MALT1 activity controls Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency and growth of primary effusion lymphoma

The identification of cancer-specific enzymatic activities that can be therapeutically targeted is key to the development of suitable anti-cancer drugs. Primary effusion lymphoma (PEL) is a rare and incurable malignancy that can occur in immunodeficient patients as a consequence of latent infection of B-cells with Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV (also known as human herpesvirus-8, HHV8). Malignant growth of KSHV-infected B cells requires the constitutive activity of the transcription factor NF-KB, which controls expression of viral genes required for maintenance of viral latency and suppression of the viral lytic program. Here we identify the protease mucosa-associated lymphoid tissue transformation protein 1 (MALTI), a key driver of NF-KB activation in lymphocytes, as an essential component in KSHV-dependent NF-KB activation and growth of latently infected PEL cell lines. Inhibition of the MALTI protease activity induced a switch from the latent to the lytic stage of viral infection, and led to reduced growth and survival of PEL cell lines in vitro and in a xenograft model. These results demonstrate a key role for the proteolytic activity of MALTI in PEL, and provide a rationale for the pharmacological targeting of MALTI in PEL therapy. -- L'identification d'activités enzymatiques propre au cancer est clé dans le développement des nouvaux médicaments anti-cancer. Le lymphome primitif des séreuses est un lymphome rare et incurable qui peut se developer chez les patients immunodéficients. Il est la conséquence d'une infection latente des cellules B, dûe à l'herpes virus 8, plus connu comme herpes virus associé au sarcome de Kaposi (KSHV). La croissance maligne des cellules B infecteés par KSHV requière l'activité constitutive du facteur de transcription NF-KB qui contrôle l'expression des genes viraux requis pour la maintenance latente et la suppression du programme de lyse du virus. Avec cette étude, nous avons identifié la protease MALTI comme un composant essentiel dans l'activation de NF-KB dans les cellules B du lymphome primitif des séreuses. L'inhibition de l'activité de la protéase MALTI induit un virement de la phase latente à la phase lytique du KSHV et conduit à une reduction de la viabilité des cellules tumorales in vitro et dans un modèle de xénogreffe. Ces résultats démontrent un rôle clé pour l'activité protéolytique de MALTI dans le développement du lymphome primitif des séreuses et soutiennent l'idée que MALTI pourrait être une cible pharmacologique dans la thérapie de cette forme rare du lymphome.

Enhancing actions of peptides derived from the γ-chain of fetal human hemoglobin on the immunostimulant activities of monophosphoryl lipid A.

Hemoglobin and its structures have been described since the 1990s to enhance a variety of biological activities of endotoxins (LPS) in a dose-dependent manner. To investigate the interaction processes in more detail, the system was extended by studying the interactions of newly designed peptides from the γ-chain of human hemoglobin with the adjuvant monophosphoryl lipid A (MPLA), a partial structure of lipid A lacking its 1-phosphate. It was found that some selected Hbg peptides, in particular two synthetic substructures designated Hbg32 and Hbg35, considerably increased the bioactivity of MPLA, which alone was only a weak activator of immune cells. These findings hold true for human mononuclar cells, monocytes and T lymphocytes. To understand the mechanisms of action in more detail, biophysical techniques were applied. These showed a peptide-induced change of the MPLA aggregate structure from multilamellar into a non-lamellar, probably inverted, cubic structure. Concomitantly, the peptides incorporated into the tightly packed MPLA aggregates into smaller units down to monomers. The fragmentation of the aggregates was an endothermic process, differing from a complex formation but rather typical for a catalytic reaction.

The Effects of Endocrine Disrupters on Fetal Male Rat Testicular and Adrenal Development

Many of the reproductive disorders that emerge in adulthood have their origin during fetal development. Numerous studies have demonstrated that exposure to endocrine disrupting chemicals can permanently affect the reproductive health of experimental animals. In mammals, male sexual differentiation and development are androgen-dependent processes. In rat, the critical programming window for masculinization occurs between embryonic days (EDs) 15.5 and 19.5. Disorders in sex steroid balance during fetal life can disturb the development of the male reproductive tract. In addition to the fetal testis, the adrenal cortex starts to produce steroid hormones before birth. Glucocorticoids produced by the adrenal cortex are essential for preparing the fetus for birth. In the present study, the effects of exposure to endocrine disrupters on fetal male rat testicular and adrenal development were investigated. To differentiate the systemic and direct testicular effects of endocrine disrupters, both in vivo and in vitro experiments were performed. The present study also clarified the role of desert hedgehog signalling (Dhh) in the development of the testis. The results indicate that endocrine disrupters, diethylstilbestrol (DES) and flutamide, are able to induce rapid steroidogenic changes in fetal rat testis under in vitro conditions. Although in utero exposure to these chemicals did not show overt effects in fetal testis, they can induce permanent changes in the developing testis and accessory sex organs later in life. We also reported that exposure to antiandrogens can interfere with testicular Dhh signalling and result in impaired differentiation of the fetal Leydig cells and subsequently lead to abnormal testicular development and sexual differentiation. In utero exposure to tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) caused direct testicular and pituitary effects on the fetal male rat but with different dose responses. In a study in which the effects of developmental exposure to environmental antiandrogens, di-isononylphthalate and 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p,p^’-DDE), on fetal male rat steroidogenesis were investigated, chemicals did not down-regulate testicular or adrenal steroid hormone synthesis or production in 19.5-day-old fetal rats. However, p,p^’-DDE-treatment caused clear histological and ultrastructural changes in the prenatal testis and adrenal gland. These structural alterations can disturb the development and function of fetal testis and adrenal gland that may become evident later in life. Exposure to endocrine disrupters during fetal life can cause morphological abnormalities and alter steroid hormone production by fetal rat Leydig cells and adrenocortical cells. These changes may contribute to the maldevelopment of the testis and the adrenal gland. The present study highlights the importance of the fetal period as a sensitive window for endocrine disruption.

Control del bienestar fetal: monitorización biofísica anteparto

En este artículo se presenta una actualización sobre el control del bienestar fetal anteparto, que incluye la monitorización biofísica con el test no estresante y el test estresante y su valoración. Se describen los parámetros de la frecuencia cardiaca fetal - la línea de base, la variabilidad y los ascensos transitorios de la frecuencia cardiaca fetal - en relación con los movimientos fetales, su significado clínico y la actuación que deriva del mismo.

Cardiotocógrafo: monitor para el control de la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina

Controlar la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina durante el proceso del embarazo y el parto resulta de particular importancia para conocer el estado de salud de la madre y el niño. Hoy en día existen aparatos muy novedosos para este fin de uso generalizado en los hospitales españoles. De este tema se ocupa la Ficha de Utillaje de este mes analizando en qué consiste este monitor; cómo se utiliza, los pasos a seguir; etc.

Control del bienestar fetal: monitorización biofísica anteparto

En este artículo se presenta una actualización sobre el control del bienestar fetal anteparto, que incluye la monitorización biofísica con el test no estresante y el test estresante y su valoración. Se describen los parámetros de la frecuencia cardiaca fetal - la línea de base, la variabilidad y los ascensos transitorios de la frecuencia cardiaca fetal - en relación con los movimientos fetales, su significado clínico y la actuación que deriva del mismo.

Cardiotocógrafo: monitor para el control de la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina

Controlar la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina durante el proceso del embarazo y el parto resulta de particular importancia para conocer el estado de salud de la madre y el niño. Hoy en día existen aparatos muy novedosos para este fin de uso generalizado en los hospitales españoles. De este tema se ocupa la Ficha de Utillaje de este mes analizando en qué consiste este monitor; cómo se utiliza, los pasos a seguir; etc.

Control del bienestar fetal: monitorización biofísica anteparto

En este artículo se presenta una actualización sobre el control del bienestar fetal anteparto, que incluye la monitorización biofísica con el test no estresante y el test estresante y su valoración. Se describen los parámetros de la frecuencia cardiaca fetal - la línea de base, la variabilidad y los ascensos transitorios de la frecuencia cardiaca fetal - en relación con los movimientos fetales, su significado clínico y la actuación que deriva del mismo.

Cardiotocógrafo: monitor para el control de la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina

Controlar la frecuencia cardiaca fetal y la dinámica uterina durante el proceso del embarazo y el parto resulta de particular importancia para conocer el estado de salud de la madre y el niño. Hoy en día existen aparatos muy novedosos para este fin de uso generalizado en los hospitales españoles. De este tema se ocupa la Ficha de Utillaje de este mes analizando en qué consiste este monitor; cómo se utiliza, los pasos a seguir; etc.

Contribuição da ultra-sonografia na orientação do tratamento cirúrgico do empiema pleural em crianças

Os autores utilizam a ultra-sonografia para orientar a escolha da alternativa cirúrgica para o tratamento do empiema pleural em crianças. Comparam os achados ultra-sonográficos pré-operatórios com os achados cirúrgicos de 77 crianças com empiema pleural parapneumônico tratadas no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo de novembro de 1986 a novembro de 1996. Propõem classificação numérica desses achados e os correlacionam com a fase anatomo-patológica do empiema e a evolução clínica pós-operatória dos pacientes, baseados na necessidade de mais de uma intervenção cirúrgica para a cura definitiva. Concluem que a ultra-sonografia é método fidedigno para revelar o estágio evolutivo do empiema pleural e orientar a racionalização da escolha da terapêutica cirúrgica.

Toracostomia triirradiada no tratamento do empiema pleural crônico

Empiema é uma doença comum e representa um problema cirúrgico de grande importância em virtude das dificuldades no diagnóstico e tratamento. Foram descritas três fases do empiema pleural, e o estágio final é a fase três ou crônica, a qual usualmente começa quatro a seis semanas após o desenvolvimento do empiema, quando o pulmão é encarcerado. Esta fase crônica representa a maioria das controvérsias relacionadas ao tratamento. Das diversas formas de drenagem permanente do abscesso pleural, nós concentramos mais recentemente num novo tipo de procedimento, que consiste numa toracostomia triirradiada, a qual permite posicionamento dos retalhos em qualquer porção da cavidade empiemática, assim recobrindo o espaço pleural. Este tipo de toracostomia em janela triirradiada foi descrita por Galvin em 1988. Foram analisados 27 pacientes portadores de infecção do espaço pleural tratados através de um retalho pleurocutâneo confeccionado à semelhança do emblema da marca automotiva Mercedes Benz. A idade média foi de 35,9 anos, sendo 22 homens e cinco mulheres. A infecção pleural foi devida ao staphylococcus aureus em 40,7% (n= 11), sem crescimento bacteriano em 29,6% (n=8), flora mista 1I % (n=3),E. coli7,4% (n=2),Proteus3,7% (n=1). O trauma foi responsável por 40,7% (n=11), pneumonia em 33,3% (n=9), câncer em 11 % (n=3), tuberculose em 7,4% (n=2), empiema pós-operatório e corpo estranho um cada,7 ,4% (n=2). O período de internação variou entre três meses e três dias, com uma média de 25 dias. O tempo médio para a resolução do processo foi de 35 dias (± 10 dias). Não houve mortalidade nesta série. Os objetivos do tratamento do empiema crônico, os quais incluem controle da infecção sistêmica e local, reexpansão do pulmão e melhoria da função pulmonar, restauração da parede torácica e mobilidade diafragmática, foram todos conseguidos com esta operação simples. Conclui-se que este método de drenagem permanente do espaço pleural feito à semelhança da estrela da Mercedes Benz permitiu a esterilização do espaço pleural em 27 pacientes e resolução do processo infeccioso em todos num espaço médio de 35 dias.

Trauma na gestante: análise da mortalidade materna e fetal

Foram analisadas retrospectivamente 26 pacientes gestantes traumatizadas, num período de nove anos. A média de idade foi 23,7 anos (16-42). A idade gestacional variou de dez a quarenta semanas (média 21,5 semanas); a maioria (46,1%) no segundo trimestre. O mecanismo predominante (65,3%) foi o trauma abdominal fechado por acidente automobilístico (atropelamento ou colisão). Na admissão, oito (30,7%) pacientes apresentavam alterações hemodinâmicas. Seis doentes (23,0%) apresentavam sangramento vaginal e, destas, quatro estavam hemodinamicamente normais. Analisamos a mortalidade materna, a mortalidade fetal e suas causas. Comparamos também a mediana dos valores do RTS e TRISS entre os grupos, sobrevida materno-fetal, sobrevida materna e óbito materno-fetal. Todas as gestantes admitidas com sangramento vaginal apresentaram óbito fetal. A mortalidade materna foi de 11,5%, por choque hemorrágico. A mortalidade fetal foi de 30,7%, sendo que 37,5% destes óbitos foram provocados pela morte materna. A principal causa de mortalidade fetal foi o descolamento de placenta (50,0%). Os índices de trauma, RTS e TRISS, foram significativamente menor (p=0,0025 e p<0,0001) no grupo óbito materno-fetal, porém esses índices não apresentaram valor prognóstico na mortalidade fetal.

Decorticação pleural precoce no tratamento do empiema pleural complicado na criança

Os autores avaliam dez casos de empiema pleural tratados inicialmente pela drenagem pleural fechada e que tiveram evolução desfavorável e arrastada. Pacientes que evoluíram com septação do empiema, persistência de fístula broncopleural de alto débito ou de falta de expansão pulmonar após a drenagem pulmonar foram submetidos a estudo pela tomografia computadorizada e encaminhados para a decorticação pleural precoce como alternativa para o tratamento. Todos os pacientes tratados desta forma tiveram uma rápida melhora clínica, evoluindo com boa expansão pulmonar, recebendo alta hospitalar num prazo máximo de dez dias após a cirurgia. Concluem os autores que tal procedimento é seguro devendo ser considerado para o tratamento do empiema pleural de má evolução.

Trauma torácico: fatores de risco de complicações pleuropulmonares pós-drenagem pleural fechada

O objetivo do presente estudo foi avaliar a importância dos fatores de risco na gênese das complicações pleuropulmonares, pós-drenagem pleural fechada. Analisou-se, prospectivamente, no período de janeiro de 1998 a junho de 1999, um total de 167 pacientes submetidos à drenagem pleural fechada, sendo estratificados em dois grupos selecionados para um estudo de acompanhamento de coortes. Ao grupo controle, de 104 pacientes, não foi administrada antibioticoterapia e, no grupo experimental, de 63 pacientes, a cefalotina foi a droga utilizada. A idade no grupo-controle variou entre 13 e 53 anos (26,8±8,9) e no grupo experimental entre 15 e 57 (24,9±7,9), predominando o sexo masculino (95,2%), nos dois grupos estudados. O trauma aberto incidiu em 92,8% dos pacientes, com predominância para as feridas por arma branca em 58,7%, contra 24,6% de feridas por projétil de arma de fogo. As complicações pleuropulmonares estiveram presentes em 35 pacientes (33,78%) do grupo controle, ao passo que, no grupo experimental, apenas 18 (28,6%) evoluíram com este tipo de complicação. Não ocorreram óbitos em ambas as séries estudadas. Nas análises estatísticas, o modelo bivariado mostrou que o tipo de trauma e o tempo de drenagem pleural foram as variáveis que mais importância tiveram como fatores preditivos de complicações. Na análise de regressão logística multivariada, as variáveis tempo de internação, trauma fechado e volume de sangue drenado maior do que 500ml, quando associadas, influenciaram de maneira positiva a ocorrência de complicações.

Incidência de empiema pleural no trauma isolado do tórax com e sem uso da antibioticoterapia

OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi avaliar a incidência de empiema pós-drenagem pleural fechada, nos pacientes com lesão isolada do tórax, com e sem uso da antibioticoterapia associada. MÉTODO: Utilizando o modelo estatístico de acompanhamento de coortes, os autores analisaram 167 pacientes acometidos por lesão traumática do tórax. Dois grupos foram selecionados para o estudo. O grupo controle incluiu 104 (62,3%) pacientes sem uso da antibioticoterapia e, no grupo experimental, 63 (37,7%) pacientes receberam a cefalotina sódica no pós-operatório (500mg IV - 6/6h). RESULTADOS: Entre os pacientes estudados, 12 (7,2%) apresentavam trauma fechado; 98 (58,7%), ferimento por arma branca; 41 (24,6%) ferida por projétil de arma de fogo e 16 (9,5%) lesões por outros agentes vulnerantes. Entre os pacientes do grupo controle o tempo médio de permanência hospitalar foi de 5,7±3,2 dias e, no grupo com antibiótico, 5,7±2,9 dias. Os resultados mostraram que oito (4,7%) pacientes evoluíram com quadro de empiema pleural, sendo sete (6,7%) casos no grupo controle e apenas um (1,5%) no grupo experimental (p=0,26). O hemotórax coagulado foi a complicação não infecciosa mais freqüente, incidindo em 21 (12,5%) pacientes. CONCLUSÃO: No presente estudo, os resultados mostram que o uso da antibioticoterapia não se mostrou eficaz em diminuir a incidência de empiema pleural nos pacientes submetidos à drenagem pleural pós-traumática.