Modélisation hydrologique des précipitations et des crues extrêmes dans les bassins versants alpin

Les crues et les risques de débordement des barrages, notamment des digues en terre, en cas de fortes précipitations, préoccupent depuis longtemps les autorités et la population. Les études réalisées dans les dernières années ont montré que le réchauffement global du climat s'est accompagné d'une augmentation de la fréquence des fortes précipitations et des crues en Suisse et dans de nombreuses régions du globe durant le 20ème siècle. Les modèles climatiques globaux et régionaux prévoient que la fréquence des fortes précipitations devrait continuer à croître durant le 21éme siècle en Suisse et dans le monde. Cela rend les recherches actuelles sur la modélisation des pluies et des crues à une échelle fine encore plus importantes. En Suisse, pour assurer une bonne protection sur le plan humain et économique, des cartes de précipitations maximales probables (PMP) ont été réalisées. Les PMP ont été confrontées avec les précipitations extrêmes mesurées dans les différentes régions du pays. Ces PMP sont ensuite utilisées par les modèles hydrologiques pour calculer des crues maximales probables (PMF). Cette la méthode PMP-PMF nécessite toutefois un certain nombre de précautions. Si elle est appliquée d'une manière incorrecte ou sur la base de données insuffisantes, elle peut entraîner une surestimation des débits de crue, notamment pour les grands bassins et pour les régions montagneuses entraînant des surcoûts importants. Ces problèmes résultent notamment du fait que la plupart des modèles hydrologiques répartissent les précipitations extrêmes (PMP) de manière uniforme dans le temps sur l'ensemble du bassin versant. Pour remédier ce problème, cette thèse a comme objectif principal de développer un modèle hydrologique distribué appelé MPF (Modeling Precipitation Flood) capable d'estimer la PMF de manière réaliste à partir de la PMP distribuée de manière spatio-temporelle à l'aide des nuages. Le modèle développé MPF comprend trois parties importantes. Dans la première partie, les précipitations extrêmes calculées par un modèle météorologique à une méso-échelle avec une résolution horizontale de 2 km, sont réparties à une échelle locale (25 ou 50 m) de manière non-uniforme dans l'espace et dans le temps. La deuxième partie concerne la modélisation de l'écoulement de l'eau en surface et en subsurface en incluant l'infiltration et l'exfiltration. Et la troisième partie inclut la modélisation de la fonte des neiges, basée sur un calcul de transfert de chaleur. Le modèle MPF a été calibré sur des bassins versants alpins où les données de précipitations et du débit sont disponibles pour une période considérablement longue, qui inclut plusieurs épisodes de fortes pluies avec des débits élevés. À partir de ces épisodes, les paramètres d'entrée du modèle tel que la rugosité du sol et la largeur moyenne des cours d'eau dans le cas d'écoulement de surface ont pu être estimés. Suivant la même procédure, les paramètres utilisés dans la simulation des écoulements en subsurface sont également estimés indirectement, puisque des mesures directes de l'écoulement en subsurface et de l'exfiltration sont difficiles à obtenir. Le modèle de distribution spatio-temporelle de la pluie a aussi été validé en utilisant les images radar avec la structure de la pluie provoquée par un nuage supercellulaire. Les hyétogrammes obtenus sur plusieurs points du terrain sont très proches de ceux enregistrées avec les images radar. Les résultats de la validation du modèle sur les épisodes de fortes crues présentent une bonne synchronisation entre le débit simulé et le débit observé. Cette corrélation a été mesurée avec trois critères d'efficacité, qui ont tous donné des valeurs satisfaisantes. Cela montre que le modèle développé est valide et il peut être utilisé pour des épisodes extrêmes tels que la PMP. Des simulations ont été faites sur plusieurs bassins ayant comme données d'entrée la pluie de type PMP. Des conditions variées ont été utilisées, comme la situation du sol saturé, ou non-saturé, ou la présence d'une couche de neige sur le terrain au moment de la PMP, ce qui conduit à une estimation de PMF pour des scénarios catastrophiques. Enfin, les résultats obtenus montrent comment mieux estimer la valeur de la crue de sécurité des barrages, à partir d'une pluie extrême dix-millennale avec une période de retour de 10'000 ans.

Clinical follow-up of women infected with human papillomavirus-16, either alone or with other human papillomavirus types : identification of different risk groups

Rapport de synthèse Objectifs : Évaluer l'impact clinique de femmes infectées par de multiples papillomavirus human (HPV) à haut risque dont le HPV 16 en comparaison de l'évolution de femmes infectées par du HPV 16 seul. Méthode : 169 femmes ont été classifiées en trois groupes, dépendant de leur profile HPV: HPV-16 seul, HPV-16 et un HPV de type bas risque, HPV-16 et un autre HPV à haut risque. Le HPV-DNA des frottis cervicaux a été analysé par polymerase chain reaction (PCR) et reverse line blot hybridization (RLBH). Toutes les femmes ont été suivies à la consultation de colposcopie pour une durée de 24 mois ou plus. La prise en charge s'est faite selon les recommandations de Bethesda. Résultats : Les femmes infectées par du HPV 16 et un autre HPV à haut risque n'ont présenté aucun changement voire une progression de leur dysplasie en comparaison des femmes des autres groupes (RR: 1.39; 95%CI: 1.07 à 1.82; p value: 0.02 à 6 mois; RR: 2.10; 95%CI: 1.46 à 3.02; p value: <0.001 à 12 mois; RR: 1.82; 95%CI: 1.21 à 2.72; p value: 0.004 à 24 mois). Conclusions : Les femmes présentant une co-infection par du HPV 16 ainsi qu'un autre HPV de haut risque voient leur risque d'évolution défavorable augmenter.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of valganciclovir in solid organ transplant recipients

RESUME : Valganciclovir (Valcyte®) is an orally administered ester prodrug of the standard anticytomegalovirus (CMV) drug ganciclovir. This drug enabled an important reduction of the burden of CMV morbidity and mortality in solid organ transplant recipients. Prevention of CMV infection and treatment of CMV disease requires drug administration during many weeks. Oral drug administration is therefore convenient. Valganciclovir has been developed to overcome the poor oral availability of ganciclovir, which limits its concentration exposure after oral administration and thus its efficacy. This prodrug crosses efficiently the intestinal barrier, is then hydrolyzed into ganciclovir, providing exposure similar to intravenous ganciclovir. Valganciclovir is now preferred for the prophylaxis and treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients. Nevertheless, adequate dosage adjustment is necessary to optimize its use, avoiding either insufficient or exaggerate exposure related to differences in its pharmacokinetic profile between patients. The main goal of this thesis was to better describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of valganciclovir in solid organ transplant recipients, to assess their reproducibility and their predictability, and thus to evaluate the current recommendations for valganciclovir dosage adjustment and the potential contribution of routine therapeutic drug monitoring (TDM) to patients' management. A total of 437 ganciclovir plasma concentration data from 65 transplant patients (41 kidney, 12 lung, 10 heart and 2 liver recipients, 58 under oral valganciclovir prophylaxis, 8 under oral valganciclovir treatment and 2 under intravenous ganciclovir) were measured using a validated chromatographic method (HPLC) developed for this study. The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A two-compartment model with first-order absorption appropriately described the data. Systemic clearance was markedly influenced by GFR, with further differences between graft types and sex (CL/GFR = 1.7 in kidney, 0.9 in heart and 1.2 in lung and liver recipients) with interpatient variability (CV%) of 26% and interoccasion variability of 12%. Body weight and sex influenced central volume of distribution (V1 = 0.34 l/kg in males and 0.27 l/kg in females) with an interpatient variability of 20%. Residual intrapatient variability was 21 %. No significant drug interaction influenced GCV disposition. VGC prophylactic efficacy and tolerability were good, without detectable dependence on GCV profile. In conclusion, this analysis highlights the importance of thorough adjustment of VGC dosage to renal function and body weight. Considering the good predictability and reproducibility of GCV profile after oral VGC in solid organ transplant recipients, routine TDM does not appear to be clinically indicated. However, GCV plasma measurement may still be helpful in specific clinical situations such as documentation of appropriate exposure in patients with potentially compromised absorption, or lack of response to CMV disease treatment, or under renal replacement therapy. RESUME : Le valganciclovir (Valcyte®) est un promédicament oral du ganciclovir qui est un anti-infectieux de référence contre les infections à cytomegalovirus (CMV). Cet antiviral a permis de réduire les effets délétères de cette infection jusqu'ici responsable d'une importante morbidité et mortalité chez les transplantés d'organe. La prévention et le traitement de l'infection à CMV sont donc nécessaires mais requièrent l'administration d'un agent antiviral sur une longue période. Un médicament administré par voie orale représente donc un avantage évident. Le valganciclovir a été développé dans le but d'améliorer la faible absorption orale du ganciclovir, et donc son efficacité. Cet ester valylique du ganciclovir traverse plus facilement la barrière gastro-intestinale, puis est hydrolysé en ganciclovir dans la circulation sanguine, produisant une exposition comparable à celle d'une perfusion intraveineuse de ganciclovir. De ce fait, le valganciclovir est devenu largement utilisé pour la prophylaxie mais aussi le traitement de l'infection à CMV. Néanmoins une utilisation optimale de ce nouveau médicament nécessite de bonnes connaissances sur son profil pharmacocinétique afin d'établir un schéma de dose adapté pour éviter tant une surexposition qu'une sous-exposition résultant des différences d'élimination entre les patients. Le but de cette thèse a été d'étudier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du valganciclovir chez les transplantés d'organe ainsi que sa reproductibilité et sa prédictibilité. Il s'agissait d'apprécier de manière critique le schéma actuellement recommandé pour l'adaptation des doses de valganciclovir, mais aussi la contribution éventuelle d'un suivi des concentrations sanguines en routine. Un total de 437 taux sanguins de ganciclovir ont été mesurés, provenant de 65 patients transplantés d'organe (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques, 58 sous une prophylaxie orale de valganciclovir, 8 sous un traitement de valganciclovir et 2 sous un traitement intraveineux). Une méthode de chromatographie liquide à haute performance a été développée et validée pour cette étude. Les résultats ont été ensuite analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle à deux compartiments avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données. La clairance systémique était principalement influencée par le débit de filtration glomérulaire (GFR), avec une différence entre les types de greffe et les sexes (CL/GFR = 1.7 chez les greffés rénaux, 0.9 pour les greffés cardiaques et 1.2 pour le groupe des greffés pulmonaires et hépatiques) avec un variabilité inter-individuelle de 26% (CV%) et une variabilité inter-occasion de 12%. Le poids corporel ainsi que le sexe avaient une influence sur le volume central de distribution (V1 = 0.34 l/kg chez les hommes et 0.27 l/kg chez les femmes) avec une variabilité inter-individuelle de 20%. La variabilité intra-individuelle résiduelle était de 21 %. Aucune interaction médicamenteuse n'a montré d'influence sur le profil du ganciclovir. La prophylaxie avec le valganciclovir s'est révélée efficace et bien tolérée. En conclusion, cette analyse souligne l'importance d'une adaptation de la dose du valganciclovir à la fonction rénale et au poids du patient. Au vu de la bonne reproductibilité et prédictibilité du profil pharmacocinétique du ganciclovir chez les patients transplantés recevant du valganciclovir, un suivi des concentrations sanguines en routine ne semble pas cliniquement indiqué. Néanmoins, la mesure des taux plasmatiques de ganciclovir peut être utile dans certaines situations particulières, comme la vérification d'une exposition appropriée chez des patients susceptibles d'absorption insuffisante, ou ne répondant pas au traitement d'une infection à CMV ou encore sous épuration extra-rénale. RESUME LARGE PUBLIC : Le valganciclovir est un précurseur capable de libérer du ganciclovir, récemment développé pour améliorer la faible absorption orale de ce dernier. Une fois le valganciclovir absorbé, le ganciclovir libéré dans la circulation sanguine devient efficace contre les infections à cytomégalovirus. Ce virus largement répandu est responsable de maladies insidieuses et parfois graves chez les personnes présentant une baisse des défenses immunitaires, comme les greffés d'organe recevant un traitement anti-rejet. Le ganciclovir est administré pendant plusieurs mois consécutifs soit pour prévenir une infection après la transplantation, soit pour traiter une infection déclarée. La facilité d'administration du valganciclovir par voie orale représente un avantage sur une administration du ganciclovir par perfusion, qui nécessite une hospitalisation. Toutefois, la voie orale peut être une source supplémentaire de variabilité chez les patients, avec un impact potentiel sur l'efficacité ou la toxicité du médicament. Le but de cette étude a été - de décrire le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacocinétique) - de définir les facteurs cliniques pouvant expliquer les différences de concentration sanguine observées entre les patients sous une posologie donnée - d'explorer les relations entre les concentrations du médicament dans le sang et son efficacité ou la survenue d'effets indésirables (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacodynamie). Cette étude a nécessité le développement et la validation, d'une méthode d'analyse pour mesurer la concentration sanguine du ganciclovir, puis son application à 437 échantillons provenant de 65 patients transplantés d'organe solide (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques) recevant du valganciclovir. Les résultats des mesures effectuées ont été analysés à l'aide d'un outil mathématique afin d'élaborer un modèle du devenir du médicament dans le sang chez chaque patient et à chaque occasion. Cette étude a permis d'évaluer chez des patients recevant le valganciclovir, la vitesse à laquelle l'organisme absorbe, distribue, puis élimine le médicament. La vitesse d'élimination dépendait étroitement de la fonction rénale, du type de greffe et du sexe alors que la distribution dépendait du poids et du sexe du patient. La variabilité non expliquée par ces facteurs cliniques était modérée et vraisemblablement sans conséquence clinique évidente soit sur l'efficacité ou la tolérance, qui se révèlent très satisfaisantes chez les patients de l'étude. Les observations n'ont pas révélé de relation entre les concentrations de médicament et l'efficacité thérapeutique ou la survenue d'effets indésirables, confirmant que les doses relativement faibles utilisées dans notre collectif de patients suffisaient à produire une exposition reproductible à des concentrations adéquates. En conclusion, le profil (et par conséquent l'absorption) du valganciclovir chez les patients transplantés semble bien prédictible après une adaptation de la dose à la fonction rénale et au poids du patient. Un contrôle systématique des concentrations sanguines n'est probablement pas indiqué en routine, mais cette mesure peut présenter un intérêt dans certaines conditions particulières.

Persistent left superior vena cava in cardiac congenital surgery

La persistance d'une veine cave supérieure gauche (VCSG) est une entité relativement fréquente dans le cadre des malformations cardiaques congénitales. Le but de cette étude est d'analyser à quel moment le diagnostic de la persistance de la VCSG est effectué, à quel moment le diagnostic des éventuelles anomalies du sinus coronarien associées est effectué, et de l'impact global de la persistance d'une VCSG sur la mortalité et la morbidité des patients après chirurgie cardiaque pour une malformation cardiaque congénitale. Analyse rétrospective d'une cohorte d'enfants ayant subi une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle pour une malformation cardiaque congénitale. Trois-cent septante et un patients ont été inclus dans l'étude avec un âge médian de 2.75 ans (IQR 0.65-6.63). Parmi eux, 47 patients présentaient une persistance de la VCSG (12.7%), et cette persistance de la VCSG a été identifiée par échocardiographie dans le cadre du bilan préopératoire chez 39 patients (83%). Trois patients (6.4%) présentant une persistance de la VCSG, ont développé après chirurgie cardiaque, une obstruction significative de la voie d'entrée du ventricule gauche qui a aboutit à un débit cardiaque anormal ou à une hypertension pulmonaire secondaire. Chez huit patients (17%), la persistance de la VCSG, était associée à un défaut partiel ou total de fermeture du sinus coronarien et dans deux cas (4%) à une atrésie de l'ostium du sinus coronarien. La durée de la ventilation mécanique était plus courte de façon significative dans le groupe contrôle (1.2 vs. 3.0 jours, p = 0.004), tandis que la durée de séjour aux soins intensifs ne différait pas. La mortalité était significativement moins élevée dans le groupe contrôle que dans le groupe de patient avec persistance de la VCSG (2.5 vs. 10.6 %, p = 0.004). Les résultats de cette étude montrent que la persistance de la VCSG en association avec une malformation cardiaque congénitale augmente le risque de mortalité chez les enfants qui subissent une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. La mise en évidence d'une persistance de la VCSG et des anomalies associées, s'impose pour éviter des complications pendant et après une chirurgie cardiaque.

Comment parler du divin ? langage mythique et conception des dieux chez Dion de Pruse

Le sophiste Dion de Pruse s'est interrogé sur l'expression du divin dans quatre discours datés entre la seconde moitié du Ier et le début du IIe siècle après J.-C. (Or. XI, XII, XXX et XXXVI). Sa réflexion fait d'abord apparaître un problème de langage : il s'agit de recourir aux symboles qui conviennent le mieux au divin et qui offrent le meilleur medium de communication. Dion cherche, d'une part, à renouveler le langage mythique issu des poèmes d'Homère et d'Hésiode, car celui-ci répand des représentations immorales qui ne correspondent plus à la sensibilité religieuse du Haut Empire et qui sont incompatibles avec l'ordre civique et avec l'image du pouvoir. Il ne souhaite pas, d'autre part, rompre avec les cadres de la piété traditionnelle, et en cela il se présente bien comme un représentant de la Seconde Sophistique impliqué dans le culte traditionnel des dieux et cherchant à diffuser une religion philosophique

Characterization of the molecular mechanisms of insulin exocytosis and of their adaptation to physiopathological conditions

Résumé large public Le glucose est une source d'énergie essentielle pour notre organisme, indispensable pour le bon fonctionnement des cellules de notre corps. Les cellules β du pancréas sont chargées de réguler l'utilisation du glucose et de maintenir la glycémie (taux de glucose dans le sang) à un niveau constant. Lorsque la glycémie augmente, ces dernières sécrètent l'insuline, une hormone favorisant l'absorption, l'utilisation et le stockage du glucose. Une sécrétion insuffisante d'insuline provoque une élévation anormale du taux de glucose dans le sang (hyperglycémie) et peut mener au développement du diabète sucré. L'insuline est sécrétée dans le sang par un mécanisme particulier appelé exocytose. Une meilleure compréhension de ce mécanisme est nécessaire dans l'espoir de trouver des nouvelles thérapies pour traiter les 170 millions de personnes atteintes de diabète sucré à travers le monde. L'implication de diverses protéines, comme les SNAREs ou Rabs a déjà été démontrée. Cependant leurs mécanismes d'action restent, à ce jour, peu compris. De plus, l'adaptation de la machinerie d'exocytose à des conditions physiopathologiques, comme l'hyperglycémie, est encore à élucider. Le but de mon travail de thèse a été de clarifier le rôle de deux protéines, Noc2 et Tomosyn, dans l'exocytose ; puis de déterminer les effets d'une exposition prolongée à un taux élevé de glucose sur l'ensemble des protéines de la machinerie d'exocytose. Noc2 est un partenaire potentiel de deux Rabs connues pour leur implication dans les dernières étapes de l'exocytose, Rab3 et Rab27. Grâce à l'étude de différents mutants de Noc2, j'ai montré que l'interaction avec Rab27 permet à la protéine de s'associer avec les organelles de la cellule β contenant l'insuline. De plus, en diminuant sélectivement l'expression de Noc2, j'ai déterminé l'importance de cette protéine pour le bon fonctionnement du processus d'exocytose et le relâchement de l'insuline. Quant à Tomosyn, une protéine interagissant avec les protéines SNAREs, j'ai démontré son importance dans la sécrétion d'insuline en diminuant de manière sélective son expression dans les cellules β. Ensuite, grâce à une combinaison d'approches moléculaires et de microscopie, j'ai mis en évidence le rôle de Tomosyn dans les dernières étapes de l'exocytose. Enfin, puisque la sécrétion d'insuline est diminuée lors d'une hyperglycémie prolongée, j'ai analysé l'adaptation de la machinerie d'exocytose à ces conditions. Ceci m'a permis de découvrir que l'expression de quatre protéines essentielles pour le processus d'exocytose, Noc2, Rab3, Rab27 et Granuphilin, est fortement diminuée lors d'une hyperglycémie chronique. L'ensemble de ces données met en évidence l'importance de Noc2 et Tomosyn dans la sécrétion d'insuline. L'inhibition, par un taux élevé de glucose, de l'expression de Noc2 et d'autres protéines indispensables pour l'exocytose suggère que ce phénomène pourrait contribuer au développement du diabète sucré. Résumé L'exocytose d'insuline, en réponse au glucose circulant dans le sang, est la fonction principale de la cellule β. Celle-ci permet de stabiliser le taux de glucose sanguin (glycémie). Le diabète de type 2 est caractérisé par une glycémie élevée due, principalement, à un défaut de sécrétion d'insuline en réponse au glucose. La compréhension des mécanismes qui contrôlent l'exocytose d'insuline est essentielle pour clarifier les causes du diabète sucré. Plusieurs composants impliqués dans ce processus ont été identifiés. Ceux-ci incluent les SNAREs Syntaxin-1, VAMP2 et SNAP25 et les GTPases Rab3 et Rab27 qui jouent un rôle dans les dernières étapes de l'exocytose. Pendant mon travail de thèse, j'ai étudié le rôle de Noc2, un des partenaires de Rab3 et Rab27, dans l'exocytose d'insuline. Nous avons déterminé que Noc2 s'associe aux granules de sécrétion d'insuline grâce à son interaction avec Rab27. La diminution de l'expression de Noc2 dans la lignée cellulaire β INS-1E, par ARN interférence, influence négativement la sécrétion d'insuline stimulée par différents sécrétagogues et prouve que cette protéine Noc2 est essentielle pour l'exocytose d'insuline. L'interaction avec Munc13, une protéine impliquée dans l'arrimage des vésicules, suggère que Noc2 participe au recrutement des granules d'insuline à la membrane plasmique. Ensuite, j'ai analysé l'adaptation de la machinerie d'exocytose à des concentrations supraphysiologiques de glucose. Le niveau d'expression de Rab3 et Rab27 et de leurs effecteurs Granuphilin/S1p4 et Noc2 est fortement diminué par une exposition prolongée des cellules β à haut glucose. L'effet observé est en relation avec l'induction de l'expression de ICER, un facteur de transcription surexprimé dans des conditions d'hyperglycémie et également dans des modèles génétiques de diabète de type 2. La surexpression de ICER dans des cellules INS-1E diminue l'expression de Rab3, Rab27, Granuphilin/Slp4 et Noc2 et par conséquent l'exocytose d'insuline. Ainsi, l'induction de ICER, après une exposition prolongée à haut glucose, régule négativement l'expression de protéines essentielles pour l'exocytose et altère la sécrétion d'insuline. Ce mécanisme pourrait contribuer au dysfonctionnement de l'exocytose d'insuline dans le diabète de type 2. Dans la dernière partie de ma thèse, j'ai investigué le rôle de la protéine Tomosyn-1 dans la formation du complexe SNARE. Cette protéine a une forte affinité pour Syntaxin-1 et contient un domaine SNARE. Tomosyn-1 est concentrée dans les régions cellulaires enrichies en granules de sécrétion. La diminution sélective de l'expression de Tomosyn-1 induit une réduction de l'exocytose stimulée par différents sécrétagogues. Cet effet est dû à un défaut de fusion des granules avec la membrane plasmique. Ceci nous indique que Tomosyn-1 intervient dans une phase importante de la préparation des vésicules à la fusion, qui est nécessaire à l'exocytose. Abstract: Insulin exocytosis from pancreatic β-cells plays a central role in blood glucose homeostasis. Diabetes mellitus is a complex metabolic disorder characterized by secretory dysfunctions in pancreatic β-cells and release of amounts of insulin that are inappropriate to maintain blood glucose concentration within normal physiological ranges. To define the causes of β-cell failure a basic understanding of the molecular mechanisms that control insulin exocytosis is essential. Some of the molecular components involved in this process have been identified, including the SNARE proteins VAMP2, Syntaxin-1 and SNAP25 and the two GTPases, Rab3 and Rab27, that regulate the final steps of insulin secretion. I first investigated the role of Noc2, a potential Rab3 and Rab27 partner, in insulin secretion. I found that Noc2 associates with Rab27 and is recruited by this GTPase on insulin- containing granules. Silencing of the Noc2 gene by RNA interference led to a strong impairment in the capacity of the β-cell line INS-1E to respond to secretagogues, indicating that appropriate levels of the protein are essential for insulin exocytosis. I also showed that Noc2 interacts with Munc13, a protein that controls vesicle priming, suggesting a possible involvement of Noc2 in the recruitment of secretory granules at the plasma membrane. In the second part of my thesis, I investigated the adaptation of the molecular machinery of exocytosis to physiopathological conditions. I found that the expression of Rab3, Rab27 and of their effectors Granuphilin/Slp4 and Noc2 is dramatically decreased by chronic exposure of β-ce1ls to supraphysiological glucose levels. The observed glucotoxic effect is a consequence of the induction of ICER, a transcriptional repressor that is increased by prolonged hyperglycemia and in genetic models of type 2 diabetes. Overexpression of ICER reduced Granuphilin, Noc2, Rab3 and Rab27 levels and inhibited exocytosis. These results suggest that the presence of inappropriate levels of ICER diminishes the expression of a group of proteins essential for exocytosis and contributes to defective insulin release in type 2 diabetes. In the last part of my thesis, I focused my attention on the role of Tomosyn-1, a Syntaxin-1 binding protein possessing a SNARE-like motif, in the control of SNARE complex assembly. I found that Tomosyn-1 is concentrated in cellular compartments enriched in insulin-containing secretory granules. Silencing of Tomosyn-1 did not affect the number of secretory granules docked at the plasma membrane but decreased their release probability, resulting in a reduction in stimulus-induced insulin exocytosis. These findings suggest that Tomosyn-1 is involved in a post-docking event that prepares secretory granules for fusion and is necessary to sustain exocytosis in response to insulin secretagogues.

Molar substitution and C2/C6 ratio of hydroxyethyl starch: influence of blood coagulation

Résumé Cette étude a démontré l'effet individuel sur la coagulation sanguine humaine des deux principales caractéristiques de la molécule d'hydroxyéthylamidon (HES) : la substitution molaire et le rapport C2/C6. L'analyse par thrombélastographe (TEG®) indique que la molécule de HES dont la substitution molaire est de 0.42 et le rapport C2/C6 de 2.7 a le moins d'effet sur la coagulation sanguine chez l'être humain. Objectifs de l'étude Le développement d'hydroxyéthylamidons (HES) qui ont à la fois peu d'impact sur la coagulation sanguine et une longue persistance intravasculaire est d'un grand intérêt clinique. Une précédente étude in vitro a démontré qu'une solution de HES de haut poids moléculaire et de bas degré de substitution molaire ne compromettait pas plus la coagulation sanguine qu'une solution HES de poids moléculaire moyen (1). La présente étude examine l'effet individuel de la substitution molaire et du rapport C2/C6 d'une solution de HES de haut poids moléculaire (700 kDa) sur la coagulation sanguine. Matériel et méthode Nous avons prélevé du sang chez 30 adultes en bonne santé; le sang a été mélangé avec 6 solutions de HES qui diffèrent par leur degré de substitution molaire (0.42 et 0.51) et leur rapport C2/C6 (2.7, 7 et 14) à trois degrés de dilution : 20%, 40% et 60%. Les échantillons ont ensuite été analysés par thrombélastographe. Les données ont été étudiées par analyse de variance à trois voies pour mesures répétées sur une voie (dilution). Résultats Plus la substitution molaire est élevée, plus la coagulation sanguine est compromise et ce concernant tous les paramètres du TEG® (tous les p sont < à 0.05). La solution HES avec le rapport C2/C6 le plus bas a l'effet le moins prononcé sur le temps r (p<0.001), l'angle α (p=0.003) et l'Index de Coagulation CI (p<0.001) ; on n'a pas observé d'effet sur le temps k (p=0.513) et l'amplitude maximale (p=0.699) concernant ce paramètre. Conclusion L'analyse par thrombélastographe révèle qu'une molécule de HES avec une substitution molaire de 0.42 et un rapport C2/C6 de 2.7 a un effet minimal sur la coagulation sanguine humaine in vitro.

Evaluation de la prise en charge des femmes de plus de 30 ans avec un diagnostic de L-SIL du col de l'utérus en vigueur depuis 2009 au CHUV

Introduction : Les lésions malpighiennes intraépithéliales de bas grade (LSIL) sont un diagnostic rencontré fréquemment lors des frottis de dépistage du cancer du col utérin. Leur prise en charge reste controversée. Au CHUV, avant 2009, un test HPV était effectué chez toutes les femmes avec un diagnostic de L-SIL et seules les patientes avec un test HPV positif pour les hauts risques (HR) étaient adressées en colposcopie. Actuellement, suivant les guidelines européennes de 2006, l'attitude est de faire une colposcopie à toutes les patientes avec un diagnostic initial de L-SIL, sans faire préalablement un test HPV. Cette démarche semble efficiente chez les jeunes patientes, mais pas chez les plus de 30 ans chez qui la prévalence de tests HPV HR positifs est inférieure. Plus de 40% des femmes de plus de 30 ans seraient référées inutilement en colposcopie car elles ne seraient pas infectées par un HPV HR et n'auraient pas de risque d'évolution de leur L-SIL vers une lésion de haut grade. Buts : Comparer les deux différentes prises en charge des femmes de plus de 30 ans présentant un diagnostic de L-SIL, soit celle qui était en vigueur au CHUV avant 2009 et la prise en charge actuelle. Etudier le rôle et l'utilité du test HPV et de la colposcopie dans le suivi de ces femmes. Méthode : Il s'agit d'une étude rétrospective, monocentrique. Nous avons étudié le dossier de toutes les femmes de plus de 30 ans ayant eu une cytologie avec un diagnostic initial de L-SIL du col de l'utérus au CHUV entre le 01.01.09 et le 31.12.10, soit 61 patientes. Résultats : Parmi les 61 femmes inclues dans notre étude 60 ont eu un test HPV effectué lors du diagnostic de L-SIL, dont seuls 29 (48,33%) étaient positifs pour les hauts risques. Comparé aux femmes avec test HPV négatif pour HR, les femmes positives pour HPV HR ont eu un taux inférieur d'évolution spontanément résolutive de leur lésion et un taux supérieur de conisation ou vaporisation du col. Cinq des femmes inclues dans l'étude ont eu une évolution de leurs lésions vers une pathologie plus avancée, dont 4 vers un CIN2 et 1 vers un CIN3. Ces cinq cas étaient positifs pour HPV HR. Conclusion : Les nouvelles guidelines en vigueur au CHUV concernant la prise en charge des femmes avec diagnostic de L-SIL n'étaient pas encore appliquées en 2010, en effet le test HPV a été effectué chez presque la totalité de ces patientes. Ces nouvelles guidelines ne semblent pas être applicables aux femmes de plus de 30 ans, chez qui la prévalence du HPV HR est inférieure, et qui risquent alors de subir des examens complémentaires invasifs, sans qu'il y ait de réel bénéfice sur le pronostic de leur pathologie.

Jean-Baptiste Perronneau (ca. 1715-1783). Un portraitiste dans l'Europe des Lumières

Les monographies consacrées à Jean-Baptiste Perronneau (ca 1715-1783) à la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle traduisaient l'engouement pour l'art du XVIIIesiècle qui se déployait dans le Tout Paris de la Belle Époque. Elles rendaient justice au peintre de l'Académie royale de peinture et de sculpture de Paris, et à l'un des peintres favoris des contemporains des Impressionnistes qu'elles présentaient comme un artiste éclipsé de son vivant par son prestigieux aîné, Maurice Quentin Delatour (1704-1788). La première partie de la thèse étudie la carrière parisienne du peintre, ses appuis artistiques et sociaux, ses pratiques au pastel et à l'huile, de l'agrément en 1746 à la réception en 1753 et avant le début de la période des voyages en 1756. La rivalité avec Delatour, mise en scène dans un esprit d'émulation au Salon du Louvre pendant plus de vingt ans, y est largement évoquée. Un même nombre de portraits exposés fait comprendre que Perronneau avait de son vivant la faveur des artistes et du public. Il permet de mesurer les effets de la rivalité avec le peintre de Cour sur sa carrière. Delatour faisait exposer en 1750 son autoportrait à côté de son portrait demandé à Perronneau. Les qualités des deux peintres étaient comparées par la nouvelle critique. Notre étude s'attache à ce qui les rapproche comme à ce qui les sépare. Dans la deuxième partie, les peintres des milieux artistiques qu'il fréquente, Louis Tocqué, Jean-Baptiste Oudry, Charles Nicolas Cochin, pour citer les principaux, sont convoqués pour évaluer l'art de Perronneau dans ce que Cochin appelle la « ressemblance savante ». Les peintres les plus ambitieux s'attachent à son interprétation malgré les difficultés dues aux réactions de leur clientèle. La façon dont procède Perronneau est ici envisagée suivant deux aspects : d'une part, la composition du portrait selon une idée du naturel qui détermine l'attitude et une certaine imitation des défauts ; d'autre part, l'imitation de la nature qui réside dans les qualités de l'art, et donc picturales, appréciées des amateurs avertis. La façon qui lui est propre est de composer un naturel selon des poses variées, fondé sur la noblesse de l'attitude conjuguée à la simplicité, conformément à l'idéal courtois en vigueur depuis le XVIe siècle ; elle reste immuable au long de sa carrière. Dans l'imitation de la nature, sont mis en évidence des aspects cachés du faire lors de la mise en place du relief de la figure, les références aux maîtres anciens, Rembrandt, Van Dyck, la conscience de la distance à laquelle le tableau doit être vu, qui atténue la vigueur de la touche, comme le fait le verre qui sert aussi de vernis au pastel. L'idée de sprezzatura qui régit la distinction légère de la pose se décèle à la surface de ses portraits à travers l'apparence de facilité qu'il s'attache à leur donner, et jusque dans l'inimitable retouche finale. Grâce à la qualité de sa retouche, Perronneau accroît sensiblement dans certaines oeuvres à partir de 1768 l'expression savante et inventive de son sentiment. Afin de peindre comme il l'entend tout en gagnant sa vie et celle de sa famille, le peintre prend le parti de voyager comme l'y autorisait la libéralité de son statut. Dans la troisième partie est étudiée la trame de ses voyages que constituent les recommandations dont il bénéficie. Les identités des quatre cent dix modèles peints en France et en Europe de 1740 à 1782 sont systématiquement étudiées dans le catalogue ainsi que les conditions de leur rencontre avec le peintre. Elles décrivent une clientèle variée représentative de la mobilité des statuts dans l'Europe d'ancien Régime dont la composante nouvelle est la clientèle du monde de la banque internationale et du grand commerce. Leurs portraits peints à l'étranger ou dans les villes de Province que Perronneau présente au Salon irritent et inquiètent l'élite parisienne et donne lieu à de nouvelles tensions avec l'éternel rival, Delatour, au Salon de 1767. Perronneau se sent à juste titre évincé de Paris. Alors que l'on avait pu penser qu'il avait peu souffert des critiques du philosophe qui ne furent publiées qu'après sa mort, il apparaît que sa réputation pâtit de ses jugements diffusés par les nouvelles à la main au-delà des frontières et jusqu'auprès de la prestigieuse clientèle qui lui était acquise. Le travail sur son la carrière et l'oeuvre de Perronneau permet surtout une compréhension nouvelle de l'art du portrait au milieu du siècle, au moment où la représentation individuelle n'a jamais encore touché un aussi large public et où l'Académie ambitionne d'élever cet art au plus haut degré.

Dissection of hormone-responsive plasma membrane to nucleus signaling of Bravis Radix : its role in vascular differentiation and root meristem growth

AbstractPlants continuously grow during their complete life span and understanding the mechanisms that qualitatively regulate their traits remains a challenging topic in biology. The hormone auxin has been identified as a crucial molecule for shaping plant growth, as it has a role in most developmental processes. In the root, the directional, so-called polar transport of auxin generates a peak of concentration that specifies and maintains the stem cell niche and a subsequent gradient of decreasing concentration that also regulates cell proliferation and differentiation. For these reasons, auxin is considered the main morphogen of the root, as it is fundamental for its organization and maintenance. Recently, in Arabidopsis thaliana, a natural variation screen allowed the discovery of BREVIS RADIX (BRX) gene as a limiting factor for auxin responsive gene expression and thus for root growth.In this study, we discovered that BRX is a direct target of auxin that positively feeds back on auxin signaling, as a transcriptional co-regulator, through interaction with the Auxin Response Factor (ARF) MONOPTEROS (MP), modulating the auxin gene response magnitude during the transition between division and differentiation in the root meristem. Moreover, we provide evidence that BRX is activated at the plasma membrane level as an associated protein before moving into the nucleus to modulate cellular growth.To investigate the discrepancy between the auxin concentration and the expression pattern of its downstream targets, we combined experimental and computational approaches. Expression profiles deviating from the auxin gradient could only be modeled after intersection of auxin activity with the observed differential endocytosis pattern and with positive auto- regulatory feedback through plasma- membrane-to-nucleus transfer of BRX. Because BRX is required for expression of certain auxin response factor targets, our data suggest a cell-type-specific endocytosis-dependent input into transcriptional auxin perception. This input sustains expression of a subset of auxin-responsive genes across the root meristem's division and transition zones and is essential for meristem growth. Thus, the endocytosis pattern provides specific positional information to modulate auxin response. RésuméLes plantes croissent continuellement tout au long de leur cycle de vie. Comprendre et expliquer les mécanismes impliqués dans ce phénomène reste à l'heure actuelle, un défi. L'hormone auxine a été identifiée comme une molécule essentielle à la régulation de la croissance des plantes, car impliquée dans la plupart des processus développementaux. Dans la racine, le transport polaire de l'auxine, par la génération d'un pic de concentration, spécifie et maintient la niche de cellules souches, et par la génération d'un gradient de concentration, contrôle la prolifération et la différentiation cellulaire. Puisque l'auxine est essentielle pour l'organisation et la maintenance du système racinaire, il est considéré comme son principal morphogène. Récemment, dans la plante modèle, Arabidopsis thalinana, un criblage des variations génétique a permis d'identifier le gène Brevis radix (BRX) comme facteur limitant l'expression des gènes de réponse à l'auxine et par là même, la croissance de la racine.Dans ce travail, nous avons découvert que BRX est une cible direct de l'auxine qui rétroactive positivement le signalement de l'hormone, agissant ainsi comme un régulateur transcriptionnel à travers l'interaction avec la protéine Monopteros (MP) de la famille des facteurs de réponse à l'auxine (Auxin Responsive Factor, ARF), et modulant ainsi la magnitude de la réponse des gènes reliés à l'auxine durant la division et la différentiation cellulaire dans le méristème de la racine. De plus, nous fournissons des preuves que BRX est activées au niveau de la membrane plasmique, tel une protéine associée se déplaçant à l'intérieur du noyau et modulant la croissance cellulaire.Pour mener à bien l'investigation des divergences entre la concentration de l'auxine et les schémas d'expression de ses propres gènes cibles, nous avons combiné les approches expérimentales et computationnelles. Les profiles d'expressions déviant du gradient d'auxine pourraient seulement être modéliser après intersection de l'activité de l'auxine avec les schémas différentiels d'endocytose observés et les boucles de rétroaction positives et autorégulatrices par le transfert de BRX de la membrane plasmique au noyau. Puisque BRX est requis pour l'expression de certains gènes cibles des facteurs de réponse à l'auxine, nos données suggèrent une contribution dépendante d'une endocytose spécifique au type de cellule dans la perception transcriptionnelle à l'auxine Cette contribution soutient l'expression d'un sous-set de gène de réponse à l'auxine dans la division du méristème racinaire et la zone de transition, et par conséquent, est essentielle pour la croissance méristematique. Ainsi, le schéma d'endocytose fournit des informations positionnelles spécifiques à la modulation de la réponse à l'auxine.

Immunotherapies for uro-genital cancers

Les cancers du col utérin et de la vessie prennent tous deux leur origine dans les sites muqueux et peuvent évoluer lentement de lésions superficielles (lésions squameuses intra-épithéliales de bas à haut grade (HSIL) et carcinomes in situ du col utérin (CIS); ou tumeurs non musculo-invasives de la vessie (NMIBC)) à des cancers invasifs plus avancés. L'éthiologie de ces deux cancers est néanmoins très différente. Le cancer du col utérin est, à l'échelle mondiale, le deuxième cancer le plus mortel chez la femme. Ce cancer résulte de l'infection des cellules basales de l'épithélium stratifié du col utérin par le papillomavirus humain à haut risque (HPV). Les vaccins prophylactiques récemment développés contre le HPV (Gardasil® et Cervarix®) sont des moyens de prévention efficaces lorsqu'ils sont administrés chez les jeunes filles qui ne sont pas encore sexuellement actives; cependant ces vaccins ne permettent pas la régression des lésions déjà existantes. Malgré un développement actif, les vaccins thérapeutiques ciblant les oncogènes viraux E6/E7 n'ont montré qu'une faible efficacité clinique jusqu'à présent. Nous avons récemment démontré qu'une immunisation sous-cutanée (s.c.) était capable de faire régresser les petites tumeurs génitales chez 90% des souris, mais chez seulement 20% des souris présentant de plus grandes tumeurs. Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie où la vaccination est associée à une application locale (intra-vaginale (IVAG)) d'agonistes de TLR. Celle-ci induit une augmentation des cellules T CD8 totales ainsi que T CD8 spécifiques au vaccin, mais pas des cellules T CD4. L'attraction sélective des cellules T CD8 est permise par leur expression des récepteurs de chemokines CCR5 et CXCR3 ainsi que par les ligants E-selectin. La vaccination, suivie de l'application IVAG de CpG, a conduit, chez 75% des souris, à la régression de grandes tumeurs établies. Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme NMIBC et sont restreintes à la muqueuse de la vessie, avec une forte propension à la récurrence et/ou progression après une résection locale. Afin de développer des vaccins contre les antigènes associés à la tumeur (TAA), il est nécessaire de trouver un moyen d'induire une réponse immunitaire CD8 spécifique dans la vessie. Pour ce faire, nous avons comparé différentes voies d'immunisation, en utilisant un vaccin composé d'adjuvants et de l'oncogène de HPV (E7) comme modèle. Les vaccinations s.c. et IVAG ont toutes deux induit un nombre similaire de cellules T CD8 spécifiques du vaccin dans la vessie, alors que l'immunisation intra-nasale fut inefficace. Les voies s.c. et IVAG ont induit des cellules T CD8 spécifiques du vaccin exprimant principalement aL-, a4- et le ligand d'E-selectin, suggérant que ces intégrines/sélectines sont responsables de la relocalisation des cellules T dans la vessie. Une unique immunisation avec E7 a permis une protection tumorale complète lors d'une étude prophylactique, indépendemment de la voie d'immunisation. Dans une étude thérapeutique, seules les vaccinations s.c. et IVAG ont efficacement conduit, chez environ 50% des souris, à la régression de tumeurs de la vessie établies, alors que l'immunisation intra-nasale n'a eu aucun effet. La régression de la tumeur est correlée avec l'infiltration dans la tumeur des cellules T CD8 spécifiques au vaccin et la diminution des cellules T régulatrices (Tregs). Afin d'augmenter l'efficacité de l'immunisation avec le TAA, nous avons testé une vaccination suivie de l'instillation d'agonistes de TLR3 et TLR9, ou d'un vaccin Salmonella Typhi (Ty21a). Cette stratégie a entraîné une augmentation des cellules T CD8 effectrices spécifiques du vaccin dans la vessie, bien qu'à différentes échelles. Ty21a étant l'immunostimulant le plus efficace, il mérite d'être étudié de manière plus approfondie dans le contexte du NMIBC. - Both cervical and bladder cancer originates in mucosal sites and can slowly progress from superficial lesions (low to high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) and carcinoma in situ (CIS) in the cervix; or non-muscle invasive tumors in the bladder (NMIBC)), to more advanced invasive cancers. The etiology of these two cancers is however very different. Cervical cancer is the second most common cause of cancer death in women worldwide. This cancer results from the infection of the basal cells of the stratified epithelium of the cervix by high-risk human papillomavirus (HPV). The recent availability of prophylactic vaccines (Gardasil® and Cervarix®) against HPV is an effective strategy to prevent this cancer when administered to young girls before sexual activity; however, these vaccines do not induce regression of established lesions. Despite active development, therapeutic vaccines targeting viral oncogenes E6/E7 had limited clinical efficacy to date. We recently reported that subcutaneous (s.c.) immunization was able to regress small genital tumors in 90% of the mice, but only 20% of mice had regression of larger tumors. Here, we developed a new strategy where vaccination is combined with the local (intravaginal (IVAG)) application of TLR agonists. This new strategy induced an increase of both total and vaccine-specific CD8 T cells in cervix-vagina, but not CD4 T cells. The selective attraction of CD8 T cells is mediated by the expression of CCR5 and CXCR3 chemokine receptors and E-selectin ligands in these cells. Vaccination followed by IVAG application of CpG resulted in tumor regression of large established tumors in 75% of the mice. Bladder cancer is the second most common urological malignancy. Most tumors are diagnosed as NMIBC, and are restricted to the mucosal bladder with a high propensity to recur and/or progress after local resection. Aiming to develop vaccines against tumor associated antigens (TAA) it is necessary to investigate how to target vaccine-specific T-cell immune responses to the bladder. Here we thus compared using an adjuvanted HPV oncogene (E7) vaccine, as a model, different routes of immunization. Both s.c. and IVAG vaccination induced similar number of vaccine-specific CD8 T-cells in the bladder, whereas intranasal (i.n.) immunization was ineffective. S.c. and IVAG routes induced predominantly aL-, a4- and E-selectin ligand-expressing vaccine-specific CD8 T-cells suggesting that these integrin/selectin are responsible for T-cell homing to the bladder. A single E7 immunization conferred full tumor protection in a prophylactic setting, irrespective of the immunization route. In a therapeutic setting, only ivag and s.c. vaccination efficiently regressed established bladder-tumors in ca. 50 % of mice, whereas i.n. immunization had no effect. Tumor regression correlated with vaccine- specific CD8 T cell tumor-infiltration and decrease of regulatory T cells (Tregs). To increase efficacy of TAA immunization, we tested vaccination followed by the local instillation of TLR3 or TLR9 agonist or of a Salmonella Typhi vaccine (Ty21a). This strategy resulted in an increase of vaccine-specific effector CD8 T cells in the bladder, although at different magnitudes. Ty21a being the most efficient, it deserves further investigation in the context of NMIBC. We further tested another strategy to improve therapies of NMIBC. In the murine MB49 bladder tumor model, we replaced the intravesical (ives) BCG therapy by another vaccine strain the Salmonella Ty21a. Ives Ty21a induced bladder tumor regression at least as efficiently as BCG. Ty21a bacteria did not infect nor survive neither in healthy nor in tumor-bearing bladders, suggesting its safety. Moreover, Ty21a induced a transient inflammatory response in healthy bladders, mainly through infiltration of neutrophils and macrophages that rapidly returned to basal levels, confirming its potential safety. The tumor regression was associated to a robust infiltration of immune cells, and secretion of cytokines in urines. Infection of murine tumor cell lines by Ty21a resulted in cell apoptosis. The infection of both murine and human urothelial cell lines induced secretion of in vitro inflammatory cytokines. Ty21a may be an attractive alternative for the ives treatment of NMIBC after transurethral resection and thus deserves more investigation.

Processionale ad usum monasterii Sancti Petri de Latiniaco.

F. 1 Processionnal, depuis le 1er dim. de l'Avent jusqu'au 2 novembre : « Asperges me... » F. 66 Procession à N.-D. de Haut-Soleil (mardi de Pâques). F. 170 « Ant. et resp. cantanda in processionibus... secundum exigentiam temporis. » F. 181v Contre les épidémies et les fléaux (addit. fin XVIe s.).

Geological observation in southeastern Zanskar and adjacent Lahul area (northern Himalaya).

The paper deals with the stratigraphic and structural setting of the sedimentary sequence cropping out in southeastern Zanskar and adjacent Lahul areas. The Tibetan Zone succession of southeastern Zanskar consists of about 6000 m of sediments, Late Precambrian~ ?Eocene in age, arranged in two superposed slabs (Pugh tal Unit, below, and Zangla Unit, above) tectonically resting upon the High Himalayan Crystalline. The Pughtal sequence, mostly terrigenous with carbonate units in the Cambrian, Silurian and Carboniferous, is about 2500 m thick. It was deposited from ?Late Precambrian to Carboniferous or ?Early Permian. The Permian Panjal Traps constitute the "sole" of the Zangla Unit, whose sedimentary sequence, about 3000 m thick, mainly carbonatic, spans from Late Permian (Kuling Formation) to Middle Jurassic (Kioto Limestone) in eastern Zanskar. In the Zangla area Late Jurassic/Cretaceous formations (Spiti Shales, Giumal Sandstone, Chikkim Limestone) are also present. Towards northwest, the sequence ranges up to Paleocene (Spanboth Formation) and ?Eocene (Chulung La Slates). Au nord de la Haute Chaine, dans la partie septentrionale de I'Himalaya, la marge continentale indienne a vu plus de 6000 m de sediments se deposer depuis I'Infracambrien jusqu'a I'Eocene. Lors de l'orogenese himalayenne, ces sediments ont ete decolles de leur substratum originel, dMormes et metamorphises de maniere differenciee suivant leur position. Ils reposent en contact tectonique sur la nappe cristalline du Haut-Himalaya. L'unite inferieure ou unite de Pughtal consiste, la ou elle est complete, en plus de 2500 m de sediments en partie detritiques terrigenes mais marque par l'edification de plates-formes carbonatees au Cambrien, Silurien et Carbonifere. Dans cette unite on releve deux grandes sequences sedimentaires separees par l'evenement epirogenique et magmatique tardi-Cambrien (500 rna), contrecoup de l'orogenese pan-africaine. Un niveau massif de vo1canites basaltiques permiennes ~ les Panjal Traps ~ forme la base ou sole de I'unite superieure (nappe de Zangla). Cette unite, plissee de maniere disharmonique, recouvre progressivement vers l'ouest des niveaux de plus en plus anciens de l'unite inferieure, niveaux eux-memes replisses en grands plis couches kilometriques a vergence nord. Dans la partie occidentale (Ringdom) l'unite superieure repose directement sur la nappe cristalline. Cette unite montre une serie sedimentaire avec des carbonates de plate-forme bien developpes au Trias superieur et au Lias puis des sediments surtout pelagiques et en partie detritiques terrigenes au Jurassique superieur et au Cretace. Des la fin du Cretace et jusqu'au Paleocene superieur s'edifie a nouveau une plate-forme peu profonde. La serie se termine par des couches continentales attribuees a l'Eocene. L'evolution geodynamique durant Ie Paleozoique et Ie Mesozoique est analysee. II en ressort que la sedimentation, a partir de I'Ordovicien, est regJee plus par des grands cycles eustatiques que par des mouvements tectoniques ou epirogeniques regionaux (les orogeneses caledoniennes, hercyniennes et cretacees des auteurs).

Epidote in hydrous mafic magmas : near solidus phase relations in the lower crust

Crystallisation of hydrous mafic magmas at high pressure is a subject of numerous petrologic and experimental studies since the last century and is mainly related to the process of continental crust formation and the possible link between mantle derived melts and low pressure granitoids. Albeit the sequence of crystallization is well constrained by experimental studies, the origin of exposed lower crustal rocks exposed on the earth surface is controversial. Ones line of argument is favouring high pressure crystallization of dry or wet mafic magmas, whereas others invoke partial melting of pre-existing crust. Therefore studies involving field, textural and chemical observations of exposed lower crust such as in Kohistan (Pakistan) or Talkeetna (Alaska) are crucial to understand the continental crust formation processes via arc magmatism. Epidote-bearing gabbros are very sparse and always associated with the deep part of continental crust (>30 km) as in the Kohistan Arc Complex (Pakistan) or in the Chelan Complex (western U.S.). Magmatic epidote is restricted to a small temperature interval above the water-saturated solidus of MORB and represent the last crystallizing liquids in lower crustal regions. However, epidote and melt stability at lower crustal pressures are not clearly established.¦The Chelan complex (western U.S.) at the base of the Cascadian Arc is composed mainly by peraluminous tonalité associated with gabbroic and ultramafic rocks and was traditionally interpreted as a migmatitic terrain. However field, chemical and mineralogical observations rather suggest a magmatic origin and point to a protracted crystallization at intermediate to high pressure ~ 1.0 GPa dominated by amphibole fractionation and followed by isobaric cooling down to 650°C. Crystal fractionation modelling using whole rock composition and field constraints is able to generate peraluminous tonalité. The modelled crystallisation sequence and the volume proportions are in agreement with experimental studies performed at these pressures. The Chelan complex was thus not formed during a partial melting event, but represent the sequence of crystallisation occurring at the base of the crust. Massive fractionation of hornblende is able to generate peraluminous tonalité without significant assimilation of crustal rock.¦Similarly to the Chelan complex, the base of the Kohistan arc is composed of cumulates derived by high pressure crystallization of hydrous magma. In garnet gabbros, epidote occurs as magmatic phase, crystallising from hydrous interstitial melt trapped between grain boundaries at lower crustal pressures (Ρ ~ 1.2 GPa) for temperature of (650-700 °C). Trace and REE signature in epidote indicate that epidote was formed through peritectic reaction involving garnet, clinopyroxene and plagioclase. At the beginning of the crystallisation epidote signature is dominated by REE content in the melt, whereas at the end the signature is dominated by reacting phases. Melt in equilibrium with epidote inferred from the partition coefficients available is similar to intrusive tonalité up the section indicating that hydrous melt was extracted from the garnet gabbros. In some gabbros epidote shows single homogeneous compositions, while in others coexisting epidote have different compositions indicating the presence of solvi along the Al-Fe3+ join. The overgowths are only observed in presence of paragonite in the assemblage, suggesting high water content. At high water content, the hydrous solidus is shift to lower temperature and probably intersects the solvi observed along the Al-Fe3+ join. Therefore, several compositions of epidote is stable at high water content.¦-¦La composition chimique de la croûte continentale est considérée comme similaire à celle du magmatisme calco-alcalin de marge continentale active (enrichissement en éléments mobiles dans les fluides, anomalies négatives en Nb, Ta et éléments à haut potentiel électronique, etc...). Cependant la nature andésitique de la croûte continentale (Si02 > 60 wt%), résultant des nombreuses intrusions de granitoïdes dans la croûte supérieure, est sujette à polémique et le lien entre les magmas dérivés du manteau et les roches évoluées de faible profondeur n'est pas clairement établi (fusion partielle de croûte basaltique, cristallisation fractionnée à haute pression, etc...).¦Les affleurements de croûte profonde sont rares mais précieux, car ils permettent d'observer les phénomènes se passant à grande profondeur. Le complexe de Chelan (Washington Cascades) en est un exemple. Formé à environ 30 km de profondeur, il est composé de roches gabbroïques et ultramafiques, ainsi que de tonalités, qui furent souvent interprétés comme le produit de la fusion partielle de la croûte. Cependant, les relations de terrain, la chimie des éléments majeurs et des éléments traces sont cohérentes avec l'évolution d'un complexe magmatique mafique dans la croûte profonde ou moyenne ( 1.0 GPa), dominée par le fractionnement de l'amphibole. Après son emplacement, le complexe a subi un refroidissement isobare jusqu'à des températures de l'ordre de 650 °C, déduit de la composition chimique des minéraux. Un bilan de masse contraint pax les observations de terrain permet de calculer la séquence et les volumes de fractionnement. Les faciès évolués légèrement hyperalumineux observés sur le terrain peuvent être générés par la cristallisation de 3 % de websterite à olivine, 12 % d'hornblendite à pyroxène 33 % d'hornblendite, 19 % de gabbros, 15 % de diorite et 2 % de tonalité. Nous montrons ainsi qu'une série de fractionnement contrôlée par l'amphibole permet de générer des tonalités sans assimilation de matériel crustal et l'exemple de Chelan illustre la viabilité de ce processus dans la formation de croûte continentale.¦Les réactions proches du solidus saturé en H20 dans les systèmes basaltiques à des pressions élevées restent énigmatiques. Diverses expériences tendent à montrer que l'épidote est stable dans ces conditions, mais rarement observée (décrite ?) comme phase primaire dans les systèmes naturels. Les épidotes trouvées dans les gabbros de Jijal (nord-Pakistan) montrent des textures de type .magmatique telles qu'observées dans les roches évoluées. Le contenu en terres rares de ces épidotes est très variable allant de signatures enrichies en terres rares légères impliquant la présence de liquide interstitiel à des signatures complètement déprimées en ces mêmes éléments, évoquant une cristallisation en coexistence avec du grenat. Ces diverses signatures reflètent un chemin de cristallisation en présence de liquide interstitiel et enregistrent des réactions péritectiques impliquant grenat, clinopyroxene et plagioclase à des pressions de ~ 1.2 GPa pour des températures de 650-700 °C. Cependant dans quelques échantillons deux ou trois compositions d'épidotes coexistent démontrant la présence de lacunes d'immiscibilité le long de la solution solide épidote-clinozoïsite. La forte teneur en H20 du liquide magmatique est certainement à l'origine de la coexistence de deux compositions distinctes.