Architecture de l'Information : un terrain ethnographique en archives médicales

Basé sur une expérience de terrain en archives médicales analysée notamment à l'aide de notions issues de l'ethnométhodologie, cet article entend revenir sur des aspects généralement invisibles de l'architecture de l'information telles les activités et personnes qui assurent sa production et son maintien. Utilisant la notion d'équipement des documents, nous proposons une incursion dans le monde de ceux qui réalisent ces opérations au quotidien, et produisent, par leur activité, une architecture de l'information située à partir de leurs compétences spécifiques. Nous discutons notamment des pratiques relatives à la numérisation des documents dans le contexte d'une architecture globale.

quantiNemo: an individual-based program to simulate quantitative traits with explicit genetic architecture in a dynamic metapopulation.

quantiNemo is an individual-based, genetically explicit stochastic simulation program. It was developed to investigate the effects of selection, mutation, recombination and drift on quantitative traits with varying architectures in structured populations connected by migration and located in a heterogeneous habitat. quantiNemo is highly flexible at various levels: population, selection, trait(s) architecture, genetic map for QTL and/or markers, environment, demography, mating system, etc. quantiNemo is coded in C++ using an object-oriented approach and runs on any computer platform. Availability: Executables for several platforms, user's manual, and source code are freely available under the GNU General Public License at http://www2.unil.ch/popgen/softwares/quantinemo.

[Palerme. Éléments d'architecture]

Référence bibliographique : Weigert, 315

Computational and statistical analysis of copy number variants in normal and cancer genomes

AbstractAlthough the genomes from any two human individuals are more than 99.99% identical at the sequence level, some structural variation can be observed. Differences between genomes include single nucleotide polymorphism (SNP), inversion and copy number changes (gain or loss of DNA). The latter can range from submicroscopic events (CNVs, at least 1kb in size) to complete chromosomal aneuploidies. Small copy number variations have often no (lethal) consequences to the cell, but a few were associated to disease susceptibility and phenotypic variations. Larger re-arrangements (i.e. complete chromosome gain) are frequently associated with more severe consequences on health such as genomic disorders and cancer. High-throughput technologies like DNA microarrays enable the detection of CNVs in a genome-wide fashion. Since the initial catalogue of CNVs in the human genome in 2006, there has been tremendous interest in CNVs both in the context of population and medical genetics. Understanding CNV patterns within and between human populations is essential to elucidate their possible contribution to disease. But genome analysis is a challenging task; the technology evolves rapidly creating needs for novel, efficient and robust analytical tools which need to be compared with existing ones. Also, while the link between CNV and disease has been established, the relative CNV contribution is not fully understood and the predisposition to disease from CNVs of the general population has not been yet investigated.During my PhD thesis, I worked on several aspects related to CNVs. As l will report in chapter 3, ! was interested in computational methods to detect CNVs from the general population. I had access to the CoLaus dataset, a population-based study with more than 6,000 participants from the Lausanne area. All these individuals were analysed on SNP arrays and extensive clinical information were available. My work explored existing CNV detection methods and I developed a variety of metrics to compare their performance. Since these methods were not producing entirely satisfactory results, I implemented my own method which outperformed two existing methods. I also devised strategies to combine CNVs from different individuals into CNV regions.I was also interested in the clinical impact of CNVs in common disease (chapter 4). Through an international collaboration led by the Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) and the Imperial College London I was involved as a main data analyst in the investigation of a rare deletion at chromosome 16p11 detected in obese patients. Specifically, we compared 8,456 obese patients and 11,856 individuals from the general population and we found that the deletion was accounting for 0.7% of the morbid obesity cases and was absent in healthy non- obese controls. This highlights the importance of rare variants with strong impact and provides new insights in the design of clinical studies to identify the missing heritability in common disease.Furthermore, I was interested in the detection of somatic copy number alterations (SCNA) and their consequences in cancer (chapter 5). This project was a collaboration initiated by the Ludwig Institute for Cancer Research and involved other groups from the Swiss Institute of Bioinformatics, the CHUV and Universities of Lausanne and Geneva. The focus of my work was to identify genes with altered expression levels within somatic copy number alterations (SCNA) in seven metastatic melanoma ceil lines, using CGH and SNP arrays, RNA-seq, and karyotyping. Very few SCNA genes were shared by even two melanoma samples making it difficult to draw any conclusions at the individual gene level. To overcome this limitation, I used a network-guided analysis to determine whether any pathways, defined by amplified or deleted genes, were common among the samples. Six of the melanoma samples were potentially altered in four pathways and five samples harboured copy-number and expression changes in components of six pathways. In total, this approach identified 28 pathways. Validation with two external, large melanoma datasets confirmed all but three of the detected pathways and demonstrated the utility of network-guided approaches for both large and small datasets analysis.RésuméBien que le génome de deux individus soit similaire à plus de 99.99%, des différences de structure peuvent être observées. Ces différences incluent les polymorphismes simples de nucléotides, les inversions et les changements en nombre de copies (gain ou perte d'ADN). Ces derniers varient de petits événements dits sous-microscopiques (moins de 1kb en taille), appelés CNVs (copy number variants) jusqu'à des événements plus large pouvant affecter des chromosomes entiers. Les petites variations sont généralement sans conséquence pour la cellule, toutefois certaines ont été impliquées dans la prédisposition à certaines maladies, et à des variations phénotypiques dans la population générale. Les réarrangements plus grands (par exemple, une copie additionnelle d'un chromosome appelée communément trisomie) ont des répercutions plus grave pour la santé, comme par exemple dans certains syndromes génomiques et dans le cancer. Les technologies à haut-débit telle les puces à ADN permettent la détection de CNVs à l'échelle du génome humain. La cartographie en 2006 des CNV du génome humain, a suscité un fort intérêt en génétique des populations et en génétique médicale. La détection de différences au sein et entre plusieurs populations est un élément clef pour élucider la contribution possible des CNVs dans les maladies. Toutefois l'analyse du génome reste une tâche difficile, la technologie évolue très rapidement créant de nouveaux besoins pour le développement d'outils, l'amélioration des précédents, et la comparaison des différentes méthodes. De plus, si le lien entre CNV et maladie a été établit, leur contribution précise n'est pas encore comprise. De même que les études sur la prédisposition aux maladies par des CNVs détectés dans la population générale n'ont pas encore été réalisées.Pendant mon doctorat, je me suis concentré sur trois axes principaux ayant attrait aux CNV. Dans le chapitre 3, je détaille mes travaux sur les méthodes d'analyses des puces à ADN. J'ai eu accès aux données du projet CoLaus, une étude de la population de Lausanne. Dans cette étude, le génome de plus de 6000 individus a été analysé avec des puces SNP et de nombreuses informations cliniques ont été récoltées. Pendant mes travaux, j'ai utilisé et comparé plusieurs méthodes de détection des CNVs. Les résultats n'étant pas complètement satisfaisant, j'ai implémenté ma propre méthode qui donne de meilleures performances que deux des trois autres méthodes utilisées. Je me suis aussi intéressé aux stratégies pour combiner les CNVs de différents individus en régions.Je me suis aussi intéressé à l'impact clinique des CNVs dans le cas des maladies génétiques communes (chapitre 4). Ce projet fut possible grâce à une étroite collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) et l'Impérial College à Londres. Dans ce projet, j'ai été l'un des analystes principaux et j'ai travaillé sur l'impact clinique d'une délétion rare du chromosome 16p11 présente chez des patients atteints d'obésité. Dans cette collaboration multidisciplinaire, nous avons comparés 8'456 patients atteint d'obésité et 11 '856 individus de la population générale. Nous avons trouvés que la délétion était impliquée dans 0.7% des cas d'obésité morbide et était absente chez les contrôles sains (non-atteint d'obésité). Notre étude illustre l'importance des CNVs rares qui peuvent avoir un impact clinique très important. De plus, ceci permet d'envisager une alternative aux études d'associations pour améliorer notre compréhension de l'étiologie des maladies génétiques communes.Egalement, j'ai travaillé sur la détection d'altérations somatiques en nombres de copies (SCNA) et de leurs conséquences pour le cancer (chapitre 5). Ce projet fut une collaboration initiée par l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer et impliquant l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les Universités de Lausanne et Genève. Je me suis concentré sur l'identification de gènes affectés par des SCNAs et avec une sur- ou sous-expression dans des lignées cellulaires dérivées de mélanomes métastatiques. Les données utilisées ont été générées par des puces ADN (CGH et SNP) et du séquençage à haut débit du transcriptome. Mes recherches ont montrées que peu de gènes sont récurrents entre les mélanomes, ce qui rend difficile l'interprétation des résultats. Pour contourner ces limitations, j'ai utilisé une analyse de réseaux pour définir si des réseaux de signalisations enrichis en gènes amplifiés ou perdus, étaient communs aux différents échantillons. En fait, parmi les 28 réseaux détectés, quatre réseaux sont potentiellement dérégulés chez six mélanomes, et six réseaux supplémentaires sont affectés chez cinq mélanomes. La validation de ces résultats avec deux larges jeux de données publiques, a confirmée tous ces réseaux sauf trois. Ceci démontre l'utilité de cette approche pour l'analyse de petits et de larges jeux de données.Résumé grand publicL'avènement de la biologie moléculaire, en particulier ces dix dernières années, a révolutionné la recherche en génétique médicale. Grâce à la disponibilité du génome humain de référence dès 2001, de nouvelles technologies telles que les puces à ADN sont apparues et ont permis d'étudier le génome dans son ensemble avec une résolution dite sous-microscopique jusque-là impossible par les techniques traditionnelles de cytogénétique. Un des exemples les plus importants est l'étude des variations structurales du génome, en particulier l'étude du nombre de copies des gènes. Il était établi dès 1959 avec l'identification de la trisomie 21 par le professeur Jérôme Lejeune que le gain d'un chromosome supplémentaire était à l'origine de syndrome génétique avec des répercussions graves pour la santé du patient. Ces observations ont également été réalisées en oncologie sur les cellules cancéreuses qui accumulent fréquemment des aberrations en nombre de copies (telles que la perte ou le gain d'un ou plusieurs chromosomes). Dès 2004, plusieurs groupes de recherches ont répertorié des changements en nombre de copies dans des individus provenant de la population générale (c'est-à-dire sans symptômes cliniques visibles). En 2006, le Dr. Richard Redon a établi la première carte de variation en nombre de copies dans la population générale. Ces découvertes ont démontrées que les variations dans le génome était fréquentes et que la plupart d'entre elles étaient bénignes, c'est-à-dire sans conséquence clinique pour la santé de l'individu. Ceci a suscité un très grand intérêt pour comprendre les variations naturelles entre individus mais aussi pour mieux appréhender la prédisposition génétique à certaines maladies.Lors de ma thèse, j'ai développé de nouveaux outils informatiques pour l'analyse de puces à ADN dans le but de cartographier ces variations à l'échelle génomique. J'ai utilisé ces outils pour établir les variations dans la population suisse et je me suis consacré par la suite à l'étude de facteurs pouvant expliquer la prédisposition aux maladies telles que l'obésité. Cette étude en collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois a permis l'identification d'une délétion sur le chromosome 16 expliquant 0.7% des cas d'obésité morbide. Cette étude a plusieurs répercussions. Tout d'abord elle permet d'effectuer le diagnostique chez les enfants à naître afin de déterminer leur prédisposition à l'obésité. Ensuite ce locus implique une vingtaine de gènes. Ceci permet de formuler de nouvelles hypothèses de travail et d'orienter la recherche afin d'améliorer notre compréhension de la maladie et l'espoir de découvrir un nouveau traitement Enfin notre étude fournit une alternative aux études d'association génétique qui n'ont eu jusqu'à présent qu'un succès mitigé.Dans la dernière partie de ma thèse, je me suis intéressé à l'analyse des aberrations en nombre de copies dans le cancer. Mon choix s'est porté sur l'étude de mélanomes, impliqués dans le cancer de la peau. Le mélanome est une tumeur très agressive, elle est responsable de 80% des décès des cancers de la peau et est souvent résistante aux traitements utilisés en oncologie (chimiothérapie, radiothérapie). Dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer, l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les universités de Lausanne et Genève, nous avons séquencés l'exome (les gènes) et le transcriptome (l'expression des gènes) de sept mélanomes métastatiques, effectués des analyses du nombre de copies par des puces à ADN et des caryotypes. Mes travaux ont permis le développement de nouvelles méthodes d'analyses adaptées au cancer, d'établir la liste des réseaux de signalisation cellulaire affectés de façon récurrente chez le mélanome et d'identifier deux cibles thérapeutiques potentielles jusqu'alors ignorées dans les cancers de la peau.

Subjective mental time: the functional architecture of projecting the self to past and future.

Abstract Human experience takes place in the line of mental time (MT) created through 'self-projection' of oneself to different time-points in the past or future. Here we manipulated self-projection in MT not only with respect to one's life events but also with respect to one's faces from different past and future time-points. Behavioural and event-related functional magnetic resonance imaging activity showed three independent effects characterized by (i) similarity between past recollection and future imagination, (ii) facilitation of judgements related to the future as compared with the past, and (iii) facilitation of judgements related to time-points distant from the present. These effects were found with respect to faces and events, and also suggest that brain mechanisms of MT are independent of whether actual life episodes have to be re-experienced or pre-experienced, recruiting a common cerebral network including the anteromedial temporal, posterior parietal, inferior frontal, temporo-parietal and insular cortices. These behavioural and neural data suggest that self-projection in time is a fundamental aspect of MT, relying on neural structures encoding memory, mental imagery and self.

Entropic transport in confined media: a challenge for computational studies in biological and soft-matter systems

Transport in small-scale biological and soft-matter systems typically occurs under confinement conditions in which particles proceed through obstacles and irregularities of the boundaries that may significantly alter their trajectories. A transport model that assimilates the confinement to the presence of entropic barriers provides an efficient approach to quantify its effect on the particle current and the diffusion coefficient. We review the main peculiarities of entropic transport and treat two cases in which confinement effects play a crucial role, with the appearance of emergent properties. The presence of entropic barriers modifies the mean first-passage time distribution and therefore plays a very important role in ion transport through micro- and nano-channels. The functionality of molecular motors, modeled as Brownian ratchets, is strongly affected when the motor proceeds in a confined medium that may constitute another source of rectification. The interplay between ratchet and entropic rectification gives rise to a wide variety of dynamical behaviors, not observed when the Brownian motor proceeds in an unbounded medium. Entropic transport offers new venues of transport control and particle manipulation and new ways to engineer more efficient devices for transport at the nanoscale.

An integrative computational analysis provides evidence for FBN1-associated network deregulation in trisomy 21

Although approximately 50% of Down Syndrome (DS) patients have heart abnormalities, they exhibit an overprotection against cardiac abnormalities related with the connective tissue, for example a lower risk of coronary artery disease. A recent study reported a case of a person affected by DS who carried mutations in FBN1, the gene causative for a connective tissue disorder called Marfan Syndrome (MFS). The fact that the person did not have any cardiac alterations suggested compensation effects due to DS. This observation is supported by a previous DS meta-analysis at the molecular level where we have found an overall upregulation of FBN1 (which is usually downregulated in MFS). Additionally, that result was cross-validated with independent expression data from DS heart tissue. The aim of this work is to elucidate the role of FBN1 in DS and to establish a molecular link to MFS and MFS-related syndromes using a computational approach. To reach that, we conducted different analytical approaches over two DS studies (our previous meta-analysis and independent expression data from DS heart tissue) and revealed expression alterations in the FBN1 interaction network, in FBN1 co-expressed genes and FBN1-related pathways. After merging the significant results from different datasets with a Bayesian approach, we prioritized 85 genes that were able to distinguish control from DS cases. We further found evidence for several of these genes (47%), such as FBN1, DCN, and COL1A2, being dysregulated in MFS and MFS-related diseases. Consequently, we further encourage the scientific community to take into account FBN1 and its related network for the study of DS cardiovascular characteristics.

Bone mineral density (BMD), micro-architecture estimation (TBS) and vertebral fracture assessment (VFA) extracted from a single DXA device in combination with clinical risk factors improve significantly the identification of women at high risk of fracture.

Osteoporosis (OP) is a systemic skeletal disease characterized by a low bone mineral density (BMD) and a micro-architectural (MA) deterioration. Clinical risk factors (CRF) are often used as a MA approximation. MA is yet evaluable in daily practice by the trabecular bone score (TBS) measure. TBS is very simple to obtain, by reanalyzing a lumbar DXA-scan. TBS has proven to have diagnosis and prognosis values, partially independent of CRF and BMD. The aim of the OsteoLaus cohort is to combine in daily practice the CRF and the information given by DXA (BMD, TBS and vertebral fracture assessment (VFA)) to better identify women at high fracture risk. The OsteoLaus cohort (1400 women 50 to 80 years living in Lausanne, Switzerland) started in 2010. This study is derived from the cohort COLAUS who started in Lausanne in 2003. The main goal of COLAUS is to obtain information on the epidemiology and genetic determinants of cardiovascular risk in 6700 men and women. CRF for OP, bone ultrasound of the heel, lumbar spine and hip BMD, VFA by DXA and MA evaluation by TBS are recorded in OsteoLaus. Preliminary results are reported. We included 631 women: mean age 67.4 ± 6.7 years, BMI 26.1 ± 4.6, mean lumbar spine BMD 0.943 ± 0.168 (T-score − 1.4 SD), and TBS 1.271 ± 0.103. As expected, correlation between BMD and site matched TBS is low (r2 = 0.16). Prevalence of VFx grade 2/3, major OP Fx and all OP Fx is 8.4%, 17.0% and 26.0% respectively. Age- and BMI-adjusted ORs (per SD decrease) are 1.8 (1.2-2.5), 1.6 (1.2-2.1), and 1.3 (1.1-1.6) for BMD for the different categories of fractures and 2.0 (1.4-3.0), 1.9 (1.4-2.5), and 1.4 (1.1-1.7) for TBS respectively. Only 32 to 37% of women with OP Fx have a BMD < − 2.5 SD or a TBS < 1.200. If we combine a BMD < − 2.5 SD or a TBS < 1.200, 54 to 60% of women with an osteoporotic Fx are identified. As in the already published studies, these preliminary results confirm the partial independence between BMD and TBS. More importantly, a combination of TBS subsequent to BMD increases significantly the identification of women with prevalent OP Fx which would have been misclassified by BMD alone. For the first time we are able to have complementary information about fracture (VFA), density (BMD), micro- and macro architecture (TBS and HAS) from a simple, low ionizing radiation and cheap device: DXA. Such complementary information is very useful for the patient in the daily practice and moreover will likely have an impact on cost effectiveness analysis.

Computational analysis of the genetic and environmental contributions to disease-related human phenotypes: From predicting adverse lipid response of HIV patients receiving antiretroviral therapy to genome-wide association studies of cardiovascular and lipid related disorders

Genetic variants influence the risk to develop certain diseases or give rise to differences in drug response. Recent progresses in cost-effective, high-throughput genome-wide techniques, such as microarrays measuring Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), have facilitated genotyping of large clinical and population cohorts. Combining the massive genotypic data with measurements of phenotypic traits allows for the determination of genetic differences that explain, at least in part, the phenotypic variations within a population. So far, models combining the most significant variants can only explain a small fraction of the variance, indicating the limitations of current models. In particular, researchers have only begun to address the possibility of interactions between genotypes and the environment. Elucidating the contributions of such interactions is a difficult task because of the large number of genetic as well as possible environmental factors.In this thesis, I worked on several projects within this context. My first and main project was the identification of possible SNP-environment interactions, where the phenotypes were serum lipid levels of patients from the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) treated with antiretroviral therapy. Here the genotypes consisted of a limited set of SNPs in candidate genes relevant for lipid transport and metabolism. The environmental variables were the specific combinations of drugs given to each patient over the treatment period. My work explored bioinformatic and statistical approaches to relate patients' lipid responses to these SNPs, drugs and, importantly, their interactions. The goal of this project was to improve our understanding and to explore the possibility of predicting dyslipidemia, a well-known adverse drug reaction of antiretroviral therapy. Specifically, I quantified how much of the variance in lipid profiles could be explained by the host genetic variants, the administered drugs and SNP-drug interactions and assessed the predictive power of these features on lipid responses. Using cross-validation stratified by patients, we could not validate our hypothesis that models that select a subset of SNP-drug interactions in a principled way have better predictive power than the control models using "random" subsets. Nevertheless, all models tested containing SNP and/or drug terms, exhibited significant predictive power (as compared to a random predictor) and explained a sizable proportion of variance, in the patient stratified cross-validation context. Importantly, the model containing stepwise selected SNP terms showed higher capacity to predict triglyceride levels than a model containing randomly selected SNPs. Dyslipidemia is a complex trait for which many factors remain to be discovered, thus missing from the data, and possibly explaining the limitations of our analysis. In particular, the interactions of drugs with SNPs selected from the set of candidate genes likely have small effect sizes which we were unable to detect in a sample of the present size (<800 patients).In the second part of my thesis, I performed genome-wide association studies within the Cohorte Lausannoise (CoLaus). I have been involved in several international projects to identify SNPs that are associated with various traits, such as serum calcium, body mass index, two-hour glucose levels, as well as metabolic syndrome and its components. These phenotypes are all related to major human health issues, such as cardiovascular disease. I applied statistical methods to detect new variants associated with these phenotypes, contributing to the identification of new genetic loci that may lead to new insights into the genetic basis of these traits. This kind of research will lead to a better understanding of the mechanisms underlying these pathologies, a better evaluation of disease risk, the identification of new therapeutic leads and may ultimately lead to the realization of "personalized" medicine.