002 pacientes encaminhados pelo Programa de Diabetes do Hospital Universitário Onofre Lopes no período de 1992 – 1995. Métodos: Estudo retrospectivo de pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus encaminhados ao Setor de Retina do Departamento de Oftalmologia pelo Programa de Diabetes do Hospital Universitário e submetido, sob a supervisão do autor, a exame oftalmológico, incluindo medida da acuidade visual corrigida (tabela de Snellen), biomicroscopia do segmento anterior e posterior, tonometria de aplanação e oftalmoscopia binocular indireta sob midríase(tropicamida 1% + fenilefrina 10%). Foi realizada análise dos prontuários referente ao tempo de doenças e diagnostico clínico de hipertensão arterial sistêmica. Resultados: Dos 1002 diabéticos examinados (em 24 deles a fundoscopia foi inviável), 978 foram separados em 4 grupos: sem retinopatia diabética (SRD), 675 casos (69,01%); com retinopatia diabética não proliferativa (RDNP), 207 casos (21,16%); com retinopatia diabética proliferativa (RDP), 70 casos (7,15%); e pacientes já fotocoagulados (JFC), 26 casos (2,65%). Do total, 291 eram do sexo masculino (29%) e 711 do sexo feminino (71%). Os 4 grupos foram ainda avaliados quanto ao sexo, a faixa etária, a acuidade visual, tempo de doença, presença de catarata e hipertensão arterial sistêmica e comparados entre si. Com relação ao tipo de diabetes, 95 eram do tipo I (9,4%), 870 pacientes eram do tipo II (86,8%), e em 37 casos(3,7%) o tipo de diabetes não foi determinado. Conclusões: Comprovou-se que os pacientes com maior tempo de doença tinham maior probabilidade de desenvolver retinopatia diabética, e que a hipertensão arterial sistêmica não constituiu fator de risco em relação à diminuição da acuidade visual nos pacientes hipertensos

L’implication de SHP-1 en condition élevée de glucose inhibe la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB dans les cellules musculaires lisses vasculaires hypoxiques

Résumé : Bien que l’hypoxie soit un puissant inducteur de l’angiogenèse, l’activation des facteurs de croissance est perturbée en hyperglycémie au niveau du pied et du cœur. Cette perturbation entraîne la perte de prolifération et de migration chez les cellules endothéliales, musculaires lisses vasculaires et péricytes empêchant la formation de nouveaux vaisseaux qui mènera à l’amputation des membres inférieurs chez les patients diabétiques. Une étude a démontré qu’une augmentation de la protéine tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) en condition hyperglycémique chez les péricytes entraînait l’inhibition de la signalisation du PDGF-BB, ce qui résultait en le développement d’une rétinopathie diabétique. Nous avons alors soulevé l’hypothèse que l’expression de SHP-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires affecte la prolifération et la migration cellulaire par l’inhibition de la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB en condition diabétique. Nos expérimentations ont été effectuées principalement à l’aide d’une culture primaire de cellules musculaires lisses primaires provenant d’aortes bovines. Comparativement aux concentrations normales de glucose (NG : 5,6 mM), l’exposition à des concentrations élevées de glucose (HG : 25 mM) pendant 48 h a résulté en l’inhibition de la prolifération cellulaire par l’insuline et le PDGF-BB autant en normoxie (20% O2) qu’en hypoxie (24 dernières heures à 1% O2). Lors des essais de migration cellulaire, aucun effet de l’insuline n’a été observé alors que la migration par le PDGF-BB fut inhibée en HG autant en normoxie qu’en hypoxie. L’exposition en HG à mener à l’inhibition de la signalisation de la voie PI3K/Akt de l’insuline et du PDGF-BB en hypoxie. Aucune variation de l’expression de SHP-1 n’a été observée mais son activité phosphatase en hypoxie était fortement inhibée en NG contrairement en HG où on observait une augmentation de cette activité. Finalement, une association a été constatée entre SHP-1 et la sous-unité bêta du récepteur au PDGF. En conclusion, nous avons démontré que l’augmentation de l’activité phosphatase de SHP-1 en hypoxie cause l’inhibition des voies de l’insuline et du PDGF-BB réduisant les processus angiogéniques des cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie des artères périphériques.

Use of GLP-1 mimetic in type 2 diabetes mellitus: is it the end of fragility fractures?

International audience

Perinatal complications associated with preterm deliveries at 24 to 33 weeks and 6 days gestation (2011- 2012): A hospital-based retrospective study

Background: Morbidity and mortality of preterm babies are important issues in perinatal medicine. In developed countries, preterm delivery is the cause of about 70% of mortality and 75% of morbidity in the neonatal period, respectively. Objective: The aim of this study was to determine the risk factors for preterm labor and the outcomes, in terms of perinatal mortality and morbidity at the time of discharge home, among preterm infants at less than 34 weeks gestation. Materials and Methods: A retrospective study was conducted and all infants with a gestational age of 24 to 33 weeks and 6 days who were born from November 1st , 2011 to March 31, 2012 were enrolled in this study. Results: From 1185 preterm infants were born during this period, 475 (40.08%) infants with less than 34 weeks gestational age were included in the study. Our study showed the major obstetrical risk factors for preterm labor were as follows: preeclampsia (21%), premature rupture of membranes (20.3%), abruption of placenta (10%), and idiopathic cases (48.7%). The neonatal mortality rate in less than 34 weeks was 9.05%. Significant perinatal morbidity causesd in less than 34 weeks were as follows: sepsis (46.94%), respiratory distress syndrome (41.47%), patent ductus arteriosus (21.47%), retinopathy of prematurity (3.57%), necrotizing entrocolitis (1.68%), intra-ventricular hemorrhage (9%), and broncho-pulmonary dysplasia (0.84%). Conclusion: Preterm birth is associated with adverse perinatal outcome. This situation needs to be improved by directing appropriately increased resources for improving prenatal health services and providing advanced neonatal care.