I terremoti storici hanno fatto più danni nella parte nord-occidentale di Bologna: ricerca di una spiegazione geofisica per questo fenomeno

Dallo studio della sismicità storica della città di Bologna (Guidoboni e Boschi, 2003) emerge che la maggior parte dei danni causati dai terremoti è concentrata nella parte Nord e Nord-Ovest della città, a nord delle attuali vie S. Donato e S. Isaia. In questo lavoro abbiamo studiato la risposta sismica in diversi siti del centro storico di Bologna, per capirne il comportamento in caso di terremoto e verificare se i risultati fossero compatibili con i dati storici. È stata effettuata una campagna di misure geofisiche: 52 con tecnica passiva a stazione singola HVSR per misurare le frequenze di amplificazione dei sottosuoli (47 all’interno delle mura), 5 in array per misurare l’andamento delle velocità delle onde di taglio nel sottosuolo (tutte all’interno delle mura). 22 delle 47 misure H/V mostrano amplificazione nell’intervallo di frequenze tra 1 e 10 Hz, quello di interesse per le strutture del centro storico. Le cause di queste amplificazioni si ipotizzano essere un livello ghiaioso a circa 10-15 m di profondità (Fiori, 2002) in approfondimento da centro città verso est, e un livello sabbioso a circa 10 m di profondità (Amorosi, 2014). Le misure in array, invece, indicano sostanzialmente che l’estremità orientale della città storica ha rigidezze maggiori a profondità maggiori di 50 m. Il dato derivante dalla sismologia storica, in sintesi, non pare essere completamente supportato da evidenze geologiche o geofisiche: la risposta sismica all’interno delle mura di Bologna varia leggermente da punto a punto, ma senza mostrare trend applicabili ad estese macroaree. Solo l’estremo Nord-Est della città ha un comportamento amplificativo più omogeneo (amplificazione a 1-3 Hz) in linea con la geologia locale, che presenta livelli marcatamente ghiaiosi sotto i 15 m di profondità. La variabilità geologica e di risposta sismica locale è stata verificata essere molto maggiore fuori dalle mura di cinta della città.

Un nuovo modello computazionale di fibra di Purkinje umana: dal modello medio alla popolazione di modelli e ritorno.

Il lavoro presentato in questa tesi è stato svolto presso il Department of Computer Science, University of Oxford, durante il mio periodo all’estero nel Computational Biology Group. Scopo del presente lavoro è stato lo sviluppo di un modello matematico del potenziale d’azione per cellule umane cardiache di Purkinje. Tali cellule appartengono al sistema di conduzione elettrico del cuore, e sono considerate molto importanti nella genesi di aritmie. Il modello, elaborato in linguaggio Matlab, è stato progettato utilizzando la tecnica delle Popolazione di Modelli, un innovativo approccio alla modellazione cellulare sviluppato recentemente proprio dal Computational Biology Group. Tale modello è stato sviluppato in 3 fasi: • Inizialmente è stato sviluppato un nuovo modello matematico di cellula umana del Purkinje cardiaco, tenendo in considerazione i modelli precedenti disponibili in letteratura e le più recenti pubblicazioni in merito alle caratteristiche elettrofisiologiche proprie della cellula cardiaca umana di Purkinje. Tale modello è stato costruito a partire dall’attuale gold standard della modellazione cardiaca ventricolare umana, il modello pubblicato da T. O’Hara e Y. Rudy nel 2011, modificandone sia le specifiche correnti ioniche che la struttura interna cellulare. • Il modello così progettato è stato, poi, utilizzato come “modello di base” per la costruzione di una popolazione di 3000 modelli, tramite la variazione di alcuni parametri del modello all’interno di uno specifico range. La popolazione così generata è stata calibrata sui dati sperimentali di cellule umane del Purkinje. A valle del processo di calibrazione si è ottenuta una popolazione di 76 modelli. • A partire dalla popolazione rimanente, è stato ricavato un nuovo modello ai valori medi, che riproduce le principali caratteristiche del potenziale d’azione di una cellula di Purkinje cardiaca umana, e che rappresenta il dataset sperimentale utilizzato nel processo di calibrazione.

Studio dell'autofagia come meccanismo patogenetico della Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber

Questo elaborato di tesi presenta uno studio volto a identificare il ruolo dell’autofagia nella patogenesi della neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una patologia neurodegenerativa mitocondriale dovuta a mutazioni nel mtDNA. Tali mutazioni generano difetti nella catena respiratoria, nelle vie apoptotiche mediate dai mitocondri e nella produzione di ROS; dati preliminari hanno dimostrato una correlazione tra le mutazioni LHON e l’omeostasi mitocondriale, regolata dai processi contrapposti di autofagia e mitobiogenesi. Secondo questa ipotesi, le alterazioni LHON aumentano il flusso autofagico soprattutto negli individui affetti, mentre i portatori di mutazione sani (carrier) risultano protetti da un importante incremento nella mitobiogenesi che agisce da meccanismo compensatorio. È stata dunque caratterizzata tramite Western Blotting l’espressione proteica di due marker autofagici, LC3 e p62, in PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) estratte da pazienti LHON, affetti e carrier, e individui di controllo. Sono stati inoltre quantificati i livelli cellulari di due proteine della membrana interna mitocondriale, COX IV e SDHA, al fine di valutare la massa mitocondriale come parametro di confronto rispetto ai livelli di autofagia. È stata infine analizzata l’influenza dell’idebenone sull’autofagia e sulla massa mitocondriale, confrontando pazienti affetti in terapia con questo farmaco e pazienti affetti non trattati. Lo studio ha in parte avvalorato i risultati preliminari; l’elevata variabilità riscontrata porta però all’esigenza, nelle analisi future, di una maggiore campionatura, nonché di indagini di diversa natura condotte in parallelo per validare i risultati.

L'utilisation de la dompéridone comme substrat marqueur de l'activité in vitro des CYP3A4 et CYP3A5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'importance du geste dans l'évaluation de la cinématique tridimensionnelle du genou

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La balance sympatho-vagale et le bruxisme du sommeil

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des effets de l'âge sur les aberrations monochromatiques de l'oeil humain

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les interconnexions électriques entre la France et ses voisins européens depuis 1970 : un vecteur méconnu de l'intégration européenne

Les ouvrages de transport d’électricité ont d’abord été pensés un par un, reliant un excédent de production à un besoin de consommation. Ils ont ainsi parfois très naturellement et dès l’origine traversé les frontières des États pour répondre à leur raison d’être. Les secteurs électriques se structurant fortement lorsque le virage électrique fut pris, les interconnexions entre pays furent conçues par les techniciens comme une mesure élémentaire de sûreté et d’équilibre de ce produit atypique qu’est l’électricité. En France plus particulièrement, lorsque la production électronucléaire se développa à partir des années 1970, ces interconnexions devinrent petit à petit sources de revenus pour l’entreprise nationale, et d’équilibre pour la balance commerciale nationale. L’intérêt grandissant porté au secteur électrique par les institutions européennes à la fin des années 1990 vient ébranler les acteurs économiques géographiques verticaux, et rebat les cartes des enjeux à adresser à une maille plus large que l’État nation. Dans ces transformations successives, les interconnexions aux frontières, et particulièrement aux frontières françaises, jouent ainsi un rôle tout à fait spécifique et de plus en plus structurant pour les économies ouvertes des pays européens. Les réseaux de transport électriques continuent ainsi une mutation entamée dans les années 1970 qui les a conduits de la condition de mal nécessaire à celle de vecteurs indispensables de transformation des économies européennes. L’objet de ce mémoire est d’illustrer la très grande capacité d’adaptation de ces organes industriels, économiques, sociétaux et politiques, dont on pourrait faussement penser qu’ils sont immobilisés par leur nature capitalistique, à travers les enjeux portés par les interconnexions aux frontières françaises. Les sources sont à la fois issues de données des opérateurs techniques, de la documentation – encore peu fréquente – sur ces sujets, ainsi que des statistiques officielles du ministère français. Cette capacité d’innovation et de développement de « couches de services » permet aujourd’hui aux grands réseaux de transport de traverser les époques et la variabilité des orientations de leurs environnements, durablement.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

L'utilisation de la dompéridone comme substrat marqueur de l'activité in vitro des CYP3A4 et CYP3A5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'importance du geste dans l'évaluation de la cinématique tridimensionnelle du genou

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La balance sympatho-vagale et le bruxisme du sommeil

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des effets de l'âge sur les aberrations monochromatiques de l'oeil humain

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Imperfect indifference : the rhythm, structure and politics of neutrality

Cette thèse propose l’émergence d’une poésie de l’entre deux dans la littérature expérimentale, en suivant ses développements du milieu du vingtième siècle jusqu'au début du vingt-et-unième. Cette notion d’entre-deux poétique se fonde sur une théorie du neutre (Barthes, Blanchot) comme ce qui se situe au delà ou entre l'opposition et la médiation. Le premier chapitre retrace le concept de monotonie dans la théorie esthétique depuis la période romantique où il est vu comme l'antithèse de la variabilité ou tension poétique, jusqu’à l’émergence de l’art conceptuel au vingtième siècle où il se déploie sans interruption. Ce chapitre examine alors la relation de la monotonie à la mélancolie à travers l’analyse de « The Anatomy of Monotony », poème de Wallace Stevens tiré du recueil Harmonium et l’œuvre poétique alphabet de Inger Christensen. Le deuxième chapitre aborde la réalisation d’une poésie de l’entre-deux à travers une analyse de quatre œuvres poétiques qui revisitent l’usage de l’index du livre paratextuel: l’index au long poème “A” de Louis Zukofsky, « Index to Shelley's Death » d’Alan Halsey qui apparait à la fin de l’oeuvre The Text of Shelley's Death, Cinema of the Present de Lisa Robertson, et l’oeuvre multimédia Via de Carolyn Bergvall. Le troisième chapitre retrace la politique de neutralité dans la théorie de la traduction. Face à la logique oppositionnelle de l’original contre la traduction, il propose hypothétiquement la réalisation d’une troisième texte ou « l’entre-deux », qui sert aussi à perturber les récits familiers de l’appropriation, l’absorption et l’assimilation qui effacent la différence du sujet de l’écrit. Il examine l’oeuvre hybride Secession with Insecession de Chus Pato et Erin Moure comme un exemple de poésie de l’entre-deux. A la fois pour Maurice Blanchot et Roland Barthes, le neutre représente un troisième terme potentiel qui défie le paradigme de la pensée oppositionnelle. Pour Blanchot, le neutre est la différence amenée au point de l’indifférence et de l’opacité de la transparence tandis que le désire de Barthes pour le neutre est une utopie lyrique qui se situe au-delà des contraintes de but et de marquage. La conclusion examine comment le neutre correspond au conditions de liberté gouvernant le principe de créativité de la poésie comme l’acte de faire sans intention ni raison.

Imagerie Musicale Involontaire : caractéristiques phénoménologiques et mnésiques

L’imagerie musicale involontaire (IMIN) est un phénomène mental extrêmement commun. Il peut être défini en tant que type d’imagerie mentale musicale qui devient consciente sans effort ou intentionnalité et qui n’est pas pathologique. La forme la plus connue d’IMIN est le « ver d’oreille », qui se présente généralement comme un court extrait musical tournant en boucle en tête et dont on se débarrasse difficilement. L’objectif principal de la présente thèse est d’investiguer les mécanismes cognitifs sous-tendant le phénomène puisque, malgré l’intérêt répandu dans les médias populaires, son étude expérimentale est récente et un modèle intégré n’a pas encore été proposé. Dans la première étude, l’induction expérimentale a été tentée et les caractéristiques des images mentales d’épisodes d’IMIN ont été investiguées. Dans le laboratoire, des chansons accrocheuses (versus des proverbes) ont été présentées répétitivement aux participants qui devaient ensuite les chanter le plus fidèlement possible. Ils ont par après quitté le laboratoire, une enregistreuse numérique en mains, avec la consigne d’enregistrer une reproduction vocale la plus fidèle possible de ce qu’ils avaient en tête lors de tous leurs épisodes d’IMIN sur une période de quatre jours, ainsi que de décrire leur timbre. L’expérience a été répétée deux semaines plus tard. Douze des dix-huit participants du groupe expérimental ont rapporté des pièces induites comme épisodes d’IMIN, ce qui confirme l’efficacité de la procédure d’induction. La tonalité et le tempo des productions ont ensuite été analysés et comparés à ceux des pièces originales. Similairement pour les épisodes d’IMIN induits et les autres, les tempi produits et, dans une moindre mesure pour les non-musiciens, les tonalités étaient proches des originaux. Le timbre décrit était généralement une version simplifiée de l’original (un instrument et/ou une voix). Trois études se sont ensuite intéressées au lien entre le potentiel d’IMIN et la mémorabilité. Dans une étude préliminaire, 150 chansons du palmarès francophone radiophonique ont été évaluées en ligne par 164 participants, sur leur niveau de familiarité, d’appréciation et de potentiel d’IMIN. Les pièces ont ensuite été divisées en groupes de stimuli à faible et à fort potentiel d’IMIN, qui ont été utilisés dans une tâche typique de rappel libre/reconnaissance, premièrement avec des francophones (pour qui les pièces étaient familières) et ensuite avec des non-francophones (pour qui les pièces étaient non-familières). Globalement, les pièces à fort potentiel d’IMIN étaient mieux rappelées et reconnues que les pièces à faible potentiel. Une dernière étude a investigué l’impact de la variabilité inter-stimulus du timbre sur les résultats précédents, en demandant à une chanteuse d’enregistrer les lignes vocales des pièces et en répétant l’expérience avec ces nouveaux stimuli. La différence précédemment observée entre les stimuli à fort et à faible potentiel d’IMIN dans la tâche de reconnaissance a ainsi disparu, ce qui suggère que le timbre est une caractéristique importante pour le potentiel d’IMIN. En guise de conclusion, nous suggérons que les phénomènes mentaux et les mécanismes cognitifs jouant un rôle dans les autres types de souvenirs involontaires peuvent aussi s’appliquer à l’IMIN. Dépendamment du contexte, la récupération mnésique des pièces peut résulter de la répétition en mémoire à court terme, de l’amorçage à court et long terme ou de l’indiçage provenant de stimuli dans l’environnement ou les pensées. Une des plus importantes différences observables entre l’IMIN et les autres souvenirs involontaires est la répétition. Nous proposons que la nature même de la musique, qui est définie par la répétition à un niveau micro- et macro-structurel en est responsable.