An assurance-based model to holistically assess the information security posture

EXECUTIVE SUMMARY : Evaluating Information Security Posture within an organization is becoming a very complex task. Currently, the evaluation and assessment of Information Security are commonly performed using frameworks, methodologies and standards which often consider the various aspects of security independently. Unfortunately this is ineffective because it does not take into consideration the necessity of having a global and systemic multidimensional approach to Information Security evaluation. At the same time the overall security level is globally considered to be only as strong as its weakest link. This thesis proposes a model aiming to holistically assess all dimensions of security in order to minimize the likelihood that a given threat will exploit the weakest link. A formalized structure taking into account all security elements is presented; this is based on a methodological evaluation framework in which Information Security is evaluated from a global perspective. This dissertation is divided into three parts. Part One: Information Security Evaluation issues consists of four chapters. Chapter 1 is an introduction to the purpose of this research purpose and the Model that will be proposed. In this chapter we raise some questions with respect to "traditional evaluation methods" as well as identifying the principal elements to be addressed in this direction. Then we introduce the baseline attributes of our model and set out the expected result of evaluations according to our model. Chapter 2 is focused on the definition of Information Security to be used as a reference point for our evaluation model. The inherent concepts of the contents of a holistic and baseline Information Security Program are defined. Based on this, the most common roots-of-trust in Information Security are identified. Chapter 3 focuses on an analysis of the difference and the relationship between the concepts of Information Risk and Security Management. Comparing these two concepts allows us to identify the most relevant elements to be included within our evaluation model, while clearing situating these two notions within a defined framework is of the utmost importance for the results that will be obtained from the evaluation process. Chapter 4 sets out our evaluation model and the way it addresses issues relating to the evaluation of Information Security. Within this Chapter the underlying concepts of assurance and trust are discussed. Based on these two concepts, the structure of the model is developed in order to provide an assurance related platform as well as three evaluation attributes: "assurance structure", "quality issues", and "requirements achievement". Issues relating to each of these evaluation attributes are analysed with reference to sources such as methodologies, standards and published research papers. Then the operation of the model is discussed. Assurance levels, quality levels and maturity levels are defined in order to perform the evaluation according to the model. Part Two: Implementation of the Information Security Assurance Assessment Model (ISAAM) according to the Information Security Domains consists of four chapters. This is the section where our evaluation model is put into a welldefined context with respect to the four pre-defined Information Security dimensions: the Organizational dimension, Functional dimension, Human dimension, and Legal dimension. Each Information Security dimension is discussed in a separate chapter. For each dimension, the following two-phase evaluation path is followed. The first phase concerns the identification of the elements which will constitute the basis of the evaluation: ? Identification of the key elements within the dimension; ? Identification of the Focus Areas for each dimension, consisting of the security issues identified for each dimension; ? Identification of the Specific Factors for each dimension, consisting of the security measures or control addressing the security issues identified for each dimension. The second phase concerns the evaluation of each Information Security dimension by: ? The implementation of the evaluation model, based on the elements identified for each dimension within the first phase, by identifying the security tasks, processes, procedures, and actions that should have been performed by the organization to reach the desired level of protection; ? The maturity model for each dimension as a basis for reliance on security. For each dimension we propose a generic maturity model that could be used by every organization in order to define its own security requirements. Part three of this dissertation contains the Final Remarks, Supporting Resources and Annexes. With reference to the objectives of our thesis, the Final Remarks briefly analyse whether these objectives were achieved and suggest directions for future related research. Supporting resources comprise the bibliographic resources that were used to elaborate and justify our approach. Annexes include all the relevant topics identified within the literature to illustrate certain aspects of our approach. Our Information Security evaluation model is based on and integrates different Information Security best practices, standards, methodologies and research expertise which can be combined in order to define an reliable categorization of Information Security. After the definition of terms and requirements, an evaluation process should be performed in order to obtain evidence that the Information Security within the organization in question is adequately managed. We have specifically integrated into our model the most useful elements of these sources of information in order to provide a generic model able to be implemented in all kinds of organizations. The value added by our evaluation model is that it is easy to implement and operate and answers concrete needs in terms of reliance upon an efficient and dynamic evaluation tool through a coherent evaluation system. On that basis, our model could be implemented internally within organizations, allowing them to govern better their Information Security. RÉSUMÉ : Contexte général de la thèse L'évaluation de la sécurité en général, et plus particulièrement, celle de la sécurité de l'information, est devenue pour les organisations non seulement une mission cruciale à réaliser, mais aussi de plus en plus complexe. A l'heure actuelle, cette évaluation se base principalement sur des méthodologies, des bonnes pratiques, des normes ou des standards qui appréhendent séparément les différents aspects qui composent la sécurité de l'information. Nous pensons que cette manière d'évaluer la sécurité est inefficiente, car elle ne tient pas compte de l'interaction des différentes dimensions et composantes de la sécurité entre elles, bien qu'il soit admis depuis longtemps que le niveau de sécurité globale d'une organisation est toujours celui du maillon le plus faible de la chaîne sécuritaire. Nous avons identifié le besoin d'une approche globale, intégrée, systémique et multidimensionnelle de l'évaluation de la sécurité de l'information. En effet, et c'est le point de départ de notre thèse, nous démontrons que seule une prise en compte globale de la sécurité permettra de répondre aux exigences de sécurité optimale ainsi qu'aux besoins de protection spécifiques d'une organisation. Ainsi, notre thèse propose un nouveau paradigme d'évaluation de la sécurité afin de satisfaire aux besoins d'efficacité et d'efficience d'une organisation donnée. Nous proposons alors un modèle qui vise à évaluer d'une manière holistique toutes les dimensions de la sécurité, afin de minimiser la probabilité qu'une menace potentielle puisse exploiter des vulnérabilités et engendrer des dommages directs ou indirects. Ce modèle se base sur une structure formalisée qui prend en compte tous les éléments d'un système ou programme de sécurité. Ainsi, nous proposons un cadre méthodologique d'évaluation qui considère la sécurité de l'information à partir d'une perspective globale. Structure de la thèse et thèmes abordés Notre document est structuré en trois parties. La première intitulée : « La problématique de l'évaluation de la sécurité de l'information » est composée de quatre chapitres. Le chapitre 1 introduit l'objet de la recherche ainsi que les concepts de base du modèle d'évaluation proposé. La maniéré traditionnelle de l'évaluation de la sécurité fait l'objet d'une analyse critique pour identifier les éléments principaux et invariants à prendre en compte dans notre approche holistique. Les éléments de base de notre modèle d'évaluation ainsi que son fonctionnement attendu sont ensuite présentés pour pouvoir tracer les résultats attendus de ce modèle. Le chapitre 2 se focalise sur la définition de la notion de Sécurité de l'Information. Il ne s'agit pas d'une redéfinition de la notion de la sécurité, mais d'une mise en perspectives des dimensions, critères, indicateurs à utiliser comme base de référence, afin de déterminer l'objet de l'évaluation qui sera utilisé tout au long de notre travail. Les concepts inhérents de ce qui constitue le caractère holistique de la sécurité ainsi que les éléments constitutifs d'un niveau de référence de sécurité sont définis en conséquence. Ceci permet d'identifier ceux que nous avons dénommés « les racines de confiance ». Le chapitre 3 présente et analyse la différence et les relations qui existent entre les processus de la Gestion des Risques et de la Gestion de la Sécurité, afin d'identifier les éléments constitutifs du cadre de protection à inclure dans notre modèle d'évaluation. Le chapitre 4 est consacré à la présentation de notre modèle d'évaluation Information Security Assurance Assessment Model (ISAAM) et la manière dont il répond aux exigences de l'évaluation telle que nous les avons préalablement présentées. Dans ce chapitre les concepts sous-jacents relatifs aux notions d'assurance et de confiance sont analysés. En se basant sur ces deux concepts, la structure du modèle d'évaluation est développée pour obtenir une plateforme qui offre un certain niveau de garantie en s'appuyant sur trois attributs d'évaluation, à savoir : « la structure de confiance », « la qualité du processus », et « la réalisation des exigences et des objectifs ». Les problématiques liées à chacun de ces attributs d'évaluation sont analysées en se basant sur l'état de l'art de la recherche et de la littérature, sur les différentes méthodes existantes ainsi que sur les normes et les standards les plus courants dans le domaine de la sécurité. Sur cette base, trois différents niveaux d'évaluation sont construits, à savoir : le niveau d'assurance, le niveau de qualité et le niveau de maturité qui constituent la base de l'évaluation de l'état global de la sécurité d'une organisation. La deuxième partie: « L'application du Modèle d'évaluation de l'assurance de la sécurité de l'information par domaine de sécurité » est elle aussi composée de quatre chapitres. Le modèle d'évaluation déjà construit et analysé est, dans cette partie, mis dans un contexte spécifique selon les quatre dimensions prédéfinies de sécurité qui sont: la dimension Organisationnelle, la dimension Fonctionnelle, la dimension Humaine, et la dimension Légale. Chacune de ces dimensions et son évaluation spécifique fait l'objet d'un chapitre distinct. Pour chacune des dimensions, une évaluation en deux phases est construite comme suit. La première phase concerne l'identification des éléments qui constituent la base de l'évaluation: ? Identification des éléments clés de l'évaluation ; ? Identification des « Focus Area » pour chaque dimension qui représentent les problématiques se trouvant dans la dimension ; ? Identification des « Specific Factors » pour chaque Focus Area qui représentent les mesures de sécurité et de contrôle qui contribuent à résoudre ou à diminuer les impacts des risques. La deuxième phase concerne l'évaluation de chaque dimension précédemment présentées. Elle est constituée d'une part, de l'implémentation du modèle général d'évaluation à la dimension concernée en : ? Se basant sur les éléments spécifiés lors de la première phase ; ? Identifiant les taches sécuritaires spécifiques, les processus, les procédures qui auraient dû être effectués pour atteindre le niveau de protection souhaité. D'autre part, l'évaluation de chaque dimension est complétée par la proposition d'un modèle de maturité spécifique à chaque dimension, qui est à considérer comme une base de référence pour le niveau global de sécurité. Pour chaque dimension nous proposons un modèle de maturité générique qui peut être utilisé par chaque organisation, afin de spécifier ses propres exigences en matière de sécurité. Cela constitue une innovation dans le domaine de l'évaluation, que nous justifions pour chaque dimension et dont nous mettons systématiquement en avant la plus value apportée. La troisième partie de notre document est relative à la validation globale de notre proposition et contient en guise de conclusion, une mise en perspective critique de notre travail et des remarques finales. Cette dernière partie est complétée par une bibliographie et des annexes. Notre modèle d'évaluation de la sécurité intègre et se base sur de nombreuses sources d'expertise, telles que les bonnes pratiques, les normes, les standards, les méthodes et l'expertise de la recherche scientifique du domaine. Notre proposition constructive répond à un véritable problème non encore résolu, auquel doivent faire face toutes les organisations, indépendamment de la taille et du profil. Cela permettrait à ces dernières de spécifier leurs exigences particulières en matière du niveau de sécurité à satisfaire, d'instancier un processus d'évaluation spécifique à leurs besoins afin qu'elles puissent s'assurer que leur sécurité de l'information soit gérée d'une manière appropriée, offrant ainsi un certain niveau de confiance dans le degré de protection fourni. Nous avons intégré dans notre modèle le meilleur du savoir faire, de l'expérience et de l'expertise disponible actuellement au niveau international, dans le but de fournir un modèle d'évaluation simple, générique et applicable à un grand nombre d'organisations publiques ou privées. La valeur ajoutée de notre modèle d'évaluation réside précisément dans le fait qu'il est suffisamment générique et facile à implémenter tout en apportant des réponses sur les besoins concrets des organisations. Ainsi notre proposition constitue un outil d'évaluation fiable, efficient et dynamique découlant d'une approche d'évaluation cohérente. De ce fait, notre système d'évaluation peut être implémenté à l'interne par l'entreprise elle-même, sans recourir à des ressources supplémentaires et lui donne également ainsi la possibilité de mieux gouverner sa sécurité de l'information.

Alcohol drinking and cardiovascular risk in a population with high mean alcohol consumption

Résumé : Description : Ce travail de thèse évalue l'impact de la consommation importante d'alcool sur les facteurs de risque cardiovasculaire et l'estimation du risque cardiovasculaire à 10 ans (risque de développer une maladie coronarienne}, dans une population avec une consommation moyenne élevée d'alcool. La consommation modérée d'alcool a été liée à un risque plus faible de développer une maladie coronarienne. Cependant, les données concernant la consommation importante d'alcool et le risque de développer une maladie coronarienne sont conflictuelles. Il y a également peu d'études dans lesquelles les consommations importantes d'alcool ont pu être évaluées en raison du petit nombre de sujets présentant une telle consommation. Résultats: Nous avons utilisé les données de l'étude CoLaus, une étude populationnelle qui inclut des adultes, âgés de 35 à 75 ans, de la ville de Lausanne. Nous avons inclus 5'769 participants, sans maladie cardiovasculaire, pour lesquels la consommation d'alcool d'une semaine a été catégorisée en 0, 1 à 6, 7 à 13, 14 à 20, 21 à 27, 28 à 34 et >=35 verres/semaine et en non-consommateur (0 verre/semaine), consommateur modéré (1 à 13 verres/semaine), important (14 à 34 verres/semaine) et très important (>= 35). La tension artérielle et les lipides ont été mesurés et le risque de développer une maladie coronarienne à 10 ans a été calculé en utilisant le score de Framingham. 73% des participants consommaient de l'alcool; 16% étaient des consommateurs importants et 2% des consommateurs très importants. L'analyse rnultivariée a montré une augmentation du cholestérol HDL avec la consommation d'alcool (de 1.570.01 [moyenne +- erreur standard] chez les non consommateurs à 1.880.03 mmol/L chez les consommateurs très importants), des triglycérides (1.17+-1.01 à 1.32+-1.05 mmol/L) et des valeurs de tension artérielle systolique (127.4+-0.4 à 132.2+-.4 mm Hg) et diastolique (78.7+-0.3 à 81.7+-0.9 mm Hg, toutes les valeurs de p pour trend<0.001). Quant au risque de développer une maladie coronarienne à 10 ans, il a augmenté de 4.31%+-0.10 à 4.90%+-0.37 (p=0.03) avec la consommation d'alcool, en décrivant une courbe en J. En examinant le type de consommation, on a vu que la consommation de vin a plus d'effet sur l'augmentation des valeurs de cholestérol HDL, alors que la consommation de bière ou de spiritueux a plus d'effet sur l'augmentation des valeurs de triglycérides. Conclusions et perspectives: Nos résultats montrent qu'en ce qui concerne l'estimation du risque cardiovasculaire à 10 ans, l'effet protecteur de la consommation d'alcool disparaît pour des consommations très importantes, car l'effet bénéfique des valeurs augmentées de cholestérol HDL est contrecarré par l'augmentation des valeurs de tension artérielle. Quant aux différents types d'alcool, d'autres études sont nécessaires pour mieux évaluer leur effet spécifique sur les facteurs de risque cardiovasculaire.

Hépatite D

L'hépatite D chronique est la forme la moins fréquente, mais la plus sévère des hépatites virales chroniques. L'hépatite D ne s'observe qu'en combinaison avec une infection par le virus de l'hépatite B (HBV). Chaque patient dont l'antigène HBsAg est positif doit être mis au bénéfice d'un dépistage sérologique à la recherche d'une co-infection par le virus de l'hépatite D (HDV). Une hépatite D chronique doit être plus particulièrement recherchée dans les situations suivantes: hépatite active avec HBsAg positif et HBV DNA faible ou indétectable, exacerbation d'une hépatite B chronique avec anticorps IgM anti-HBc négatif, hépatite B aiguë sévère ou fulminante. Le traitement actuel consiste en l'administration d'interféron-a pégylé. Ce traitement n'est cependant curatif que chez 20% des patients environ. Une transplantation hépatique doit être envisagée chez les patients ayant une cirrhose avancée ou un carcinome hépatocellulaire d'extension limitée. Les mesures préventives contre l'hépatite D sont les mêmes que celles contre l'hépatite B.

Homosexualités masculines en Suisse. De l'invisibilité aux mobilisations

Ce livre décrit l'évolution des lois suisses qui ont traité de l'homosexualité. Il présente surtout, enrichie d'interviews, une histoire des associations qui ont réuni, dans une faible proportion il est vrai, les hommes qui se trouvaient concernés. L'action de ces pionniers fut capitale, mais ils partageaient avec les autorités un souci d'invisibilité. L'opinion publique réprouvait un comportement qu'elle considérait comme une anomalie ou un vice, que les législateurs réprimèrent avec modération, alors que l'Allemagne des années 1930 se déchaînait. Dans la seconde moitié du 20e siècle, avec la montée des mouvements de libération, vint le temps des militances de rue et du coming out. Les esprits s'ouvraient peu à peu quand explosa le SIDA. Ses victimes furent nombreuses. Le fléau bouleversa les milieux homosexuels. Les autorités décidèrent alors de s'allier résolument à leurs groupements afin de généraliser des actions préventives. En retraçant l'évolution des mobilisations, ce livre montre comment les luttes ont contribué à l'avancée des droits des homosexuels en Suisse au 20e siècle.

Population genetic structure in the native and introduced range of the Argentine ant/

SUMMARY : The evolution of animal societies, where some individuals forego their own reproductive opportunities to help others to reproduce, poses an evolutionary paradox that can be traced back to Darwin. Altruism may evolve through kin selection when the donor and recipient of altruistic acts are related to each other. In social insects, workers are generally highly related to the brood they rear when colonies are headed by a single queen. Yet some ants have an extraordinary social organization, called unicoloniality, whereby individuals from separate nests mix freely to form large supercolonies, which in some cases extend over hundreds of km. These supercolonies are characterised by a high number of queens (polygyny) and an absence of clear colony boundaries. This type of social organization represents an evolutionary paradox because relatedness between nestmates is effectively zero. In such conditions, kin selection cannot account for the evolution of reproductive altruism. Moreover, unicoloniality is thought to be unstable over time, because workers that can no longer aid close relatives may evolve more selfish strategies. The Argentine ant (Linepithema humile) is a highly invasive species listed among the hundred world's worst invaders by the UICN. Native from South America, L. humile has been accidentally introduced throughout the world. Native populations have been described as noninvasive with a family-based organization. In contrast, within its introduction range, they form unicolonial supercolonies that contain numerous nests without intraspecific aggression. The development of such unicolonial populations has been explained as a direct consequence of the ant's introduction into a new habitat, favouring a transition from family-based to open colonies. To determine if the social structure of the Argentine ant is fundamentally different between the native and the introduced range, we studied genetically and behaviourally native and introduced populations of L. humile over different geographic scales. Our results clearly indicated that there are no fundamental differences in the social organisation of the Argentine ant between the two ranges. Our investigations revealed that, contrary to previous claims, native populations have a unicolonial social organisation very similar to that observed in the introduced range. Consequently, the unicolonial social structure of the Argentine ant does not stem from a shift in social organization associated with introduction into new habitats but evolved in the native range and is likely a stable, evolutionarily ancient adaptation to the local environment. Our study on native populations of L. humile also gave important insight in the comprehension of the evolution of unicoloniality in the Argentine ant. Native supercolonies are relatively small compared to introduced ones and may co-habit in a same population. These supercolonies are genetically highly differentiated leading to a significant relatedness among nestmate workers when the different supercolonies of a population are taken as a reference population. This provides the necessary conditions for loin selection to operate. Furthermore, we examined a native population over time, which revealed a high supercolony extinction rate. If more competitive supercolonies are more likely to survive or replace other supercolonies, a subtle dynamical process between the spread of selfish traits within supercolony and the selective elimination of supercolonies with such traits may allow a stable equilibrium and the persistence of unicoloniality over time. Finally, a worldwide study of the Argentine ant showed that the introduced supercolonies originate from numerous independent introduction events. In conclusion, the success of the Argentine ant does not stem from a shift in social organization associated with its introduction into new habitats, but is most probably explained by the intrinsic characteristics developed in its native range. RESUME : L'altruisme de reproduction où certains individus renoncent à leur propre reproduction pour aider d'autres individus à se reproduire constitue l'un des plus grand paradoxe de l'évolution. En effet, comment expliquer l'évolution de comportements qui tendent à augmenter les chances de survie et le succès reproductif d'autres individus, alors que ces actes diminuent l'aptitude de leurs auteurs ? La théorie de la sélection de parentèle permet de résoudre ce problème. Cette théorie stipule qu'en aidant de proches parents à se reproduire, les individus peuvent promouvoir indirectement la transmission de copies de leurs propres gènes à la génération suivante. Chez les insectes sociaux, l'altruisme des ouvrières s'explique par la théorie de sélection de parentèle lorsque les colonies sont monogynes (constituées d'une seule reine) puisque les ouvrières sont fortement apparentées aux couvains dont elles s'occupent. Par contre, les espèces dites unicoloniales, dont les colonies forment des réseaux de nids appelés supercolonies, représentent toujours un paradoxe pour les théories de l'évolution puisque l'apparentement entre les différents individus d'un nid est nulle. De plus, l'unicolonialité ne devrait pas être stable sur le long terme parce que les ouvrières qui ne s'occupent plus de leur apparentés devraient développer des stratégies plus égoïstes au cours du temps. La fourmi d'Argentine (Linepithema humile) est une espèce invasive ayant un impact considérable sur son environnement. Originaire d'Amérique du Sud, elle a été introduite dans pratiquement toutes les régions du monde dont le climat est de type méditerranéen. Son incroyable succès invasif s'explique par sa structure sociale unicoloniale observée dans chacun des pays où elle a été introduite. Par contre, les rares études effectuées en Argentine ont suggéré que la fourmi d'Argentine n'était pas unicoloniale dans son aire native. L'unicolonialité chez la fourmi d'Argentine était donc considéré comme une conséquence de son introduction dans de nouveaux environnements. Durant cette thèse, nous avons vérifié si la structure sociale de cette espèce différait fondamentalement entre l'aire native et introduite. Pour cela, nous avons étudié, à différentes échelles géographiques, des populations introduites et argentines avec une approche génétique et comportementale. L'ensemble de nos résultats montrent que les différences entre les deux structure sociales ne sont pas aussi importantes que ce que l'on imaginait. Les populations natives sont aussi constituées de réseaux de nids coopérants. La taille de ses supercolonies est toutefois bien moins importante en Argentine et il n'est pas rare de trouver plusieurs supercolonies cohabitantes dans une même population. Nous avons démontré que ces réseaux de nids étaient constitués d'individus qui sont plus apparentés entre eux qu'ils ne le sont avec les individus d'autres supercolonies, ainsi l'unicolonialité dans son aire d'origine ne représente pas un réel paradoxe pour les théories de l'évolution. Finalement nous avons étudié la même population en Argentine à six ans d'intervalle et avons constaté que les supercolonies avaient un taux de survie très faible ce qui pourrait expliquer la stabilité de l'unicolonialité au cours du temps. Si les supercolonies les plus compétitives survivent mieux que les supercolonies dans lesquelles apparaissent des traits égoïstes, on devrait alors observer une dynamique entre l'apparition de traits égoïstes et l'élimination des supercolonies dans lesquelles ces traits égoïstes évolueraient. Finalement, une étude mondiale nous a montré que les supercolonies étaient originaires de nombreux événements d'introductions indépendants. En conclusion, le succès invasif de la fourmi d'Argentine n'est donc pas dû à un changement de comportement associé à son introduction mais est lié aux caractéristiques qu'elle a développées en Argentine.

Design of new tools to improve the efficacy of DNA-damaging drugs used in cancer therapy

Résumé Les tumeurs sont diverses et hétérogènes, mais toutes partagent la capacité de proliférer sans contrôle. Une prolifération dérégulée de cellules couplée à une insensibilité à une réponse apoptotique constitue une condition minimale pour que l'évolution d'une tumeur se produise. Un des traitements les plus utilisés pour traité le cancer à l'heure actuelle sont les chimiothérapies, qui sont fréquemment des composés chimiques qui induisent des dommages dans l'ADN. Les agents anticancéreux sont efficaces seulement quand les cellules tumorales sont plus aisément tuées que le tissu normal environnant. L'efficacité de ces agents est en partie déterminée par leur capacité à induire l'apoptose. Nous avons récemment démontré que la protéine RasGAP est un substrat non conventionnel des caspases parce elle peut induire à la fois des signaux anti et pro-apoptotiques, selon l'ampleur de son clivage par les caspases. A un faible niveau d'activité des caspases, RasGAP est clivé, générant deux fragments (le fragment N et le fragment C). Le fragment N semble être un inhibiteur général de l'apoptose en aval de l'activation des caspases. À des niveaux plus élevés d'activité des caspases, la capacité du fragment N de contrecarrer l'apoptose est supprimée quand il est clivé à nouveau par les caspases. Ce dernier clivage produit deux nouveaux fragments, N 1 et N2, qui contrairement au fragment N sensibilisent efficacement des cellules cancéreuses envers des agents chimiothérapeutiques. Dans cette étude nous avons prouvé qu'un peptide, appelé par la suite TAT-RasGAP317-326, qui est dérivé du fragment N2 de RasGAP et est rendu perméable aux cellules, sensibilise spécifiquement des cellules cancéreuses à trois génotoxines différentes utilisées couramment dans des traitements anticancéreux, et cela dans des modèles in vitro et in vivo. Il est important de noté que ce peptide semble ne pas avoir d'effet sur des cellules non cancéreuses. Nous avons également commencé à caractériser les mécanismes moléculaires expliquant les fonctions de sensibilisation de TAT-RasGAP317-326. Nous avons démontré que le facteur de transcription p53 et une protéine sous son activité transcriptionelle, nommée Puma, sont indispensables pour l'activité de TAT-RasGAP317-326. Nous avons également prouvé que TAT-RasGAP317-326 exige la présence d'une protéine appelée G3BP1, une protéine se liant a RasGAP, pour potentialisé les effets d'agents anticancéreux. Les données obtenues dans cette étude montrent qu'il pourrait être possible d'augmenter l'efficacité des chimiothérapies à l'aide d'un composé capable d'augmenter la sensibilité des tumeurs aux génotoxines et ainsi pourrait permettre de traiter de manière plus efficace des patients sous traitement chimiothérapeutiques. Summary Tumors are diverse and heterogeneous, but all share the ability to proliferate without control. Deregulated cell proliferation coupled with suppressed apoptotic sensitivity constitutes a minimal requirement upon which tumor evolution occurs. One of the most commonly used treatments is chemotherapy, which frequently uses chemical compounds that induce DNA damages. Anticancer agents are effective only when tumors cells are more readily killed than the surrounding normal tissue. The efficacy of these agents is partly determined by their ability to induce apoptosis. We have recently demonstrated that the protein RasGAP is an unconventional caspase substrate because it can induce both anti- and pro-apoptotic signals, depending on the extent of its cleavage by caspases. At low levels of caspase activity, RasGAP is cleaved, generating an N-terminal fragment (fragment N) and a C-terminal fragment (fragment C). Fragment N appears to be a general Mocker of apoptosis downstream of caspase activation. At higher levels of caspase activity, the ability of fragment N to counteract apoptosis is suppressed when it is further cleaved. This latter cleavage event generates two fragments, N1 and N2, which in contrast to fragment N potently sensitizes cancer cells toward DNA-damaging agents induced apoptosis. In the present study we show that a cell permeable peptide derived from the N2 fragment of RasGAP, thereafter called TAT-RasGAP317-326, specifically sensitizes cancer cells to three different genotoxins commonly used in chemotherapy in vitro and in vivo models. Importantly this peptide seems not to have any effect on non cancer cells. We have also started to characterize the molecular mechanisms underlying the sensitizing functions of TAT-RasGAP317-326. We have demonstrated that the p53 transcription factor and a protein under its transcriptional activity, called Puma, are required for the activity of TATRasGAP317-326. We have also showed that TAT-RasGAP317-326 requires the presence of a protein called G3BP1, which have been shown to interact with RasGAP, to increase the effect of the DNA-damaging drug cisplatin. The data obtained in this study showed that it is possible to increase the efficacy of current used chemotherapies with a compound able to increase the efficacy of genotoxins which could be beneficial for patients subjected to chemotherapy.

L'alimentation per os des patients de réanimation : peu considérée et pourtant critique

Introduction et But de l'étude. - La plupart des études d'évaluation de la nutrition en réanimation concernent les patients ventilés bénéficiant d'un support nutritionnel artificiel. La nutrition per os qui concerne les patients les moins graves ou sortis de la phase critique est peu étudiée. Cette étude observationnelle, menée dans le cadre d'un travail de Bachelor en collaboration avec les Hôpitaux Universitaires de Genève, a pour objectif de réaliser un état des lieux des pratiques nutritionnelles actuelles, tous patients confondus, dans un service de réanimation médico-chirurgicale, et de mesurer la couverture des besoins énergétiques en fonction du type de nutrition administré ou consommé. Matériel et Méthodes. - Inclusion de tous les patients adultes hospitalisés pour plus de 24 h en réanimation durant 6 semaines consécutives, suivis jusqu'à la sortie du service mais pendant 14 jours au maximum. Les apports caloriques entéraux et parentéraux ont été récoltés dans le dossier patient informatisé. Les apports per os ont été estimés sur la base de la composition nutritionnelle standard des repas servis et le report infirmier des quantités consommées. Les suppléments nutritifs oraux ont été inclus dans les apports per os. Les solutés glucosés et les dilutions de médicaments n'ont pas été comptabilisés. La cible calorique a été fixée à 30 kcal/kg pour les hommes et 25 kcal/kg pour les femmes, sur la base du poids mesuré ou anamnestique ou sur le poids correspondant à un BMI de 22,5 en cas d'obésité. Résultats. - Six cent quatre-vingt douze journées-patients ont été analysées, issues de 114 patients dont le score SAPS II moyen est de 43. Toutes journées confondues (sans tenir compte du début ou fin de séjour) : 44 % (n = 307) des journées sont sous NE exclusive, 9 % (n = 64) sous NP exclusive et 7 % (n = 47) combinent ces deux types d'apports. La nutrition per os exclusive représente 17 % (n = 116) des journées et 23 % (n = 158) ne comportent aucun apport nutritionnel. Lorsque l'on s'intéresse au pour centage d'atteinte de la cible calorique selon le type de nutrition, il se répartit comme tel (médiane ± espace interquartile) : NE : 83 ± 44 % ; NP : 84 ± 75 % ; combiné : 95 ± 39 % ; per os : 28 ± 33 %. La nutrition per os se retrouve en fin de séjour mais pas uniquement puisque seules un peu plus de la moitié des journées de nutrition per os ont lieu lors du dernier (35 %) ou de l'avant dernier (28 %) jour du séjour. L'atteinte de la cible calorique par la nutrition per os exclusive évolue peu au long du séjour. Conclusion. - La nutrition per os représente le mode d'alimentation d'un nombre important de journées dans cette observation. La très faible couverture des besoins caloriques lors de ces journées, tout au long du séjour, classe ces patients dans une catégorie à risque nutritionnel important. Une évaluation plus précise des apports protéino-énergétique devrait être réalisée afin de quantifier plus exactement les déficits et un suivi de l'évolution de ces patients apporterait un éclairage important.

Textural controls on induced polarization and permeability in granular media

The spatial resolution visualized with hydrological models and the conceptualized images of subsurface hydrological processes often exceed resolution of the data collected with classical instrumentation at the field scale. In recent years it was possible to increasingly diminish the inherent gap to information from point like field data through the application of hydrogeophysical methods at field-scale. With regards to all common geophysical exploration techniques, electric and electromagnetic methods have arguably to greatest sensitivity to hydrologically relevant parameters. Of particular interest in this context are induced polarisation (IP) measurements, which essentially constrain the capacity of a probed subsurface region to store an electrical charge. In the absence of metallic conductors the IP- response is largely driven by current conduction along the grain surfaces. This offers the perspective to link such measurements to the characteristics of the solid-fluid-interface and thus, at least in unconsolidated sediments, should allow for first-order estimates of the permeability structure.¦While the IP-effect is well explored through laboratory experiments and in part verified through field data for clay-rich environments, the applicability of IP-based characterizations to clay-poor aquifers is not clear. For example, polarization mechanisms like membrane polarization are not applicable in the rather wide pore-systems of clay free sands, and the direct transposition of Schwarz' theory relating polarization of spheres to the relaxation mechanism of polarized cells to complex natural sediments yields ambiguous results.¦In order to improve our understanding of the structural origins of IP-signals in such environments as well as their correlation with pertinent hydrological parameters, various laboratory measurements have been conducted. We consider saturated quartz samples with a grain size spectrum varying from fine sand to fine gravel, that is grain diameters between 0,09 and 5,6 mm, as well as corresponding pertinent mixtures which can be regarded as proxies for widespread alluvial deposits. The pore space characteristics are altered by changing (i) the grain size spectra, (ii) the degree of compaction, and (iii) the level of sorting. We then examined how these changes affect the SIP response, the hydraulic conductivity, and the specific surface area of the considered samples, while keeping any electrochemical variability during the measurements as small as possible. The results do not follow simple assumptions on relationships to single parameters such as grain size. It was found that the complexity of natural occurring media is not yet sufficiently represented when modelling IP. At the same time simple correlation to permeability was found to be strong and consistent. Hence, adaptations with the aim of better representing the geo-structure of natural porous media were applied to the simplified model space used in Schwarz' IP-effect-theory. The resulting semi- empiric relationship was found to more accurately predict the IP-effect and its relation to the parameters grain size and permeability. If combined with recent findings about the effect of pore fluid electrochemistry together with advanced complex resistivity tomography, these results will allow us to picture diverse aspects of the subsurface with relative certainty. Within the framework of single measurement campaigns, hydrologiste can than collect data with information about the geo-structure and geo-chemistry of the subsurface. However, additional research efforts will be necessary to further improve the understanding of the physical origins of IP-effect and minimize the potential for false interpretations.¦-¦Dans l'étude des processus et caractéristiques hydrologiques des subsurfaces, la résolution spatiale donnée par les modèles hydrologiques dépasse souvent la résolution des données du terrain récoltées avec des méthodes classiques d'hydrologie. Récemment il est possible de réduire de plus en plus cet divergence spatiale entre modèles numériques et données du terrain par l'utilisation de méthodes géophysiques, notamment celles géoélectriques. Parmi les méthodes électriques, la polarisation provoquée (PP) permet de représenter la capacité des roches poreuses et des sols à stocker une charge électrique. En l'absence des métaux dans le sous-sol, cet effet est largement influencé par des caractéristiques de surface des matériaux. En conséquence les mesures PP offrent une information des interfaces entre solides et fluides dans les matériaux poreux que nous pouvons lier à la perméabilité également dirigée par ces mêmes paramètres. L'effet de la polarisation provoquée à été étudié dans différentes études de laboratoire, ainsi que sur le terrain. A cause d'une faible capacité de polarisation des matériaux sableux, comparé aux argiles, leur caractérisation par l'effet-PP reste difficile a interpréter d'une manière cohérente pour les environnements hétérogènes.¦Pour améliorer les connaissances sur l'importance de la structure du sous-sol sableux envers l'effet PP et des paramètres hydrologiques, nous avons fait des mesures de laboratoire variées. En détail, nous avons considéré des échantillons sableux de quartz avec des distributions de taille de grain entre sables fins et graviers fins, en diamètre cela fait entre 0,09 et 5,6 mm. Les caractéristiques de l'espace poreux sont changées en modifiant (i) la distribution de taille des grains, (ii) le degré de compaction, et (iii) le niveau d'hétérogénéité dans la distribution de taille de grains. En suite nous étudions comment ces changements influencent l'effet-PP, la perméabilité et la surface spécifique des échantillons. Les paramètres électrochimiques sont gardés à un minimum pendant les mesures. Les résultats ne montrent pas de relation simple entre les paramètres pétro-physiques comme par exemples la taille des grains. La complexité des media naturels n'est pas encore suffisamment représenté par les modèles des processus PP. Néanmoins, la simple corrélation entre effet PP et perméabilité est fort et consistant. En conséquence la théorie de Schwarz sur l'effet-PP a été adapté de manière semi-empirique pour mieux pouvoir estimer la relation entre les résultats de l'effet-PP et les paramètres taille de graines et perméabilité. Nos résultats concernant l'influence de la texture des matériaux et celles de l'effet de l'électrochimie des fluides dans les pores, permettront de visualiser des divers aspects du sous-sol. Avec des telles mesures géo-électriques, les hydrologues peuvent collectionner des données contenant des informations sur la structure et la chimie des fluides des sous-sols. Néanmoins, plus de recherches sur les origines physiques de l'effet-PP sont nécessaires afin de minimiser le risque potentiel d'une mauvaise interprétation des données.

Conditions et environnement de travail des professionnels en prison: comparaison entre soignants et surveillants

Objectif Le présent travail a consisté à identifier et comparer, au moyen d'un questionnaire auto-administré, les conditions ergonomiques, les nuisances environnementales et les facteurs de stress rencontrés par le personnel soignant (n = 35) et le personnel pénitentiaire (n = 240) travaillant dans les mêmes prisons. Quatre ans ont séparé la remise du questionnaire auprès des surveillants et des soignants, ce qui limite la portée des résultats. Malgré cela, la comparaison des données fournies montre des tendances intéressantes. Résultats Sur un plan ergonomique, les soignants rencontrent une plus faible pénibilité que les surveillants. Sur un plan environnemental, les soignants sont gênés par un nombre moins important de nuisances que les surveillants, ces derniers étant exposés à des conditions très diverses de travail (divisions de haute sécurité, ateliers de production, domaines agricoles). Par contre, concernant les facteurs de stress, les soignants éprouvent des tensions dans des proportions presque identiques aux surveillants, suite aux interventions d'urgences, à la surcharge de travail, aux relations avec les détenus et à la mauvaise ambiance au travail. En outre, les soignants et surveillants paraissent souffrir différemment d'éléments d'organisation tels que le sentiment de travailler sous pression, le manque d'écoute et le manque de considération. Enfin les soignants signalent un risque de violence plus élevé ainsi qu'un manque de reconnaissance plus important que les surveillants. Conclusion Les surveillants doivent continuer à faire l'objet d'un suivi attentif des services de santé au travail. En ce qui concerne les soignants, l'accent doit être mis sur l'amélioration de leur organisation interne de travail en approfondissant, entre autres, la question du manque de reconnaissance, le sentiment de travail sous pression, ainsi qu'en poursuivant les efforts sur la formation à la lutte contre la violence. [Auteurs]

Etude des niveaux de concentration d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs) dans la poussière de bois et des marqueurs biologiques d'effets génotoxiques chez les travailleurs du bois

L'exposition aux poussières de bois est associé à un risque accru d'adénocarcinomes des fosses nasales et des sinus paranasaux (SNC, 'Sinonasal cancer') chez les travailleurs du bois. Les poussières de bois sont ainsi reconnues comme cancérogènes avérés pour l'homme par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC). Toutefois, l'agent causal spécifique et le mécanisme sous-jacent relatifs au cancer lié aux poussières de bois demeurent inconnus. Une possible explication est une co-exposition aux poussières de bois et aux Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP), ces derniers étant potentiellement cancérogènes. Dans les faits, les travailleurs du bois sont non seulement exposés aux poussières de bois naturel, mais également à celles générées lors d'opérations effectuées à l'aide de machines (ponceuses, scies électriques, etc.) sur des finitions de bois (bois traités) ou sur des bois composites, tels que le mélaminé et les panneaux de fibres à densité moyenne (MDF, 'Medium Density Fiberboard'). Des HAP peuvent en effet être générés par la chaleur produite par l'utilisation de ces machines sur la surface du bois. Les principaux objectifs de cette thèse sont les suivants: (1) quantifier HAP qui sont présents dans les poussières générées lors de diverses opérations courantes effectuées sur différents bois (2) quantifier l'exposition individuelle aux poussières de bois et aux HAP chez les travailleurs, et (3) évaluer les effets génotoxiques (dommages au niveau de l'ADN et des chromosomes) due à l'exposition aux poussières de bois et aux HAP. Cette thèse est composée par une étude en laboratoire (objectif 1) et par une étude de terrain (objectifs 2 et 3). Pour l'étude en laboratoire, nous avons collecté des poussières de différents type de bois (sapin, MDF, hêtre, sipo, chêne, bois mélaminé) générées au cours de différentes opérations (comme le ponçage et le sciage), et ceci dans une chambre expérimentale et dans des conditions contrôlées. Ensuite, pour l'étude de terrain, nous avons suivi, dans le cadre de leur activité professionnelle, 31 travailleurs de sexe masculin (travailleurs du bois et ébenistes) exposés aux poussières de bois pendant deux jours de travail consécutifs. Nous avons également recruté, comme groupe de contrôle, 19 travailleurs non exposés. Pour effectuer une biosurveillance, nous avons collecté des échantillons de sang et des échantillons de cellules nasales et buccales pour chacun des participants. Ces derniers ont également rempli un questionnaire comprenant des données démographiques, ainsi que sur leur style de vie et sur leur exposition professionnelle. Pour les travailleurs du bois, un échantillonnage individuel de poussière a été effectué sur chaque sujet à l'aide d'une cassette fermée, puis nous avons évalué leur exposition à la poussière de bois et aux HAP, respectivement par mesure gravimétrique et par Chromatographie en phase gazeuse combinée à la spectrométrie de masse. L'évaluation des dommages induits à l'ADN et aux chromosomes (génotoxicité) a été, elle, effectuée à l'aide du test des micronoyaux (MN) sur les cellules nasales et buccales et à l'aide du test des comètes sur les échantillons de sang. Nos résultats montrent dans la poussière de la totalité des 6 types de bois étudiés la présence de HAP (dont certains sont cancérogènes). Des différences notoires dans les concentrations ont été néanmoins constatées en fonction du matériau étudié : les concentrations allant de 0,24 ppm pour la poussière de MDF à 7.95 ppm pour le mélaminé. Nos résultats montrent également que les travailleurs ont été exposés individuellement à de faibles concentrations de HAP (de 37,5 à 119,8 ng m-3) durant les opérations de travail du bois, alors que les concentrations de poussières inhalables étaient relativement élevés (moyenne géométrique de 2,8 mg m-3). En ce qui concerne la génotoxicité, les travailleurs exposés à la poussière de bois présentent une fréquence significativement plus élevée en MN dans les cellules nasales et buccales que les travailleurs du groupe témoin : un odds ratio de 3.1 a été obtenu pour les cellules nasales (IC 95% : de 1.8 à 5.1) et un odds ratio de 1,8 pour les cellules buccales (IC 95% : de 1.3 à 2.4). En outre, le test des comètes a montré que les travailleurs qui ont déclaré être exposés aux poussières de MDF et/ou de mélaminé avaient des dommages à l'ADN significativement plus élevés que les deux travailleurs exposés à la poussière de bois naturel (sapin, épicéa, hêtre, chêne) et que les travailleurs du groupe témoin (p <.01). Enfin, la fréquence des MN dans les cellules nasales et buccales augmentent avec les années d'exposition aux poussières de bois. Par contre, il n'y a pas de relation dose-réponse concernant la génotoxicité due à l'exposition journalière à la poussière et aux HAP. Cette étude montre qu'une exposition aux HAP eu bien lieu lors des opérations de travail du bois. Les travailleurs exposés aux poussières de bois, et donc aux HAP, courent un risque plus élevé (génotoxicité) par rapport au groupe témoin. Étant donné que certains des HAP détectés sont reconnus potentiellement cancérogènes, il est envisageable que les HAP générés au cours du travail sur les matériaux de bois sont un des agents responsables de la génotoxicité de la poussière de bois et du risque élevé de SNC observé chez les travailleurs du secteur. Etant donné la corrélation entre augmentation de la fréquence des MN, le test des micronoyaux dans les cellules nasales et buccales constitue sans conteste un futur outil pour la biosurveillance et pour la détection précoce du risque de SNC chez les travailleurs. - Exposures to wood dust have been associated with an elevated risk of adenocarcinomas of the Dasal cavity and the paranasal sinuses (sinonasal cancer or SNC) among wood workers. Wood dust is recognized as a human carcinogen by the International Agency for Research on Cancer. However, the specific cancer causative agent(s) and the mechanism(s) behind wood dust related carcinogenesis remains unknown. One possible explanation is a co-exposure to wood dust and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), the latter being carcinogenic. In addition, wood workers are not only exposed to natural wood but also to wood finishes and composite woods such as wood melamine and medium density fiber (MDF) boards during the manipulation with power tools. The heat produced by the use of power tools can cause the generation of PAH from wood materials. The main objectives of the present thesis are to: (1) quantify possible PAH concentrations in wood dust generated during various common woodworking operations using different wood materials; (2) quantify personal wood dust concentrations and PAH exposures among wood workers; and (3) assess genotoxic effects (i.e., DNA and chromosomal damage) of wood dust and PAH exposure in wood workers. This thesis is composed by a laboratory study (objective 1) and a field study (objectives 2 and 3). In the laboratory study we collected wood dust from different wood materials (fir, MDF, beech, mahagany, oak, and wood melamine) generated during different wood operations (e.g., sanding and sawing) in an experimental chamber under controlled conditions. In the following field study, we monitored 31 male wood workers (furniture and construction workers) exposed to wood dust during their professional activity for two consecutive work shifts. Additionally, we recruited 19 non exposed workers as a control group. We collected from each participant blood samples, and nasal and buccal cell samples. They answered a questionnaire including demographic and life-style data and occupational exposure (current and past). Personal wood dust samples were collected using a closed-face cassette. We used gravimetrie analysis to determine the personal wood dust concentrations and capillary gas chromatography - mass spectrometry analysis to determine PAH concentrations. Genotoxicity was assessed with the micronucleus (MN) assay for nasal and buccal cells and with the comet assay for blood samples. Our results show that PAH (some of them carcinogenic) were present in dust from all six wood materials tested, yet at different concentrations depending on the material. The highest concentration was found in dust from wood melamine (7.95 ppm) and the lowest in MDF (0.24 ppm). Our results also show that workers were individually exposed to low concentrations of PAHs (37.5-119.8 ng m"3) during wood working operations, whereas the concentrations of inhalable dust were relatively high (geometric mean 2.8 mg m"3). Concerning the genotoxicity, wood workers had a significantly higher MN frequency in nasal and buccal cells than the workers in the control group (odds ratio for nasal cells 3.1 (95%CI 1.8-5.1) and buccal cells 1.8 (95%CI 1.3-2.4)). Furthermore, the comet assay showed that workers who reported to be exposed to dust from wooden boards (MDF and wood melamine) had significantly higher DNA damage than both the workers exposed to natural woods (fir, spruce, beech, oak) and the workers in the control group (p < 0.01). Finally, MN frequency in nasal and buccal cells increased with increasing years of exposure to wood dust. However, there was no genotoxic dose-response relationship with the per present day wood dust and PAH exposure. This study shows that PAH exposure occurred during wood working operations. Workers exposed to wood dust, and thus to PAH, had a higher risk for genotoxicity compared to the control group. Since some of the detected PAH are potentially carcinogenic, PAH generated from operations on wood materials may be one of the causative agents for the observed increased genotoxicity in wood workers. Since increased genotoxicity is manifested in an increased MN frequency, the MN assay in nasal and buccal cells may become a relevant biomonitoring tool in the future for early detection of SNC risk.

[1 lettre d'Auguste-Emmanuel Vaucorbeil à Jacques-Léopold Heugel, s.d.]

Fait l'éloge d'une jeune chanteuse : "nous avons dans notre jeune amie une artiste, une musicienne et une voix charmante" et lui rappelle sa conception de l'art lyrique : "Sans doute la voix est un peu faible pour les grands effets de sonorité, puis encore mal remise d'une bronchite. Mais dans notre art, n'y a-t-il donc que la force? Le goût du style pur, l'amour de la belle musique, des accents d'une douceur extrême, une justesse admirable, une expression jamais au-dessous, jamais au-dessus de la vérité"

Immunotherapies for uro-genital cancers

Les cancers du col utérin et de la vessie prennent tous deux leur origine dans les sites muqueux et peuvent évoluer lentement de lésions superficielles (lésions squameuses intra-épithéliales de bas à haut grade (HSIL) et carcinomes in situ du col utérin (CIS); ou tumeurs non musculo-invasives de la vessie (NMIBC)) à des cancers invasifs plus avancés. L'éthiologie de ces deux cancers est néanmoins très différente. Le cancer du col utérin est, à l'échelle mondiale, le deuxième cancer le plus mortel chez la femme. Ce cancer résulte de l'infection des cellules basales de l'épithélium stratifié du col utérin par le papillomavirus humain à haut risque (HPV). Les vaccins prophylactiques récemment développés contre le HPV (Gardasil® et Cervarix®) sont des moyens de prévention efficaces lorsqu'ils sont administrés chez les jeunes filles qui ne sont pas encore sexuellement actives; cependant ces vaccins ne permettent pas la régression des lésions déjà existantes. Malgré un développement actif, les vaccins thérapeutiques ciblant les oncogènes viraux E6/E7 n'ont montré qu'une faible efficacité clinique jusqu'à présent. Nous avons récemment démontré qu'une immunisation sous-cutanée (s.c.) était capable de faire régresser les petites tumeurs génitales chez 90% des souris, mais chez seulement 20% des souris présentant de plus grandes tumeurs. Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie où la vaccination est associée à une application locale (intra-vaginale (IVAG)) d'agonistes de TLR. Celle-ci induit une augmentation des cellules T CD8 totales ainsi que T CD8 spécifiques au vaccin, mais pas des cellules T CD4. L'attraction sélective des cellules T CD8 est permise par leur expression des récepteurs de chemokines CCR5 et CXCR3 ainsi que par les ligants E-selectin. La vaccination, suivie de l'application IVAG de CpG, a conduit, chez 75% des souris, à la régression de grandes tumeurs établies. Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme NMIBC et sont restreintes à la muqueuse de la vessie, avec une forte propension à la récurrence et/ou progression après une résection locale. Afin de développer des vaccins contre les antigènes associés à la tumeur (TAA), il est nécessaire de trouver un moyen d'induire une réponse immunitaire CD8 spécifique dans la vessie. Pour ce faire, nous avons comparé différentes voies d'immunisation, en utilisant un vaccin composé d'adjuvants et de l'oncogène de HPV (E7) comme modèle. Les vaccinations s.c. et IVAG ont toutes deux induit un nombre similaire de cellules T CD8 spécifiques du vaccin dans la vessie, alors que l'immunisation intra-nasale fut inefficace. Les voies s.c. et IVAG ont induit des cellules T CD8 spécifiques du vaccin exprimant principalement aL-, a4- et le ligand d'E-selectin, suggérant que ces intégrines/sélectines sont responsables de la relocalisation des cellules T dans la vessie. Une unique immunisation avec E7 a permis une protection tumorale complète lors d'une étude prophylactique, indépendemment de la voie d'immunisation. Dans une étude thérapeutique, seules les vaccinations s.c. et IVAG ont efficacement conduit, chez environ 50% des souris, à la régression de tumeurs de la vessie établies, alors que l'immunisation intra-nasale n'a eu aucun effet. La régression de la tumeur est correlée avec l'infiltration dans la tumeur des cellules T CD8 spécifiques au vaccin et la diminution des cellules T régulatrices (Tregs). Afin d'augmenter l'efficacité de l'immunisation avec le TAA, nous avons testé une vaccination suivie de l'instillation d'agonistes de TLR3 et TLR9, ou d'un vaccin Salmonella Typhi (Ty21a). Cette stratégie a entraîné une augmentation des cellules T CD8 effectrices spécifiques du vaccin dans la vessie, bien qu'à différentes échelles. Ty21a étant l'immunostimulant le plus efficace, il mérite d'être étudié de manière plus approfondie dans le contexte du NMIBC. - Both cervical and bladder cancer originates in mucosal sites and can slowly progress from superficial lesions (low to high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) and carcinoma in situ (CIS) in the cervix; or non-muscle invasive tumors in the bladder (NMIBC)), to more advanced invasive cancers. The etiology of these two cancers is however very different. Cervical cancer is the second most common cause of cancer death in women worldwide. This cancer results from the infection of the basal cells of the stratified epithelium of the cervix by high-risk human papillomavirus (HPV). The recent availability of prophylactic vaccines (Gardasil® and Cervarix®) against HPV is an effective strategy to prevent this cancer when administered to young girls before sexual activity; however, these vaccines do not induce regression of established lesions. Despite active development, therapeutic vaccines targeting viral oncogenes E6/E7 had limited clinical efficacy to date. We recently reported that subcutaneous (s.c.) immunization was able to regress small genital tumors in 90% of the mice, but only 20% of mice had regression of larger tumors. Here, we developed a new strategy where vaccination is combined with the local (intravaginal (IVAG)) application of TLR agonists. This new strategy induced an increase of both total and vaccine-specific CD8 T cells in cervix-vagina, but not CD4 T cells. The selective attraction of CD8 T cells is mediated by the expression of CCR5 and CXCR3 chemokine receptors and E-selectin ligands in these cells. Vaccination followed by IVAG application of CpG resulted in tumor regression of large established tumors in 75% of the mice. Bladder cancer is the second most common urological malignancy. Most tumors are diagnosed as NMIBC, and are restricted to the mucosal bladder with a high propensity to recur and/or progress after local resection. Aiming to develop vaccines against tumor associated antigens (TAA) it is necessary to investigate how to target vaccine-specific T-cell immune responses to the bladder. Here we thus compared using an adjuvanted HPV oncogene (E7) vaccine, as a model, different routes of immunization. Both s.c. and IVAG vaccination induced similar number of vaccine-specific CD8 T-cells in the bladder, whereas intranasal (i.n.) immunization was ineffective. S.c. and IVAG routes induced predominantly aL-, a4- and E-selectin ligand-expressing vaccine-specific CD8 T-cells suggesting that these integrin/selectin are responsible for T-cell homing to the bladder. A single E7 immunization conferred full tumor protection in a prophylactic setting, irrespective of the immunization route. In a therapeutic setting, only ivag and s.c. vaccination efficiently regressed established bladder-tumors in ca. 50 % of mice, whereas i.n. immunization had no effect. Tumor regression correlated with vaccine- specific CD8 T cell tumor-infiltration and decrease of regulatory T cells (Tregs). To increase efficacy of TAA immunization, we tested vaccination followed by the local instillation of TLR3 or TLR9 agonist or of a Salmonella Typhi vaccine (Ty21a). This strategy resulted in an increase of vaccine-specific effector CD8 T cells in the bladder, although at different magnitudes. Ty21a being the most efficient, it deserves further investigation in the context of NMIBC. We further tested another strategy to improve therapies of NMIBC. In the murine MB49 bladder tumor model, we replaced the intravesical (ives) BCG therapy by another vaccine strain the Salmonella Ty21a. Ives Ty21a induced bladder tumor regression at least as efficiently as BCG. Ty21a bacteria did not infect nor survive neither in healthy nor in tumor-bearing bladders, suggesting its safety. Moreover, Ty21a induced a transient inflammatory response in healthy bladders, mainly through infiltration of neutrophils and macrophages that rapidly returned to basal levels, confirming its potential safety. The tumor regression was associated to a robust infiltration of immune cells, and secretion of cytokines in urines. Infection of murine tumor cell lines by Ty21a resulted in cell apoptosis. The infection of both murine and human urothelial cell lines induced secretion of in vitro inflammatory cytokines. Ty21a may be an attractive alternative for the ives treatment of NMIBC after transurethral resection and thus deserves more investigation.

Association entre consommation d'alcool et facteurs de risque cardiovasculaire: une étude sur la population lausannoise. [Association between alcohol consumption and cardiovascular risk factors: a narrative review]

Alors que la consommation modérée d'alcool est liée à un risque plus faible de développer une maladie coronarienne, l'impact d'une consommation plus importante d'alcool sur les facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) et la maladie coronarienne est moins clair. Nous avons étudié l'association entre la consommation d'alcool, les FRCV et l'estimation du risque à dix ans de faire un événement cardiovasculaire dans l'étude populationnelle lausannoise CoLaus. Dans cette étude, 73% des participants consomment de l'alcool, 16% consomment de 14 à 34 unités d'alcool par semaine et 2% consomment 35 unités ou plus par semaine. Cet article montre notamment l'impact d'une consommation importante d'alcool sur les FRCVet passe en revue les liens entre la consommation d'alcool, le type de boissons et les FRCV. [Abstract] Moderate alcohol consumption has been associated with lower coronary heart disease (CHD) risk. However, the impact of higher alcohol consumption on cardiovascular risk factors (CVRFs) is conflicting. We examined the association between alcohol consumption, CVRFs and the estimated 10-year CHD risk in the population-based CoLaus study in Lausanne, Switzerland. Among 5'769 participants without cardiovascular disease, 73% of the participants were alcohol drinkers; 16% consumed 14-34 drinks/week and 2% consumed >= 35 drinks/week. This article shows the impact of high alcohol consumption on CVRFs and reviews the literature on the associations between alcohol consumption and CVRFs.

EZ-IO intraosseous device implementation in a pre-hospital emergency service : a prospective study and review of the literature

Introduction : La prise en charge des patients critiques nécessite dans la majorité des situations l'obtention rapide d'un accès vasculaire, afin d'administrer des médicaments, des solutés de remplissage, ou des produits sanguins. La mise en place d'un accès vasculaire peut s'avérer difficile chez ces patients. En cas d'échec de pose d'une voie veineuse périphérique, des abords vasculaires alternatifs existent. Il s'agit essentiellement de la pose d'une voie veineuse centrale, la réalisation d'une dénudation veineuse, ou la pose d'une voie intra-osseuse. Depuis le développement de dispositifs d'insertion « semi-automatique » à la fin des années 90, la voie intra-osseuse, traditionnellement réservée aux cas pédiatriques, est de plus en plus fréquemment utilisée chez les patients adultes. Le Service des Urgences du CHUV a introduit en 2009 les dispositifs d'insertion d'aiguilles intra-osseuses de type EZ-IO® (perceuse électrique), en salle de réanimation des urgences vitales (déchoquage), ainsi qu'au sein du secteur préhospitalier pour les interventions du SMUR de Lausanne et de l'hélicoptère REGA de la base de Lausanne. Par cette étude, nous voulions mettre en évidence les aspects épidémiologiques des patients ayant dû être perfusés par cet abord dans un contexte préhospitalier, ainsi que les circonstances cliniques ayant justifié un tel usage, le taux de succès, les éventuelles complications, les médicaments perfusés et la mortalité des patients ayant bénéficié de ce dispositif. Méthode: Chaque patient ayant bénéficié de la mise en place d'une voie intra-osseuse par EZ-IO® du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2011 a été inclus. Les données récoltées étaient l'âge, le sexe, l'indication à la mise en place de l'intra-osseuse, la localisation, le taux de succès, les médicaments et fluides administrés, les complications, la mortalité à 48 heures et à la sortie de l'hôpital. Tous les articles mentionnant l'utilisation de ΙΈΖ-ΙΟ® dans des situations cliniques ont également été analysés par une revue de littérature structurée exhaustive, afin de comparer nos résultats avec les données de la littérature. Résultats : Cinquante-huit patients, représentant 60 intra-osseuses EZ-IO®, ont été inclus. Leur âge moyen (47 ans), le taux de succès (90%), les indications, la localisation de l'aiguille (98% au niveau du tibia proximal) et le taux de complications (0%) correspondent aux valeurs trouvées dans la littérature. Le taux de survie de nos patients est de 38% à 48 heures et de 29% à la sortie de l'hôpital. De nombreux médicaments ou solutés de perfusion ont été administrés; l'adrénaline restant le médicament le plus fréquemment administré par cette voie. Dans 7 cas, les patients ont bénéficié d'une induction d'anesthésie par voie intra-osseuse. La revue de littérature a permis de compiler 30 études distinctes, représentant un total de 1603 accès vasculaires de type EZ-IO®. Conclusion : La voie intra-osseuse s'avère fiable et rapide pour obtenir un accès vasculaire, avec un taux de complications très faible et permet l'administration d'un grand nombre de substances. D'autres études sont nécessaires pour évaluer l'impact de la voie intra osseuse, notamment en termes de mortalité, de complications tardives, ainsi que d'analyse coût/bénéfice de ce matériel.

Prevalence and time course of acute mountain sickness in older children and adolescents after rapid ascent to 3'450 meters

Rapport de synthèse :Grâce au développement de moyens de transport modernes, de plus en plus d'enfants et d'adolescents se rendent en haute altitude dans le cadre de leurs loisirs. Le mal aigu des montagnes est une complication fréquente des séjours en haute altitude. Ses symptômes en sont des maux de tête, une fatigue, des troubles du sommeil, des nausées et des vertiges. La vitesse d'ascension, |'attitude maximale atteinte, une susceptibilité individuelle ainsi qu'une acclimatation antérieure a l'attitude sont tous des facteurs influant sur le risque de développer un mal aigu des montagnes et sur sa sévérité. Bien que très fréquente chez l'adulte, nous ne possédions, au moment d'entreprendre |'étude faisant |'objet de cette thèse, que peu de données solides concernant la prévalence de cette affection chez l'enfant ainsi que sur son évolution au cours du temps. Cette étude a pour but de mesurer la prévalence du mal aigu des montagnes, et son évolution au cours du temps au sein d'un groupe d'enfants et d'adolescents dans des conditions contrôlées. C'est à dire en éliminant |'influence de facteurs confondants tels que l'importance de l'exercice physique fourni ou une différence dans la vitesse d'ascension. Pour ce faire nous avons évalué la présence de mal aigu des montagnes dans un groupe de 48 garçons et de filles âgés de 11 à 17 ans en bonne santé habituelle, n'ayant jamais séjourné en haute altitude au préalable. Afin d'évaluer la présence ou non de mal aigu des montagnes nous avons utilisé une version française du « Lake Louise Score >>. Les mesures furent effectuées 6,24 et 48 heures après |`arrivée à la station de recherche de la Jungfraujoch située à 3'450m. L'ascension a consisté en un trajet de train durant 2h30. Nos observations montrent que la prévalence du mal aigu des montagnes durant les 3 premiers jours ne dépasse jamais les 25%. Elle est similaire pour les deux sexes et diminue au cours du séjour. (17% après 24 heures, 8% après 48 heures) Aucun sujet n'a dû être évacué à une altitude inférieure, Cinq sujets ont eu besoin de recourir à un traitement symptomatique et y ont bien répondu Les résultats de cette étude démontrent que dans le groupe d'âge étudié, après une ascension rapide en haute altitude, la prévalence du mal aigu des montagnes est relativement faible, ses manifestations cliniques sont bénignes et, |lorsqu'' elles sont présentes, se résolvent rapidement. Ces observations suggèrent que pour la majorité des enfants et des adolescents en bonne santé et non habitués a |'attitude, un séjour en haute altitude ne présente pas de risque et une prophylaxie pharmacologique du mal aigu des montagnes n'est pas nécessaire.