De novo T cell generation and cell cycle analysis of CD4 and CD8 T cells during HIV-disease

RESUME POUR UN LARGE PUBLIC Parmi les globules blancs, les lymphocytes T 004 jouent un rôle primordial dans la coordination de la réponse immunitaire contre les pathogènes et les lymphocytes T CD8 dans leur élimination. Lors d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), non seulement les cellules T CD4 sont les principales cibles d'infections, mais aussi elles disparaissent progressivement tout au long de la maladie. Ce phénomène, appelé aussi épuisement des lymphocytes T CD4, est la principale cause provoquant le Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Malgré de grands efforts de recherche, nous ne sommes toujours pas en mesure de dire si ce phénomène est dû à un défaut dans la production de nouvelles cellules ou à une destruction massive de cellules en circulation. Dans cette étude, nous nous proposions, dans un premier temps, de comparer la production de nouvelles cellules T CD4 et CD8 chez des individus VIH-négatifs et positifs. Les cellules nouvellement produites portent un marqueur commun que l'on appelle TREC et qui est facilement mesurable. En considérant des paramètres cliniques, nous étions en mesure de déterminer le niveau de TRECs de cellules T CD4 et CD8 dans différentes phases de la maladie. De là, nous avons pu déterminer que le niveau de TREC est toujours plus bas dans les cellules T CD8 de patients VIH-positifs comparativement à notre groupe contrôle. Nous avons pu déterminer par une analyse ultérieure que cette différence est due à une forte prolifération de ces cellules chez les patients VIH-positifs, ce qui a pour effet de diluer ce marqueur. En revanche, la production de nouvelles cellules T CD4 chez des patients VIH-positifs est accentuée lors de la phase précoce de la maladie et largement réprimée lors de la phase tardive. Dans un second temps, nous avons effectué une analyse à grande échelle de l'expression de gènes associés à la division cellulaire sur des lymphocytes T CD4 et CD8 d'individus VIH-¬positifs et négatifs, avec comme contrôle des cellules proliférant in vitro. De cette étude, nous avons pu conclure que les cellules T CD8 de patients VIH-positifs étaient en état de prolifération, alors que les lymphocytes T CD4 présentaient des défauts majeurs conduisant à un arrêt de la division cellulaire. Nos résultats montrent que la capacité à produire de nouvelles cellules chez des patients VIH¬positifs reste active longtemps pendant la maladie, mais que l'incapacité des cellules T CD4 à proliférer peut enrayer la reconstitution immunitaire chez ces individus. ABSTRACT The hallmark of HIV-1 infection is the depletion of CD4 T cells. Despite extensive investigation, the mechanisms responsible for the loss of CD4 T cells have been elucidated only partially. In particular, it remains controversial whether CD4 T cell depletion results from a defect in T cell production or from a massive peripheral destruction. In this study, de novo T cell generation has been investigated by measuring T cell receptor rearrangement excision circles (TRECs) on large cohorts of HIV-negative (N=120) and HIV-1 infected (N=298) individuals. Analysis of TREC levels was performed in HIV-infected subjects stratified by the stage of HIV disease based on CD4 T cell counts (early: >500 CD4 T cells/µl; intermediate: <500>200; late: <200) and by age (20 to 60 years, n = 259). Our data show that TREC levels in CD8 T cells were significantly lower in HIV-infected subjects at any stage of disease compared to the control group. In contrast, TREC levels in CD4 T cells were significantly higher in HIV-infected subjects at early stages disease while no significant differences were observed at intermediate stages of the disease and were severely reduced only at late stages of disease. To investigate further the status of cell cycle in peripheral CD4 and CD8 T cells in HIV-1 infections, we determined the pattern of gene expression with the microarray technology. In particular, CD4 and CD8 T cells of HIV-1 infected and HIV-negative subjects were analysed by Cell Cycle cDNA expression array. The patterns of gene expression were compared to in vitro stimulated CD4 and CD8 T cells and this analysis showed that CD8 T cells of HIV-1 infected subjects had a pattern of gene expression very similar to that of in vitro stimulated CD8 T cells thus indicating ongoing cell cycling. In contrast, CD4 T cells of HIV-1 infected subjects displayed a complex pattern of gene expression. In fact, CD4 T cells expressed high levels of genes typically associated with cell activation, but low levels of cell cycle genes. Therefore, these results indicated that activated CD4 T cells of HIV-1 infected subjects were in cell cycle arrest. Taking together these results indicate that thymus function is preserved for long time during HIV- 1 infection and the increase observed in early stage disease may represent a compensatory mechanism to the depletion of CD4 T cells. However, we provide evidence for a cell cycle arrest of peripheral CD4 T cells that may prevent potentially the replenishment of CD4 T cells. RESUME Les mécanismes responsables de la perte des lymphocytes T CD4 lors de l'infection pas VIH n'ont été élucidés que partiellement. Nous ne savons toujours pas si l'épuisement des lymphocytes T CD4 résulte d'un défaut dans la production de cellules ou d'une destruction périphérique massive. Dans cette étude, la production de cellules T a été étudiée en mesurant les cercles d'excision générés lors du réarrangement du récepteur au cellules T (TRECs) chez des individus VIH-négatifs (N=120) et VIH-1 positifs (N=298). L'analyse des niveaux de TREC a été faite chez sujets HIV-infectés en considérant les phases de la maladie sur la base des comptes CD4 (phase précoce: > 500 cellules CD4/µl; intermédiaire: < 500>200; tardive: < 200) et par âge. Nos données démontrent que les niveaux de TRECs des cellules T CD8 étaient significativement plus bas chez les sujets VIH-1 infectés, à tous les stades de la maladie comparativement au groupe contrôle. En revanche, les niveaux de TRECs des cellules T CD4 étaient significativement plus élevés chez les sujets VIH-1 infectés durant la phase précoce de la maladie, tandis qu'aucune différence significative n'était observée durant la phase intermédiaire et étaient très réduits dans la phase tardive. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé la technique des biopuces à d'ADN complémentaire pour analyser la régulation du cycle cellulaire chez les lymphocytes T CD4 et CD8 périphériques lors d'une infection au VIH-1. Des profils d'expression ont été déterminés et comparés à ceux de cellules T CD4 et CD8 stimulées in vitro, démontrant que les cellules T CD8 des sujets VIH-positifs avaient un profil d'expression très semblable à celui des cellules stimulées in vitro en prolifération. En revanche, les lymphocytes T CD4 des sujets VIH-1 positifs avaient un profil d'expression de gène plus complexe. En fait, leur profil montrait une sur- expression de gènes associés à une activation cellulaire, mais une sous-expression de ceux induisant une division. Ainsi, ces résultats indiquent que les lymphocytes T CD4 d'individus VIH-positifs présentent des dérégulations qui conduisent à un arrêt du cycle cellulaire. Ces résultats montrent que la fonction thymique est préservée longtemps pendant l'infection au VIH-1 et que l'augmentation de la quantité de TRECs dans la phase précoce de la maladie peut représenter un mécanisme compensatoire à l'épuisement des cellules T CD4. Cependant, nous démontrons aussi un clair dysfonctionnement du cycle cellulaire chez les cellules T CD4 d'individus infectés par VIH-1 ce qui peut enrayer la reconstitution du système immunitaire.

Presión demográfica, relaciones de clase y producción agrícola en la región de Gerona (1768-1862)

El objetivo de este artículo es doble. El carácter empírico del trabajo hace que su objetivo más inmediato sea el de caracterizar el crecimiento económico de una región históricamente definida. Los datos disponibles sobre la población y la producción agraria en el nordeste catalán dejan entrever, para el período 1768-1862, un crecimiento demográfico y un proceso de extensión de los cultivos nada sorprendentes, pero sus características no encajan con las interpretaciones tradicionales y fáciles de un crecimiento unilineal. El avance de cultivos comercializables como el vino, el aceite y el corcho permite compensar el creciente déficit de trigo de la región, pero no repercute en una pérdida de importancia del cultivo de este cereal, que se mantiene durante todo el período como el producto primordial y básico de la economía agraria gerundense. Un crecimiento económico de este tipo sólo puede ser valorado a partir de un análisis pormenorizado de la organización del trabajo agrario y de las relaciones de clase que condicionan esta organización. La región de Gerona se convierte así en un laboratorio para reflexionar sobre la importancia de las relaciones humanas en los procesos económicos. Es este marco teórico el que permite hablar de un segundo objetivo del trabajo, que no es otro que el de desarrollar una idea central: sólo el análisis de las relaciones de clase permite conocer y comprender el desarrollo histórico -y por lo tanto las características del crecimiento económico- de una sociedad

EFEITO DO ÁCIDO GIBERÉLICO (AG3) NA FLORAÇÃO E PRODUÇÃO DA LIMA ÁCIDA 'TAHITI' (Citrus latifolia Tan.)

A floração nos citros, assim como em outras fruteiras, é um dos fatores determinantes para a produção. A possibilidade de inibição ou redução da florada normal e alteração da época de produção para a lima 'Tahiti' é fator primordial para determinar sua rentabilidade econômica. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito do ácido giberélico sobre a florada, número de flores formadas, da lima ácida 'Tahiti', nas condições do Estado de São Paulo durante dois anos, buscando inibir a florada normal e observar o efeito desta inibição sobre produções temporãs. O delineamento experimental foi em blocos casualizados (5 blocos) com 3 plantas por tratamento. Foi utilizada uma planta como bordadura entre os tratamentos e uma linha de plantas entre os blocos. Os tratamentos foram: testemunha, 20, 40 e 80 mg/L de ácido giberélico (AG3) + 10 ml/L de espalhante adesivo, e o pH da água utilizada foi 6,2. As plantas foram tratadas com ácido giberélico durante o inverno (estação seca) após 50 dias sem irrigação no primeiro ano e 60 dias no segundo. O ácido giberélico reduziu o número de flores formadas (-81%) e aumentou a produção de frutos temporões (+59,77% ou +16,04 kg/pl).

La percepción de los futuros docentes: "Manuel de Pedrolo, antes y ahora. Una experiencia de secundaria"

Para los futuros docentes es primordial en su formación inicial conocer de primera mano experienciasinnovadoras que impliquen a toda la comunidad educativa y que se desarrollen anivel competencial. Es tarea de la institución universitaria, y en última instancia del profesor,mostrar la realidad del día a día de los centros de enseñanza primaria y secundaria para complementarsu labor y enseñar a ser docentes en un mundo cada vez más exigente y complejo.Gracias a la ejemplificación de actividades reales que deriven en la práctica reflexiva y el espíritucrítico se puede alcanzar el objetivo principal del formador de cualquier ámbito: transmitirpasión por la docencia. El secreto de enseñar, a parte de transmitir los conocimientos, esla motivación (“las ganas”), ya que el profesor de manera inevitable contagia a los alumnos emociones, conocimientos y sensaciones, según Vaello (Ortiz, 2011).

La percepción de los futuros docentes: "Manuel de Pedrolo, antes y ahora. Una experiencia de secundaria"

Para los futuros docentes es primordial en su formación inicial conocer de primera mano experienciasinnovadoras que impliquen a toda la comunidad educativa y que se desarrollen anivel competencial. Es tarea de la institución universitaria, y en última instancia del profesor,mostrar la realidad del día a día de los centros de enseñanza primaria y secundaria para complementarsu labor y enseñar a ser docentes en un mundo cada vez más exigente y complejo.Gracias a la ejemplificación de actividades reales que deriven en la práctica reflexiva y el espíritucrítico se puede alcanzar el objetivo principal del formador de cualquier ámbito: transmitirpasión por la docencia. El secreto de enseñar, a parte de transmitir los conocimientos, esla motivación (“las ganas”), ya que el profesor de manera inevitable contagia a los alumnos emociones, conocimientos y sensaciones, según Vaello (Ortiz, 2011).

Traitement pharmacologique de la schizophrénie : évaluation comparative de la qualité des recommandations de pratique clinique = Comparative evaluation of clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia

De nombreuses recommandations de pratique clinique (RPC) ont été publiées, en réponse au développement du concept de la médecine fondée sur les preuves et comme solution à la difficulté de synthétiser et trier l'abondante littérature médicale. Pour faire un choix parmi le foisonnement de nouvelles RPC, il est primordial d'évaluer leur qualité. Récemment, le premier instrument d'évaluation standardisée de la qualité des RPC, appelé " AGREE " pour appraisal of guidelines for research and evaluation, a été validé. Nous avons comparé - avec l'aide de la grille " AGREE " - les six principales RPC publiées depuis une dizaine d'années sur le traitement de la schizophrénie : (1) les Recommandations de l'Agence nationale pour le développement de l'évaluation médicale (ANDEM) ; (2) The American Psychiatric Association (APA) practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia ; (3) The quick reference guide of APA practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia [APA - guide rapide de référence] ; (4) The schizophrenia patient outcomes research team (PORT) treatment recommandations ; (5) The Texas medication algorithm project " T-MAP " ; (6) The expert consensus guideline for the treatment of schizophrenia. Les résultats de notre étude ont ensuite été comparés avec ceux d'une étude similaire publiée en 2005 par Gæbel et al. portant sur 24 RPC abordant le traitement de la schizophrénie, réalisée également avec l'aide de la grille " AGREE " et deux évaluateurs [Br J Psychiatry 187 (2005) 248-255]. De manière générale, les scores des deux études ne sont pas trop éloignés et les deux évaluations globales des RPC convergent : chacune des six RPC est perfectible et présente différemment des points faibles et des points forts. La rigueur d'élaboration des six RPC est dans l'ensemble très moyenne, la prise en compte de l'opinion des utilisateurs potentiels est lacunaire et un effort sur la présentation des recommandations faciliterait leur utilisation clinique. L'applicabilité des recommandations est également peu considérée par les auteurs. Globalement, deux RPC se distinguent et peuvent être fortement recommandées selon les critères de la grille " AGREE " : " l'APA - guide rapide de référence " et le " T-MAP ".

Le trouble somatoforme douloureux et le syndrome de fatigue chronique, des nouvelles expressions de la médicalisation de la souffrance

Résumé Le trouble somatoforme douloureux persistant et le syndrome de fatigue chronique constituent des entités cliniques qui incarnent la position particulière du corps dans notre société actuelle. Tous les deux se situent dans un carrefour entre le psychique et le somatique, en interaction étroite avec l'entourage socioculturel, soulignant ainsi la nécessité de considérer l'être humain dans son intégralité. La société actuelle, pauvre en repères collectifs, où l'exaltation de l'individualité est un critère primordial et où le corps social réparateur n'existe pas, provoque une grand mal être. Le sentiment de ne pas être reconnu dans son intériorité est incorporé et après s'exprime ensuite sous la forme d'une plainte douloureuse. Le contexte de l'émigration et celui des systèmes de prévoyance sociale dans les pays occidentaux, sont des exemples de conditions qui favorisent le changement dans la dynamique de la maladie. En s'appuyant sur la représentation du corps dans un moment historique précis, l'homme cherche à exprimer une souffrance profonde dans le vécu de soi-même, qui n'a pas accès à d'autres voies d'expression. Le contexte social, culturel, médical, professionnel, lui facilite les moyens d'obtenir la reconnaissance de son affliction sans être exclu du groupe d'appartenance sociale. Les deux symptômes, douleur et fatigue, rassemblent les conditions nécessaires, dans la conception actuelle du corps, sociale et médicale, pour transporter le désir et la demande d'une partie de la société qui ne peut pas exprimer sa souffrance.

Les circonstances de l'infection par le VIH

Aujourd'hui encore, en Suisse, nous pouvons recenser chaque année pas moins de 600 nouveaux diagnostics de VIH (virus de l'immunodéficience humaine) [1]. Selon les définitions de l'ONUSIDA, l'épidémie du VIH en Suisse est dite concentrée [2] ; c'est-à-dire que la prévalence de l'infection au sein de la population générale est faible (0.4%), alors qu'elle touche plus fortement les groupes cibles, que sont les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HSH), les consommateurs de drogues par voie intraveineuse (IDU) et les migrants en provenance de pays à haute prévalence (PHP). Il est donc primordial que l'épidémie du VIH soit surveillée et évaluée. La recherche sur le VIH ainsi que l'évaluation de son épidémie sont menées par plusieurs organismes, dont l'Etude suisse de cohorte VIH (SHCS), qui collecte avant tout des données cliniques sur le sujet. Une des tâches de cette surveillance est de pouvoir définir les groupes à risque accru d'exposition au VIH, afin qu'ils puissent bénéficier des mesures de prévention et de dépistage adéquates permettant de ralentir la propagation dudit virus [1]. En 2007, le « Clinics and Laboratories Committee » de la SHCS décide d'intégrer de nouvelles questions ciblant les circonstances de l'infection par le VIH aux formulaires adressés aux patients nouvellement inclus dans l'étude (cf annexe 1). Quatre questions sont alors sélectionnées pour explorer ce sujet : - Selon le médecin, quelle est la source probablement responsable de l'infection ? - Est-ce que le patient connaît une ou plusieurs sources potentielles de son infection ? - Est-ce que le patient connaît la période durant laquelle il a contracté le virus ? - Selon lui, où l'infection a-t-elle vraisemblablement eu lieu ?

Engineered Trx2p industrial yeast strain protects glycolysis and fermentation proteins from oxidative carbonylation during biomass propagation

Background: In the yeast biomass production process, protein carbonylation has severe adverse effects since it diminishes biomass yield and profitability of industrial production plants. However, this significant detriment of yeast performance can be alleviated by increasing thioredoxins levels. Thioredoxins are important antioxidant defenses implicated in many functions in cells, and their primordial functions include scavenging of reactive oxygen species that produce dramatic and irreversible alterations such as protein carbonylation. Results: In this work we have found several proteins specifically protected by yeast Thioredoxin 2 (Trx2p). Bidimensional electrophoresis and carbonylated protein identification from TRX-deficient and TRX-overexpressing cells revealed that glycolysis and fermentation-related proteins are specific targets of Trx2p protection. Indeed, the TRX2 overexpressing strain presented increased activity of the central carbon metabolism enzymes. Interestingly, Trx2p specifically preserved alcohol dehydrogenase I (Adh1p) from carbonylation, decreased oligomer aggregates and increased its enzymatic activity. Conclusions: The identified proteins suggest that the fermentative capacity detriment observed under industrial conditions in T73 wine commercial strain results from the oxidative carbonylation of specific glycolytic and fermentation enzymes. Indeed, increased thioredoxin levels enhance the performance of key fermentation enzymes such as Adh1p, which consequently increases fermentative capacity.

Les "graffiti" sur céramique d'"Aventicum" (Avenches) : éléments de réflexion sur la population du "Caput Ciuitatis Heluetiorum"

Cette étude porte sur les 1829 graffiti sur céramique d'époque gallo-romaine retrouvés sur le site d'Avenches. Ils offrent de précieux repères pour estimer les effets de la romanisation et les persistances des traditions indigènes. Soumis à un examen attentif combinant les approches linguistique, iconographique, céramologique, spatiale et chronologique, ils nous renseignent sur certains domaines, comme les pratiques religieuses, les modes de consommation, les usages commerciaux et le système de mesure employé, mais également sur la composition de la société, via les tendances onomastiques. Les dessins et les graffiti indéterminés, qui sont difficiles ou impossibles à comprendre, permettent néanmoins de susciter la réflexion sur plusieurs questions, comme la valeur des symboles et de certains dessins, le sens des graffiti équivoques. Les informations épigraphiques, la restitution des inscriptions et l'étude de l'alphabet fournissent également des renseignements importants sur l'écriture, la langue, l'éducation et le degré d'alphabétisation de la population. Se rapportant à une autre catégorie de la population d'Avenches, celle des artisans, les quelques graffiti ante cocturam livrent quant à eux des informations concernant l'organisation sociale et l'histoire des artisans. Combiner les résultats obtenus dans différents domaines est primordial pour comprendre le phénomène des graffiti à Avenches durant l'époque romaine. Deux questions reviennent systématiquement dans chacun de nos chapitres : l'identité des auteurs des graffiti et la signification du message gravé. Cette dernière est parfois limpide ; plus souvent elle donne lieu à diverses interprétations. Mais qui sont les scripteurs ? Certaines couches de la société sont-elles à exclure ou à privilégier ? On sait que l'élite des helvètes avait obtenu très tôt la citoyenneté romaine, mais les utilisateurs des récipients appartenaient-ils à cette élite ? En principe, tout un chacun avait la possibilité d'inscrire son nom sur un récipient, qu'il fût de basse extraction ou qu'il se trouvât au somment de la hiérarchie sociale de la cité. Ce sont les circonstances qui conduisent un individu à graver son nom sur un récipient : pour éviter de le perdre, pour qu'on ne l'utilise pas, ou pour le reconnaître à l'occasion d'une célébration, dans un cadre communautaire. Vu la prédominance des noms latins indigènes et gaulois, les nombreux noms grecs et la rareté des noms italiens, faut-il déduire que les scripteurs appartenaient aux couches basses et moyennes de la population ? Ce serait faire fi des mises en garde et des précautions appliquées tout au long de l'étude. D'un point de vue terminologique, il apparaît que la formule « marque de propriété » est une appellation générique se rapportant à un geste bien précis, mais réalisé dans des circonstances très variables. Les auteurs des graffiti ne composent en tout cas pas un groupe homogène. Des femmes, des hommes et peut-être des enfants ont laissé leurs traces sur les récipients. Leur statut, leur condition sociale et leur origine ne sont pas aisés à identifier. L'origine des noms révèle des tendances sur la mode onomastique, tandis que la forme qu'ils revêtent en relation avec le statut de la ville nous conduit à d'intéressantes constatations diachroniques sur l'onomastique de la population d'Avenches. La présence des indications chiffrées et des abréviations codifiées est à mettre en relation avec les besoins domestiques, de la cuisine et de l'approvisionnement, avec le monde du commerce et de l'artisanat, pour la vente ou pour le contrôle de la production. La variété des écritures est probablement liée au support et au type de message inscrit, mais elle témoigne également d'une production épigraphique provenant d'un spectre relativement large de la population, qui se tourne vers cette pratique de l'écrit pour répondre à des besoins quotidiens.

Induced pluripotent stem cells as a promising tool to study the effect of interleukin-22 in multiple sclerosis

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC) provoquant des pertes motrices, sensitives et cognitives. La SEP se déclare chez le jeune adulte ayant des prédispositions génétiques, mais semble induite, par des facteurs environnementaux. La SEP touche principalement les femmes et sa prévalence dans les zones à haut risque, tel que la Suisse, est de 0.1%. Bien que son étiologie exacte reste méconnue, nous savons que la maladie est médiée par des lymphocytes T autoréactifs périphériques, qui infiltrent le SNC où ils activent d'autres cellules immunitaires ainsi que les cellules du SNC elles-mêmes, créant un foyer inflammatoire, qui va attaquer et finir par tuer les oligodendrocytes et les neurones. Les épisodes inflammatoires sont entrecoupés par des phases de rémission associées à une guérison partielle des lésions. Cette première phase de la maladie, comprenant des épisodes inflammatoires et de rémissions est appelé SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) et touche 90% des patients. Elle évolue, dans deux-tiers des cas, vers une SEP secondaire progressive (SEP-SP), qui est caractérisée par une progression constante de la maladie, associée à une réduction de l'inflammation mais une augmentation de la neurodégénérescence. Les patients souffrants de SEP primaire progressive (SEP-PP) développent directement les symptômes de la phase progressive de la maladie. Les thérapies disponibles ont considérablement amélioré l'évolution de la maladie des patients SEP-RR, en agissant sur une diminution de la réponse immunitaire et donc de l'inflammation. Cependant, ces traitements sont inefficaces chez les patients SEP-SP et SEP-PP, n'agissant pas sur la neurodégénérescence. IL-22, une cytokine sécrétée notoirement par les cellules Th17, a été associée à la SEP en contribuant à la perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique et à l'inflammation du SNC, qui sont des étapes clés de la pathogenèse de la maladie. En outre, le gène codant pour un inhibiteur puissant d'IL- 22, 'IL-22 binding protein' (IL-22BP), a été démontré comme un facteur de risque de la SEP. Ces indices nous ont poussés à nous intéresser de plus près au rôle de l'IL-22 dans la SEP. Nous avons pu montrer qu'IL-22 et IL-22BP étaient augmentées dans le sang des patients SEP par rapport à des sujets sains. Nous avons trouvé qu'IL-22 cible spécifiquement les astrocytes dans le SNC et que son récepteur est particulièrement exprimé dans les lésions des patient SEP. Contre toute attente, nous avons pu montrer que l'IL-22 semble soutenir la survie des astrocytes. Cette découverte, suggérant qu'IL-22 serait protecteur pour le SNC et pour la SEP, confirme de récentes publications et ouvre la voie à de potentielles applications thérapeutiques. En parallèle, dans le but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP, nous avons développé les techniques de culture de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nos iPSC sont dérivées du sang des donneurs et acquièrent toutes les propriétés des cellules souches embryonnaires après induction. Les iPSC peuvent ensuite être différenciées en différents types de cellules, dont les cellules du SNC. Nous avons ainsi pu obtenir avec succès des neurones, dérivés de cellules du sang, en passant par le stade des iPSC. La prochaine étape consiste à générer des cultures d'astrocytes et d'oligodendrocytes et ainsi obtenir les principales cellules du SNC, le but étant de former de véritables 'cerveaux-en-culture'. Cet outil semble particulièrement adapté à l'étude de l'activité de diverses molécules sur les cellules du SNC, comme par exemple l'IL-22 et d'autres molécules ayant un potentiel intérêt thérapeutique au niveau du SNC. Le but ultime étant de développer des co-cultures de cellules du SNC avec des cellules immunitaires autologues, de patients SEP et de sujets sains, afin de mettre en évidence l'attaque des cellules du SNC par des leucocytes autoréactifs. Ce projet prospectif a permis d'accroître nos connaissance sur des aspects immunitaires de la SEP et à pour but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP afin d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. -- La sclérose en plaques est une maladie auto-inflammatoire du système nerveux central conduisant à la destruction de la myéline, indispensable à la conduction nerveuse, et finalement à la mort des neurones eux-mêmes. Cela a pour conséquence des pertes motrices, sensorielles et cognitives, qui ont tendance à s'aggraver au fil de la maladie. Elle se déclare chez le jeune adulte, entre l'âge de 20 et 40 ans, et prédomine chez la femme. En Suisse, environ une personne sur l'OOO est atteinte de sclérose en plaques. Les causes exactes de cette maladie, qui incluent des facteurs génétiques et environnementaux, sont encore mal connues. Des traitements de plus en plus efficaces ont été développés ces dernières années et ont permis de drastiquement améliorer l'évolution de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques. Cependant, ces traitements ne sont efficaces que sur certaines catégories de patients et peuvent engendrer de lourds effets secondaires. Ces thérapies agissent presque exclusivement sur les cellules du système immunitaire en les désactivant partiellement, mais pas sur les cellules nerveuses, qui sont pourtant celles qui conditionnent le devenir du patient. Le développement de médicaments protégeant ou permettant la régénération des cellules du système nerveux central est donc primordial. L'étude de l'interleukine-22 nous a permis de montrer que cette cytokine ('hormone' du système immunitaire) pouvait cibler spécifiquement les astrocytes, des cellules gliales qui jouent un rôle central dans le maintien de l'équilibre du système nerveux central. Nos recherches ont montré que cette interleukine-22 permettrait une meilleure survie des astrocytes durant la phase aiguë de la maladie et aurait aussi des propriétés neuroprotectrices. En parallèle, nous sommes en train de développer un nouveau modèle in vitro d'étude de la sclérose en plaques grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites. Ces cellules souches sont induites à partir de cellules du sang du donneur et acquièrent toutes les caractéristiques des cellules souches embryonnaires présentes dans un organisme en formation. Ainsi, ces cellules souches pluripotentes ont, par exemple, la capacité de se différencier en cellules du système nerveux central. Nous avons pu, de cette manière, obtenir des neurones. Le but ultime serait de pouvoir reconstituer une ébauche de cerveau in vitro, en cultivant ensemble différents types de cellules du système nerveux central, afin d'y réaliser des expériences avec des cellules immunitaires du même donneur. Ces travaux ont pour but d'améliorer notre compréhension de la pathogenèse de la sclérose en plaques et de permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. --Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system leading to cognitive, sensitive and motor disabilities. MS occurs in genetically predisposed young adults with probable environmental triggers. MS affects predominantly women and its prevalence in high risk area such as Switzerland is 0.1%. Though its exact aetiology remains undetermined, we know that autoreactive T cells from de periphery are reactivated and recruited into the central nervous system (CNS) were they further activate other immune cells and resident cells, creating inflammatory foci, where oligodendrocytes and neurons are insulted and, eventually, killed. Inflammatory episodes, called relapses, are interspersed with remission phases where partial recovery of the lesions occurs. This first phase of the disease, occurring in 90% of the patients, is called relapsing-remitting MS (RR-MS) and is leading, in two-third of the cases, to secondary-progressive MS (SP-MS), where there is a continuous steady progression of the disease, associated with reduced inflammation but increased neurodegeneration. Primary-progressive MS (PP-MS) patients experience directly this progressive phase of the disease. Whereas disease modifying therapies have dramatically ameliorated the disease course of RR-MS patients by dampening immunity and, in turn, inflammation, treatments of SP-MS and PP-MS patients, who suffer primarily from the neurodegenerative aspect of the disease, are still inexistent. IL-22, a pro-inflammatory Th17 cell cytokine, has been associated with MS by participating to blood-brain barrier infiltration and CNS inflammation, which are crucial steps in MS pathogenesis. In addition, the gene coding for IL-22 binding protein (IL-22BP), which is a potent secreted IL-22 inhibitor, has been associated with MS risk. These findings call for further investigation on the role of IL-22 in MS. We detected increased IL-22 and IL-22BP in the blood of MS patients as compared to healthy controls. Acting exclusively on cells of nonhematopoietic origin, we found that IL-22 targets specifically astrocytes in the CNS and that its receptor is highly expressed in the lesion of MS patients. Unexpectedly, we found that IL-22 seems to promote survival of astrocytes. This finding, suggesting that IL-22 might be protective for the CNS in the context of MS, is consistent with recent publications and might open putative therapeutic applications at the CNS level. In parallel, with the aim of better understanding the immunopathogenesis of MS, we developed induced pluripotent stem cell (iPSC) techniques. IPSC are derived from blood cells of the donors and bear embryonic stem cell properties. IPSC can be differentiated into various cell types including CNS cells. We successfully obtained neurons derived from the donor blood cells, through iPSC. We further aim at developing astrocytes and oligodendrocytes cultures to recreate a 'brain-in-a-dish'. This would be a powerful tool to test the activity of various compounds on CNS cells, including IL-22 and other putative neuroprotective drugs. Ultimately, the goal is to develop co-cultures of CNS cells with autologous immune cells of MS patients as well as healthy controls to try to expose evidence of CNS cells targeted by autoreactive leukocytes. This prospective project has increased our knowledge of immune aspects of MS and further aims at better understanding the immunopathology of MS in order to pave the way to the elaboration of new therapeutic strategies.

AVALIAÇÃO FENOLÓGICA DA PEREIRA ‘TRIUNFO’ CULTIVADA EM CLIMA SEMIÁRIDO NO NORDESTE DO BRASIL NA SAFRA DE 2012

A fenologia representa uma ferramenta primordial para a inserção de culturas em áreas que apresentam condições diferentes daquelas nas quais estão adaptadas. Opresente trabalho objetivou caracterizar fenológica e produtivamente pereira ‘Triunfo’, sob condiçãosemiárida tropical, no Vale do São Francisco, Nordeste brasileiro. O experimento foi conduzido de 10 de fevereiro a 2 julho de 2012, em pomar experimental, na Estação Experimental de Bebedouro da Embrapa Semiárido,em Petrolina-PE, Brasil. Foram realizadas observações diárias, do estádio de gema dormente até o amadurecimento dos frutos, e foram avaliados os seguintes parâmetros de produção: i) vingamento: a relação entrenúmero de flores e de frutos (%); ii) o número de frutos por planta; iii) produção de frutos por planta (kg); e iv) produtividade (t/ha). O ciclo fenológico da pereira ‘Triunfo’ durou 144 dias, o vingamento obtido foide 11,43%, o número de frutos por planta de 162, produção por planta de 26,34 kg e produtividade de 26,33 t ha-1. Baseado nos resultados obtidos, foi constatada a possibilidade de produção de frutos de pereira emcondição semiárida tropical.

Sistemas lacustres paleógenos de Mallorca (Mediterráneo Occidental).

Dos importantes sistemas lacustres-palustres se desarrollaron durante el Paleógeno en las Baleares. En el primero de ellos, de edad Bartoniense (Eoceno medio), se formó una importante acumulación de sedimentos carbonatados biogénicos y organógenos (lignitos). La organización megasecuencial de las sucesiones lacustres registra la siguiente evolución del sistema: 1) implantación de los medios lacustres, 2) expansión y relativa profundización, 3) colmatación por progradación de los depósitos de las zonas marginales del sistema sobre las internas y 4) etapa final, dominantemente agradante, con un pronunciado equilibrio entre las tasas de sedimentación y subsidencia. El segundo sistema, de edad oligocena (Estampiense superior- Chatiense), esta constituido por una asociación de depósitos lacustres y palustres relacionados con facies distales de un sistema aluvial. Por ello, el aporte de materiales detriticos finos al sistema lacustre jugó un papel primordial; aunque en las zonas mis protegidas de las cubetas lacustres, la acumulación de carbonatos biogénicos y la de maicriaorginica fue también importante. Su evolución megasecuencial sugiere las siguientes fases: 1) implantación en zonas terminalesdistales del sistema aluvial, 2) expansión e implantación de depocentros carbonatados, y 3) colmatación final relacionada con laprogradación de las zonas terminales del sistema aluvial. Ambos sistemas lacustres indican el desarrollo de etapas de estratificación permanente u ocasional de la columna de agua. El10 permitió lapreservación de materia orgánica derivada de macrófitos superiores y de organismos algales y bacterias

Poetica: dels sentits i l'experiencia

Les imatges evocadores sovint són la matèria primordial de l"escriptura poètica, si bé, mitjançant l"ús poètic del llenguatge, aquestes imatges poden esdevenir un joc de capses xineses, o fins i tot configurar il·lustracions impossibles. La present poètica arrenca a continuació amb un recurs estilístic inspirat en el mestratge literari d"Hildegarda de Bingen (1098-1179). La mística renana iniciava cadascun dels apartats de les seves obres visionàries amb el relat d"allò vist i escoltat, i alguns dels capítols contenen una minuciosa descripció de la figura poderosa i misteriosa que se li apareixia durant la visió. Així, aquest escrit comença amb el pre-text de parlar d"una imatge, partint de l"observació atenta dels seus volums, línies, contorns i actituds...

Cardiopathie congénitale: de l'enfance à l'âge adulte [Congenital heart disease: from childhood to adulthood].

Grâce à l'amélioration de la chirurgie cardiaque, les enfants avec une malformation cardiaque congénitale atteignent actuellement en grande majorité l'âge adulte avec une bonne qualité de vie. Un suivi cardiaque régulier est toutefois recommandé. La période de l'adolescence coïncide souvent avec la survenue de complications à moyen et long termes et la nécessité d'une reprise chirurgicale ou par cathétérisme interventionnel, en particulier chez les patients avec cardiopathie complexe. Par conséquent, il est primordial de débuter le processus de transition assez tôt et de la poursuivre jusqu'à l'âge adulte. Nous avons élaboré un programme de transition formel, adapté aux patients avec cardiopathie congénitale. With the improvement of congenital heart surgery, most children with congenital heart disease will survive into adulthood with a good quality of life. Regular cardiac follow-up is recommended for all patients. The adolescent period coincides often with medium and long term consequences and complications and repeat surgery or catheter interventions might be needed. It is therefore of prime importance to begin the transition process early and to pursue it well into adulthood. We have elaborated a formal transition program adapted to youngsters with congenital heart disease.