New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

Rôle du système rénine-angiotensine intrarénal dans l’hypertension et les dommages rénaux chez les souris transgéniques diabétiques

Plusieurs expériences et études cliniques ont démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) peut induire l’hypertension, un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires et rénales. L’angiotensinogène (Agt) est l’unique substrat du RAS. Cependant, il n’a pas encore été démontré si l’activation du RAS intrarénal peut à elle seule induire des dommages rénaux, indépendamment de l’hypertension systémique, et ainsi jouer un rôle prépondérant dans la progression de la néphropathie diabétique. Afin d’explorer le rôle du RAS intrarénal dans les dommages rénaux, un diabète a été induit par l’injection de streptozotocin chez des souris transgéniques (Tg) surexprimant l’Agt de rat dans les cellules des tubules proximaux du rein (RPTC). Les souris Tg diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS (perindopril et losartan), de l’insuline ou une combinaison des deux pour 4 semaines avant d’être euthanasiées. Pour une autre étude, des souris Tg non-diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS, l’hydralazine (vasodilatateur) ou l’apocynine (inhibiteur de la NADPH oxydase) pour une période de 8 semaines avant l’euthanasie. Des souris non-Tg ont été utilisées comme contrôles. Des cellules immortalisées de tubule proximal de rat (IRPTC) transfectées de manière stable avec un plasmide contenant l’Agt ou un plasmide contrôle ont été employées comme modèle in vitro. Nos résultats ont démontré que les souris Tg présentaient une augmentation significative de la pression systolique, l’albuminurie, l’apoptose des RPTC et l’expression de gènes pro-apoptotiques par rapport aux souris non-Tg. Les mêmes changements ont été observés chez les souris Tg diabétiques par rapport aux souris non-Tg diabétiques. L’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS ont permis d’atténuer ces changements, sauf l’hypertension qui n’était réduite que par les inhibiteurs du RAS. Chez les IRPTC transfectées avec l’Agt in vitro, les hautes concentrations de glucose augmentent l’apoptose et l’activité de la caspase-3 par rapport aux cellules contrôles et l’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS empêchent ces augmentations. En plus des changements physiologiques, les RPTC des souris Tg présentent aussi une augmentation significative de la production des espèces réactive de l’oxygène (ROS) et de l’activité de la NADPH oxydase, ainsi qu’une augmentation de l’expression du facteur de croissance transformant-beta 1 (TGF-β1), de l’inhibiteur activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), des protéines de la matrice extracellulaire, du collagène de type IV et de la sousunité p47 de la NADPH oxydase. Le traitement des souris Tg avec l’apocynine et le perindopril a permis d’améliorer tous ces changements, sauf l’hypertension qui n’était pas corrigée par l’apocynine. D’autre part, l’hydralazine a prévenu l’hypertension, sans modifier l’albuminurie, l’apoptose des RPTC ou l’expression des gènes pro-apoptotiques. Ces résultats montrent bien que l’activation du RAS intrarénal et l’hyperglycémie agissent de concert pour induire l’albuminurie et l’apoptose des RPTC, indépendamment de l’hypertension systémique. La génération des ROS via l’activation de la NADPH oxydase induit en partie l’action du RAS intrarénal sur l’apoptose des RPTC, la fibrose tubulo-interstitielle et l’albuminurie chez les souris Tg. D’autre part, une expérience en cours a tenté d’encore mieux délimiter les effets de l’activation du RAS intrarénal, tout en éliminant la néphrotoxicité du STZ. Pour cette étude, les souris Tg surexprimant l’Agt de rat dans leurs RPTC ont été croisées aux souris Ins2Akita, un modèle spontané de diabète de type I, afin de générer des souris Akita-rAgt-Tg. Les résultats préliminaires indiquent que le RAS intrarénal est activé dans les souris Akita et que la combinaison avec l’hyperglycémie induit du stress du réticulum endoplasmique (ER) dans les RPTC in vivo. Le stress du ER contribue à l’apoptose des RPTC observée dans le diabète, à tout le moins dans le modèle Akita. Le traitement avec des inhibiteurs du RAS permet d’atténuer certains des dommanges rénaux observés dans les souris Akita-rAgt-Tg.

Mode de vie, habitudes alimentaires et cancer du sein: Étude cas-témoins chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations des gènes BRCA

Le cancer du sein (CS) est la deuxième cause de décès liés au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialisés. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hériter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mènent au cancer. Dans le cas de cancer héréditaire, les cellules tumorales contiennent généralement des mutations qui ne sont pas trouvées ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont répartir dans toutes les cellules. La genèse du CS est le résultat des mutations de gènes qui assurent la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Deux gènes semblent particulièrement concernés par les mutations. Les gènes ‘Breast Cancer 1’ (BRCA1) et ‘Breast Cancer 2’ (BRCA2), sont impliqués dans la prédisposition génétique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables à une prédisposition génétique. La plupart de ces cancers sont liés à une anomalie du gène BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs études ont été menées chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques études se sont concentrées sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a été entreprise afin de vérifier l’hypothèse d’une association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-françaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus fréquentes parmi cette population. Nous avons mené une étude cas-témoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont été recrutées en tant que cas. Les témoins étaient recrutés parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou à partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes étaient de tous âges, recrutées à partir d’une étude de cohorte qui est actuellement en cours, menée par une équipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) Hôtel-Dieu à Montréal. Les apports alimentaires ont été recueillis par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif validé et administré par une nutritionniste, qui portait sur la période avant les deux ans précédant le premier diagnostic de CS pour les cas et la période avant les deux ans précédant l’entrevue téléphonique pour les témoins. Un questionnaire de base était administré par l’infirmière de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodémographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a été détectée entre l’âge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus élevé et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance à 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a été détectée entre un gain de poids de >34 lbs comparativement à un gain de poids de ≤15 lbs, dès l’âge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement à un gain de poids de ≤9 lbs, dès l’âge de 30 ans a aussi montré une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi été détecté entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement à un gain de poids de ≤1 lb, dès l’âge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observé une association positive et significative reliée à la consommation de plus de 9 paquets-années OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggéré que l’activité physique modéré confère une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (‘metabolic equivalent’) MET-hrs par semaine par rapport à ≤10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). L’activité physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montré une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activité physique vigoureuse et le risque de CS. L’analyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montré qu’un apport en énergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de café, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de café par jour avaient un risque de CS augmenté de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dépassant 9 g d’alcool (éthanol) par jour avaient également un risque élevé de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a été détectée entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bière par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En résumé, les résultats de cette recherche supportent l’hypothèse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle important dans l’étiologie de CS chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations de BRCA. Les résultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont liés à des risques élevés de CS, tandis que l'activité physique modérée aide à réduire ce risque. De plus, nos résultats suggèrent qu’un apport énergétique total relativement élevé et une consommation élevée de café et d'alcool peuvent accroître le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre l’accent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu'à présent non investiguée. Les résultats de ce travail de recherche pourraient contribuer à recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population à modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.

La danse des fantômes à la cour Suprême du Canada: les droits autochtones pendant le premier quart de siècle de l'article 35 de la loi constitutionnelle, 1982

Titre de la page de titre additionnel: Ghost dancing at the Supreme Court of Canada : indigenous rights during the First quarter century of s.35.of Canada's Constitution Act, 1982.

Modulation du cytochrome P450 dans un modèle murin d'insuffisance rénale chronique

Introduction : Les modèles murins sont grandement utilisés dans l’étude des maladies rénales et des pathologies associées. La concentration de la créatinine sérique est un bon indicateur de la filtration glomérulaire et en présence d’insuffisance rénale chronique (IRC), les concentrations de créatinine sérique (et la clairance) reflètent la sévérité de l’IRC. De plus, il a été démontré que l’IRC modifie le métabolisme des médicaments en diminuant l’activité et l’expression des enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP450). Afin d’étudier la modulation du P450 par l’IRC avec un modèle murin et de confirmer nos résultats chez le rat, nous devons 1) développer un modèle d’IRC chez la souris, 2) mettre au point une technique de dosage des marqueurs de l’IRC et, 3) évaluer l’expression protéique du CYP450 en présence IRC. Matériel et Méthode : Trois modèles chirurgicaux d’IRC chez la souris ont été développés. Une méthode du dosage de la créatinine par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) a été mise au point chez la souris et l’expression protéique du P450 a été mesurée par immunobuvardage de type Western. Résultats : Plusieurs paramètres de CLHP comme le pH, la concentration et le débit de la phase mobile modifient le pic d’élution et le temps de rétention de la créatinine. Concernant le modèle expérimental, on observe une perte de poids et une augmentation de la concentration plasmatique de la créatinine chez les souris avec une IRC. De plus, l’expression protéique de plusieurs isoformes du cytochrome P450 est modulée par l’IRC. Nous observons une diminution du CYP 2D de 42% (p < 0,01), du CYP 3A11 de 60% et du CYP 1A de 37% (p <0,01) par rapport aux souris témoins. On ne dénote aucun changement significatif au niveau de l’isoforme 2E1. Conclusion : Il est possible d’induire une insuffisance rénale chronique chez la souris suite à une néphrectomie. La technique de dosage de la créatinine par CLHP est précise et exacte et permet de caractériser la sévérité de l’IRC chez la souris. L’expression protéique du CYP450 est régulée à la baisse dans le foie des souris atteintes d’IRC.

Le vieillissement chronologique de Schizosaccharomyces pombe : Implication des voies de détection du glucose

La première augmentation de la longévité en laboratoire fût observée à la suite d’une intervention nutritionnelle consistant en une réduction de l’apport alimentaire chez le rat. Plus tard, ce phénomène a été reproduit dans de très nombreuses espèces et référé en tant que restriction calorique. Le développement des techniques de biologie moléculaire moderne a permis de montrer dans des organismes modèles simples que cette flexibilité du processus de vieillissement était régulée par des facteurs génétiques. De fait, plusieurs mécanismes cellulaires ont alors pu être identifiés comme responsables de ce contrôle du vieillissement. Ces voies de régulation ont révélées être conservées entre les espèces, depuis les levures jusqu’aux organismes multicellulaires tels que le nématode, la mouche ou la souris, suggérant l’existence d’un programme universel de vieillissement dans le vivant. La levure s’est avéré à plusieurs reprises être un modèle puissant et fiable pour la découverte de gènes impliqués dans ce phénomène. Mon étude a consisté au développement d’un nouveau modèle unicellulaire d’étude du vieillissement à travers l’espèce Schizosaccharomyces pombe appelée aussi levure à fission. La première étape de mon travail a montré que les voies de détection des nutriments gouvernées par la sérine/thréonine protéine kinase A (Pka1) et la sérine/thréonine kinase Sck2 contrôlent le vieillissement chronologique de ces cellules comme il était connu dans la levure Saccharomyces cerevisiae. Ceci permit de valider l’utilisation de la levure à fission pour l’étude du vieillissement. Ensuite, nous avons analysé plus en détail l’effet pro-vieillissement du glucose en étudiant le rôle de sa détection par le récepteur membranaire Git3 couplé à la protéine G (Gpa2) en amont de la kinase Pka1. La perte du signal du glucose par la délétion de Git3 imite partiellement l’effet d’augmentation de longévité obtenu par baisse de la concentration en glucose dans le milieu. De plus, l’effet néfaste du signal du glucose est maintenu en absence de tout métabolisme du glucose suite à la mutation des hexokinases, premières enzymes de la glycolyse. L’ensemble de ces résultats suggèrent que la signalisation du glucose est prédominante sur son métabolisme pour son effet pro-vieillissement. D’autre part, à la fois la suppression de cette signalisation et la baisse de niveau de glucose disponible allongent la durée de vie en corrélation avec une augmentation de la résistance au stress, une hausse d’activité mitochondriale et une baisse de production de radicaux libres. Finalement, le criblage d’une banque de surexpression d’ADNc a permis d’identifier plusieurs gènes candidats responsables de ces effets en aval de la voie de signalisation Git3/PKA. La recherche sur les mécanismes moléculaires du vieillissement propose une nouvelle approche, un nouvel angle de vue, pour la compréhension des fonctions cellulaires et promet d’apporter de précieuses clefs pour mieux comprendre certaines maladies. En effet, le vieillissement est la première cause d’apparition de nombreuses affections comme les cancers, les maladies cardiovasculaires et métaboliques ou les maladies neurodégénératives tels que les syndromes d’Alzheimer et de Parkinson.

Impact du genre et du modèle sur les mécanismes d’épileptogénèse dans le cerveau immature

Les modèles kainate et pentylènetétrazole représentent deux modèles d’épilepsie du lobe temporal dont les conséquences à long terme sont différentes. Le premier est un modèle classique d’épileptogénèse avec crises récurrentes spontanées tandis que le second se limite aux crises aigües. Nous avons d’abord caractérisé les différents changements survenant dans les circuits excitateurs et inhibiteurs de l’hippocampe adulte de rats ayant subi des crises à l’âge immature. Ensuite, ayant observé dans le modèle fébrile une différence du pronostic lié au genre, nous avons voulu savoir si cette différence était aussi présente dans des modèles utilisant des neurotoxines. L’étude électrophysiologique a démontré que les rats KA et PTZ, mâles comme femelles, présentaient une hyperactivité des récepteurs NMDA au niveau des cellules pyramidales du CA1, CA3 et DG. Les modifications anatomiques sous-tendant cette hyperexcitabilité ont été étudiées et les résultats ont montré une perte sélective des interneurones GABAergiques contenant la parvalbumine dans les couches O/A du CA1 des mâles KA et PTZ. Chez les femelles, seul le DG était légèrement affecté pour les PTZ tandis que les KA présentaient, en plus du DG, des pertes importantes au niveau de la couche O/A. Les évaluations cognitives ont démontré que seuls les rats PTZ accusaient un déficit spatial puisque les rats KA présentaient un apprentissage comparable aux rats normaux. Cependant, encore une fois, cette différence n’était présente que chez les mâles. Ainsi, nos résultats confirment qu’il y a des différences liées au genre dans les conséquences des convulsions lorsqu’elles surviennent chez l’animal immature.

Mutations du gène HFE dans le cancer épithélial de l'ovaire

Le cancer épithélial de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus agressif avec le plus haut taux de mortalité. La croissance des cellules cancéreuses de l’ovaire est limitée par les nutriments de l’environnement, le fer étant un des éléments indispensables à leur prolifération. L’hémochromatose héréditaire est une maladie associée à une accumulation corporelle de fer. Cette maladie est liée à deux mutations majeures du gène HFE soit H63D et C282Y. Étant donnée l’influence de la protéine HFE sur l’entrée du fer dans la cellule, des mutations du gène HFE pourraient être associées à une croissance rapide des cellules cancéreuses. Des études de génotypage du gène HFE effectuées chez 526 patientes avec cancer épithélial de l’ovaire, ont révélées une fréquence allélique de la mutation C282Y significativement plus élevées chez les patientes avec tumeur ovarienne comparativement aux patientes du groupe contrôle (5.9% versus 1.3%, p = 0.02). De plus, le taux de survie des patientes avec mutations C282Y et tumeur ovarienne de G3, après 2 ans, est faible (20%) lorsque comparé à celui des patientes sans mutations (60%, p = 0.005). Une analyse de régression multivariée de Cox a démontrée un risque relatif de 3.1, suggérant que les patientes avec mutations C282Y ont 3 fois plus de chance d’avoir une faible survie (p=0.001). Également, des études de corrélation ont démontrées que les niveaux de ferritine du sérum étaient plus élevés chez les patientes avec grade avancé du cancer épithélial de l’ovaire (r = 0.445 et p= 0.00001), suggérant que ce paramètre pourrait servir comme marqueur tumoral. Afin de comprendre ces résultats, nous avons tout d’abord étudiés l’influence des mutations HFE sur les cellules cancéreuses. Pour ce faire, la lignée du cancer de l’ovaire TOV-112D, homozygote pour la mutation C282Y, a été transfectée avec les vecteurs HFEwt et HFEC282Y. Bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée en termes de TfR totaux, des analyses par FACS ont démontrées un phénotype de déficience de fer pour les clones stables HFEwt. In vitro, la restauration de la protéine HFE, dans la lignée TOV-112D du cancer de l’ovaire, n’influence pas la croissance cellulaire. Ensuite, nous avons étudiés l’influence des niveaux de fer sur la progression tumorale. Une expérience in vivo préliminaire a démontré une tendance à un volume tumoral supérieur dans un modèle de souris de surcharge de fer,HfeRag1-/-. De plus, les souris HfeRag1-/-, injectées avec la lignée du cancer de l’ovaire TOV-21G, ont montrées des niveaux significativement plus faibles de fer sérique comparativement à leur contrôle (fer sérique 40±7μM versus 27±6μM, p = 0.001). En conclusion, des études supplémentaires sont nécessaires afin de comprendre davantage le rôle des mutations HFE sur la progression tumorale. Notamment, les niveaux élevés de fer pourraient rendre les cellules tumorales résistantes aux traitements ou encore, augmenter la toxicité et ainsi, contribuer à un mauvais prognostique.

Facteurs cognitifs liés à l'acquisition du lexique orthographique

La présente thèse a pour objectif d’étudier le rôle des facteurs cognitifs (traitement phonologique et visuoattentionnel et mémoire lexicale orthographique) dans l’acquisition des connaissances orthographiques implicites et explicites. Afin d’examiner les liens entre les différents facteurs cognitifs et les connaissances orthographiques, une étude longitudinale a été réalisée à l’aide d’un échantillon de 338 enfants suivis de la maternelle 5 ans à la fin de la deuxième année du primaire. À la fin de la maternelle, les enfants ont été évalués à l’aide d’une épreuve d’orthographe approchée et d’épreuves évaluant les facteurs cognitifs en jeu dans l’apprentissage du langage écrit (traitement phonologique, traitement visuoattentionnel et mémoire à court et à long terme). Les connaissances lexicales orthographiques explicites de ces mêmes enfants ont été évaluées en fin de première et de deuxième années. Le premier article de cette thèse rapporte les données d’une étude réalisée auprès des enfants scolarisés en maternelle 5 ans. Cette étude vise l’établissement d’un lien entre, d’une part, la capacité de traitement phonologique, visuoattentionnel et de mémoire lexicale orthographique et, d’autre part, les connaissances orthographiques implicites des enfants qui n’ont pas encore eu d’enseignement formel de l’écriture. Les résultats indiquent que, contrairement à ce qui a été longtemps avancé, la capacité de traitement phonologique n’est pas le seul facteur cognitif à intervenir, puisque la capacité de mémoire lexicale orthographique à long terme ainsi que la capacité visuoattentionnelle contribuent de façon importante et indépendante à l’acquisition des connaissances orthographiques implicites des enfants de la maternelle 5 ans. La mémoire lexicale orthographique est même le facteur qui apporte la plus forte contribution. La deuxième étude de cette thèse vise à déterminer, parmi les facteurs cognitifs évalués en maternelle, celui ou ceux qui permettent de prédire les connaissances orthographiques explicites ultérieures, c'est-à-dire celles de première et de deuxième années du primaire. Les résultats de cette deuxième étude indiquent que les préalables nécessaires à l’acquisition des connaissances orthographiques lexicales sont les capacités de traitement phonologique ainsi que les capacités de la mémoire à court et à long terme. La troisième étude de cette thèse a pour but de mettre en lumière le rôle prédictif que joue le niveau des connaissances orthographiques des enfants de maternelle quant au niveau ultérieur de leurs connaissances orthographiques en première et deuxième années, en lien avec les capacités cognitives qui sous-tendent l’apprentissage du langage écrit, en particulier le traitement phonologique, le traitement visuoattentionnel et la mémoire lexicale orthographique. Les résultats de cette dernière étude permettent de montrer que, parmi les facteurs évalués en maternelle, le niveau des connaissances orthographiques implicites apporte une contribution unique à l’ensemble du niveau des connaissances orthographiques ultérieures. L’influence des connaissances orthographiques précoces sur l’acquisition ultérieure n’est pas surprenante. En effet, la première étude avait montré que le niveau de ces connaissances est fonction non seulement de la capacité de mémoire orthographique lexicale mais également de la capacité de traitement phonologique et visuottentionnel. Les résultats issus de ces trois études présentent un intérêt non négligeable dans la compréhension de l’acquisition du langage écrit. En effet, ces recherches ont permis de montrer qu’avant même l’apprentissage formel de l’écrit, l’enfant témoigne de connaissances implicites non négligeables sur la langue écrite et que c’est à partir de ces connaissances que s’élaboreront ses connaissances explicites ultérieures. Ces connaissances sont tributaires de multiples facteurs parmi lesquels la capacité de mémoire lexicale orthographique, facteur cognitif dont la contribution n’avait pas été démontrée jusqu’à présent. Les résultats de cette recherche montrent qu’il est possible d’envisager des outils de dépistage précoce qui permettront d’identifier les enfants à risque de présenter des difficultés spécifiques d’apprentissage du langage écrit. Ce dépistage permettrait de mettre en place des interventions mieux ciblées et précoces, ce qui réduirait ainsi l’impact des difficultés sur les apprentissages scolaires.

La réponse de la Securities and Exchange Commission au risque de marché : l’encadrement de la notation

Les agences de notation de crédit ont permis la banalisation des véhicules de titrisation. Elles ont sous-estimé la probabilité que les émetteurs de certains instruments financiers complexes ne puissent pas honorer leurs dettes. Elles ont tardé à refléter la détérioration du marché de leurs notes. Les agences de notation ont donc été en partie responsables de la tempête que traversent les places financières mondiales et ont exposé les entreprises à un risque sérieux de défiance. Alors que les entreprises doivent à l’heure actuelle maîtriser de multiples risques, celles-ci ont été les premières victimes des professionnels de la notation. Pour apporter une réponse au risque de la notation, les régulateurs tentent de réagir. Par l’intermédiaire de leur autorité boursière, les Etats-Unis ont été les premiers à modifier le cadre règlementaire de l’activité de la notation. C’est ce cadre règlementaire, adopté au premier trimestre 2009, qui fait l’objet du présent papier.

L'habitude en matière de conduite automobile : une analyse de ses composantes et du rôle qu'elle joue dans le maintien et la régulation des comportements de conduite

« La grande majorité des accidents demeure liée aux comportements dangereux des usagers de la route ». Cet énoncé, lapidaire, fait aujourd’hui figure d’évidence au sein de la communauté des intervenants en sécurité routière. Il repose pourtant sur des prémisses discutables. Le problème le plus fondamental réside dans le fait que la recherche des dernières décennies s’est presque toute entière vouée à l’analyse des seuls aspects défaillants de la conduite (l’accident, les infractions, les erreurs et les fautes de conduite, les conducteurs à risque ou dysfonctionnels, les attitudes et traits de caractère incitant à la conduite dangereuse, etc.). Ce faisant, on a fini par oublier qu’il nous restait encore beaucoup de choses à apprendre sur le fonctionnement usuel de la conduite automobile. Comment, en effet, peut-on escompter élucider tous les rouages de la dynamique accidentelle sans avoir au préalable cerné, et bien compris, les mécanismes de la conduite « ordinaire » ? Comment peut-on parvenir à approfondir notre compréhension des comportements de conduite si l’on fait totalement abstraction de toutes les activités courantes, « normales », auxquelles se livrent les conducteurs lorsqu’ils sont au volant de leur véhicule ? C’est dans la perspective de mieux comprendre les comportements de conduite, dans leur complexité et dans leur diversité, que la présente thèse a été réalisée. Y a plus spécifiquement été examinée la question des habitudes en raison de leur prédominance dans l’activité de la conduite, mais également en raison de leur résistance, des obstacles bien concrets qu’elles sont susceptibles d’opposer à tous ceux qui tentent de modifier les comportements individuels de conduite. Des entrevues en profondeur, menées auprès de trente conducteurs et conductrices âgé(e)s de 17 à 54 ans, devaient permettre de répondre, entre autres, aux questions suivantes : De quoi sont constituées les différentes habitudes en matière de conduite automobile ? Quelle place occupent-elles dans la conduite des individus ? En quoi constituent-elles un frein au changement, à la modification des pratiques adoptées ? Quelles sont les dimensions qui participent à leur installation ? Les résultats de l’analyse ont permis de jeter les bases d’un modèle des comportements de conduite où les sensations corporelles se voient conférer un rôle des plus centraux, et où l’habitude – bien davantage caractérisée par la notion de confort que par celles d’automatisme ou de répétition – concourt non seulement à la pérennité, mais également à la régulation des conduites adoptées sur la route.

Rôle des macrophages contre Candida albicans chez la souris transgénique exprimant le génome du VIH-1

La candidose oropharyngée (COP) constitue l’infection fongique opportuniste la plus fréquente chez les patients infectés au VIH-1. Malgré la profonde immunosuppression causée par le VIH-1, l’infection à Candida albicans demeure confinée au niveau de la muqueuse buccale sans dissémination aux organes profonds. La souris transgénique (Tg) CD4C/HIVMut exprimant le génome tronqué du VIH-1 présente, suite à l’inoculation orale de C. albicans, une COP chronique reproduisant fidèlement l’infection chez les patients séropositifs. Cette souris Tg a donc été utilisée afin de déterminer si les macrophages contribuent au confinement de C. albicans à la muqueuse buccale. Cette étude a permis de démontrer que i) les macrophages sont recrutés aux muqueuses buccale et gastrique en réponse au champignon malgré l’expression du transgène, ii) les macrophages de ces souris Tg présentent une polarisation vers un phénotype d’activation alternative et iii) la production de monoxyde d’azote par les macrophages des souris Tg n’est pas requise pour limiter la prolifération de Candida à la muqueuse buccale et pour restreindre sa dissémination aux organes profonds. Les macrophages ne semblent donc pas directement responsables de l’établissement de l’infection chronique à Candida chez la souris Tg CD4C/HIVMut.

Influence du chondroïtine sulfate (CS) sur l’activité et l’expression de plusieurs isoformes du cytochrome P450 et de la NADPH P450 réductase

Le CS fait partie de la famille des SYSADOA (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis) et est utilisé par les patients avec de l’ostéoarthrose de façon chronique pour ses propriétés anti-inflammatoires. Étant donné que ces patients reçoivent d’autres médicaments, il était intéressant de documenter les effets du CS sur le cytochrome P450 et la NADPH-réductase (NADPH). Pour cette étude, deux modèles ont été utilisés: des lapins témoins (LT) et des lapins avec une réaction inflammatoire (LRI) afin de diminuer l’activité et l’expression du CYP. Six groupes contenant chacun cinq lapins ont été utilisés: un groupe sans CS et deux groupes qui ont pris oralement dans l’eau approximativement 20.5 mg/kg/jour de CS pendant 20 et 30 jours; les lapins des trois groupes restants ont pris du CS comme décrit plus haut, mais ont reçu 5 ml sous-cutanées de térébenthine afin de produire une réaction inflammatoire aseptique (RIA) deux jours avant leur sacrifice, c’est-à-dire aux jours -2, 18 et 28. Les hépatocytes ont été isolés pour évaluer l’activité et l’expression du CYP3A6, CYP1A2 et NADPH et aussi le ARNm de ces protéines. In vitro, nous avons étudié l’effet de différentes concentrations de CS-disaccharides sulfatés, 4S, 6S, et 4,6S de CS, sur l’activité et l’expression du CYP1A2 et du CYP3A6. Pour documenter la présence de la réaction inflammatoire, nous avons mesure les mucoprotéines, dans le sérum des lapins avec une réaction inflammatoire. Aussi nous avons mesuré la présence de l’oxide nitrique (NO) chez les hépatocytes de lapins contrôles et chez les hépatocytes des lapins avec une réaction inflammatoire. La translocation nucléaire du NF-κB a été etudiée par fluorescence chez les hépatocytes. Par comparaison aux lapins témoins, l’administration du CS pendant 20 et 30 jours n’affecte pas l’activité du CYP3A6 et du CYP1A2. La RIA a augmenté les mucoprotéines à 95,1±5,7 vs 8,4±1,6 mg/dl dans les lapins témoins (p<0,05). La RIA a diminué l’activité du CYP3A6 de 62% et l’activité du CYP 1A2 de 54%. Le CS n’empêché pas la diminution du CYP1A2 produite par la RIA. Par ailleurs, le CS n’affecte pas l’activité ni l’expression de la NADPH. La translocation nucléaire de NF-κB a été empêche par l’administration chronique de CS aux lapins avec RIA; en plus, la concentration de l’oxide nitrique n’a pas démontré une augmentation en présence de CS; par contre, CS n’empêche pas l’augmentation des séromucoïdes. Au contraire, CS affecte la diminution du CYP3A6 en fonction de temps et secondaire à la RIA. Dans ce group, CS a rétabli le niveau des protéines du CYP3A6 observé dans le group de lapins témoins. Pourtant cette croissance été independante de mRNA qui garde un niveau trés bas. Le plus remarcable a été la manière dont CS a augmenté la protéine du CYP3A6, sans avoir rétabli l’activité de cet isoforme. Finalement, in vitro, CS et ses trois disaccharides sulfatés (4S, 6S et 4,6S) n’affectent ni l’activité ni l’expression de CYP1A2, CYP3A6 et de la NADPH. En conclusion, l’administration chronique de CS n’affecte pas l’activité ni l’expression du CYP1A2, ou la diminution du CYP1A2 produite par la réaction inflammatoire. Le CS n’affecte pas l’activité ni l’expression du NADPH. Cependant, CS empêche la diminution du CYP3A6 en fonction de temps et secondaire à la RIA.

Relations entre les facteurs de risque maternels et l’indice de masse corporelle d’enfants québécois avec surcharge pondérale dans un hôpital de soins tertiaires

L’étiologie de l’obésité infantile est multifactorielle et complexe. Le patrimoine génétique tout comme l’environnement d’un enfant peuvent favoriser l’apparition d’un surplus de poids. C’est pourquoi plusieurs études se sont penchées sur le lien entre l’environnement familial et en particulier le rôle de la mère et le risque d’obésité chez l’enfant. L’objectif est de mieux comprendre quels sont les facteurs de risque maternels spécifiques à chaque population afin de mieux prévenir ce fléau. Ce projet a donc cherché à identifier quelles sont les relations entre les facteurs de risque maternels et l’indice de masse corporelle d’enfants québécois avec surcharge pondérale. Parmi les facteurs de risque étudiés, on note des liens entre le niveau de scolarité de la mère, son statut familial et son niveau d’insécurité alimentaire. Sur le plan cognitif et comportemental, le lien entre l’indice de masse corporelle (IMC) de l’enfant et la perception maternelle du poids de son enfant ainsi que le niveau de restriction alimentaire maternel ont également été analysés. Au total, 47 entrevues ont été complétées par téléphone auprès des mères d’enfants obèses ou en embonpoint grâce à un large questionnaire destiné à décrire le profil des familles consultant les cliniques externes du CHU Ste Justine. Les tests de Fisher pour les variables catégorielles, le test de T de comparaison des moyennes du Z-score de l’IMC des enfants ont permis d’effectuer les analyses statistiques. Les résultats obtenus démontrent qu’un lien existe entre le niveau de scolarité maternel et la présence d’insécurité alimentaire. De même, il a été possible de constater que les enfants avec une mère restrictive des apports alimentaires de leur enfant avaient un Z-score de l’IMC significativement plus élevé. Ces résultats suggèrent qu’il existe des liens entre le profil socio-économique et comportemental de la mère et le surplus de poids de l’enfant. Des tests auprès d’un plus large échantillon seront nécessaires afin de confirmer ces résultats, l’objectif étant, entre autres, de mieux cibler les enfants à risque d’embonpoint ou d’obésité et de mieux outiller les professionnels de la santé en contact avec ces familles.

L'impact de la Convention de la Baie-James et du Nord québécois sur la santé des Cris de l'Iiyiyiu Aschii

Objectif: La santé des Indiens inscrits est inférieure à celle des autres Canadiens et dévoile des écarts importants entre les différents groupes qui la composent. La nation crie de l’Iiyiyiu Aschii, signataire de la Convention de la Baie-James et du Nord québécois (CBJNQ), bénéficie à cet égard d’un état de santé supérieur à celui des autres Indiens inscrits. L’objectif de ce mémoire est d’examiner l’impact de la CBJNQ sur les déterminants sociaux et l’état de santé de ses signataires cris depuis son entrée en vigueur en 1977. Méthodologie : Des analyses comparatives entre les Cris de l’Iiyiyiu Aschii, les Indiens inscrits et les Canadiens ont permis de suivre l’évolution à travers le temps des différences socioéconomiques, d’habitudes de vie et d’état de santé de ces groupes. Résultats : Les Cris ont enregistré, comparativement aux autres groupes d’Indiens inscrits vivant sur une réserve, une plus grande amélioration de leurs déterminants socioéconomiques, une progression relativement limitée de leurs comportements à risque et une préservation à un niveau plus élevé de leurs pratiques traditionnelles. Les Cris ont également vu progresser plus rapidement leur espérance de vie à la naissance que les Canadiens, et leur mortalité infantile a connu une chute encore plus importante que celle enregistrée chez les Indiens inscrits sur réserve. Conclusion : La CBJNQ a vraisemblablement eu un impact significatif sur la santé des Cris de l’Iiyiyiu Aschii. Cette amélioration sanitaire s’explique notamment par la Convention qui a su mettre en place des structures politiques qui ont favorisé l’amélioration des déterminants sociaux et le développement de l’autonomie gouvernementale des Cris.