Estimation du modèle GARCH à changement de régimes et son utilité pour quantifier le risque de modèle dans les applications financières en actuariat

Le modèle GARCH à changement de régimes est le fondement de cette thèse. Ce modèle offre de riches dynamiques pour modéliser les données financières en combinant une structure GARCH avec des paramètres qui varient dans le temps. Cette flexibilité donne malheureusement lieu à un problème de path dependence, qui a empêché l'estimation du modèle par le maximum de vraisemblance depuis son introduction, il y a déjà près de 20 ans. La première moitié de cette thèse procure une solution à ce problème en développant deux méthodologies permettant de calculer l'estimateur du maximum de vraisemblance du modèle GARCH à changement de régimes. La première technique d'estimation proposée est basée sur l'algorithme Monte Carlo EM et sur l'échantillonnage préférentiel, tandis que la deuxième consiste en la généralisation des approximations du modèle introduites dans les deux dernières décennies, connues sous le nom de collapsing procedures. Cette généralisation permet d'établir un lien méthodologique entre ces approximations et le filtre particulaire. La découverte de cette relation est importante, car elle permet de justifier la validité de l'approche dite par collapsing pour estimer le modèle GARCH à changement de régimes. La deuxième moitié de cette thèse tire sa motivation de la crise financière de la fin des années 2000 pendant laquelle une mauvaise évaluation des risques au sein de plusieurs compagnies financières a entraîné de nombreux échecs institutionnels. À l'aide d'un large éventail de 78 modèles économétriques, dont plusieurs généralisations du modèle GARCH à changement de régimes, il est démontré que le risque de modèle joue un rôle très important dans l'évaluation et la gestion du risque d'investissement à long terme dans le cadre des fonds distincts. Bien que la littérature financière a dévoué beaucoup de recherche pour faire progresser les modèles économétriques dans le but d'améliorer la tarification et la couverture des produits financiers, les approches permettant de mesurer l'efficacité d'une stratégie de couverture dynamique ont peu évolué. Cette thèse offre une contribution méthodologique dans ce domaine en proposant un cadre statistique, basé sur la régression, permettant de mieux mesurer cette efficacité.

Les réseaux militaires comme acteurs des relations internationales : le cas du Multinational Interoperability Council

Depuis plus de cinquante ans, les puissances occidentales ont créé toutes sortes de réseaux militaires internationaux, afin de renforcer leurs liens et harmoniser leurs techniques, leurs équipements et leurs façons de faire. Jusqu’à ce jour, ces regroupements sont demeurés largement ignorés de la discipline des relations internationales. Or, la mondialisation des échanges et l’essor des technologies de l’information ont ouvert les processus politiques à de nouveaux acteurs, y compris en matière de sécurité, jetant un éclairage nouveau sur le rôle, la mission et les responsabilités que les États délèguent à ces réseaux. En menant une analyse approfondie d’un réseau militaire, le Multinational Interoperability Council, cette recherche a pour objectifs de définir les réseaux militaires internationaux en tant que catégorie d’analyse des relations internationales, de documenter empiriquement leur fonctionnement et de mieux comprendre leur rôle dans le champ de la sécurité internationale. Pour ce faire, la démarche propose de recourir à l’appareil conceptuel de l’institutionnalisme relationnel, de la théorie des champs et du tournant pratiques en relations internationales. Cette combinaison permet d’aborder les dimensions institutionnelle, cognitive et pratique de l’action collective au sein du réseau étudié. L’analyse nous apprend que, malgré une influence limitée, le MIC produit une identité, des capacités, des préférences et des effets qui lui sont propres. Les acteurs du MIC ont eux-mêmes généré certaines conditions de son institutionnalisation, et sont parvenus à faire du réseau, d’abord conçu comme une structure d’échanges d’informations, un acteur intentionnel du champ de la sécurité internationale. Le MIC ne peut agir de façon autonome, sans contrôle des États. Cependant, les relations établies entre les militaires qui y participent leur offrent des capacités – le capital social, politique et d’expertise – dont ils ne disposeraient pas autrement, et qu’ils peuvent mobiliser dans leurs interactions avec les autres acteurs du champ.

Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande famille de cibles thérapeutiques pour le traitement d’une panoplie de pathologies humaines. Bien que plusieurs décennies de recherche aient permis de façonner nos connaissances sur ces protéines membranaires, notre compréhension des déterminants moléculaires de leur activité signalétique reste encore limitée. De ces domaines de recherche, une avancée récente a mis à jour un nouveau phénomène, appelé sélectivité fonctionnelle des ligands, qui a bouleversé les paradigmes décrivant leu fonctionnement de ces récepteurs. Ce concept émane d’observations montrant que l’activité pharmacologique de certains ligands n’est pas nécessairement conservée sur tout le répertoire signalétiques connu du récepteur et peu se restreindre à l'activation sélective d’un sous-groupe de voies de signalisation.Ce nouveau modèle pharmacologique de l'activation des RCPG ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments plus efficace et sûr, ciblant les RCPGs. En effet, il permet la conception de molécules modulant spécifiquement les voies signalétiques d’intérêt thérapeutique, sans engager les autres voies qui pourraient mener à des effets secondaires indésirables ou de la tolérance. Cette thèse décrit l'utilisation d'une nouvelle approche sans marquage, basée sur la mesure du changement l'impédance cellulaire. Par la mesure des changements cellulaires, comme la morphologie, l’adhésion et/ou la redistribution des macromolécules, cette approche permet de mesurer de façon simultanée l'activité de plusieurs voies de signalisation impliqués dans ces réponses. Utilisant le récepteur β2-adrénergique (β2AR) comme modèle, nous avons démontré que les variations dans l’impédance cellulaire étaient directement liées à l’activation de multiples voies de signalisation suite à la stimulation du récepteur par son ligand. L’agoniste type du β2AR, l’isoprotérénol, s’est avéré induire une réponse d’impédance dose-dépendante constituée, dans le temps, de plusieurs caractéristiques distinctes pouvant être bloquées de façon compétitive par l’antagoniste ICI118,551 Par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, nous avons été en mesure de déterminer la contribution de plusieurs voies signalétiques canoniques, comme les voies dépendantes de Gs et Gi, la production d’AMPc et l’activation de ERK1/2, sur ces changements. De plus, la dissection de la réponse d’impédance a permis d’identifier une nouvelle voie de mobilisation du Ca2+ contribuant à la réponse globale des changements initiés par la stimulation du β2AR. Dans une autre étude, nous avons rapporté que la réponse calcique induite par le β2AR serait attribuable à une transactivation Gs-dépendant du récepteur purinergique P2Y11, lui-même couplé à la protéine Gq. La mesure d’impédance permettant de distinguer et de décrire une pléiade d’activités signalétiques, nous avons émis l’hypothèse que des ligands arborant des profils signalétiques différents généreraient des réponses d’impédance distinctes. Le criblage d’une librairie de ligands spécifiques au β2AR a révélé une grande variété de signatures d’impédance. Grâce au développement d’une approche computationnelle innovatrice, nous avons été en mesure de regrouper ces signatures en cinq classes de composés, un regroupement qui s’est avéré hautement corrélé avec le profil signalétique des différents ligands. Nous avons ensuite combiné le criblage de composés par impédance avec l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de voies signalétiques afin d’augmenter la résolution du regroupement. En évaluant l’impact d’une voie signalétique donnée sur la signature d’impédance, nous avons été en mesure de révéler une plus grande variété de textures parmi les ligands. De plus, cette méthode s’est avérée efficace pour prédire le profil signalétique d’une librairie de composés non caractérisés, ciblant le β2AR. Ces travaux ont mené à l’élaboration d’une méthode permettant d’exprimer visuellement la sélectivité fonctionnelle de ligands et ont révélé de nouvelles classes de composés pour ce récepteur. Ces nouvelles classes de composés ont ensuite été testées sur des cardiomyocytes humains, confirmant que les composés regroupés dans différentes classes produisent des effets distincts sur la contractilité de ces cellules. Globalement, ces travaux démontrent la pertinence de l’utilisation de l’impédance cellulaire pour une évaluation précise des différences fonctionnelles parmi les composés ciblant les RCPGs. En fournissant une représentation pluridimensionnelle de la signalisation émanant des RCPGs à l’aide d’un seul essai ne requérant pas de marquage, les signatures d’impédance représentent une stratégie simple et innovante pour l’évaluation de la fonctionnalité sélective des ligands. Cette méthode pourrait être d’une grande utilité dans le processus de découverte de nouveaux médicaments.

Étude de la Structure-Fonction du Prosegment et du domaine CHRD de la PCSK9 humaine

L’excès des particules de LDL dans le sang constitue un facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires. Dans ce contexte, nous étudions la protéine PCSK9 qui favorise directement ce facteur de risque. Cette protéine est sécrétée en majorité au niveau du foie par les hépatocytes et possède la capacité de reconnaître et de lier le récepteur LDLR. Le rôle premier de ce dernier est d’éliminer les particules de LDL circulant dans le plasma. Ainsi, lorsque la PCSK9 forme un complexe avec le LDLR et l’amène à la dégradation, la conséquence directe de la diminution des ces récepteurs est une accumulation malsaine des particules LDL dans le plasma. L’importante implication de la PCSK9 dans le métabolisme des lipides nous a menés vers des recherches de caractérisation de cette protéine ainsi que dans l’étude de son mode d’action. La PCSK9 est composée de trois domaines et notre intérêt s’est porté sur l’étude structure-fonction des deux domaines dont la fonction était inconnue, soit le domaine en N-terminal : le prodomaine et de son domaine en C-terminal : CHRD. Le premier article présenté dans cette thèse révèle l’importance d’une région acide (acide aminés 33-58) régulatrice de l’activité de la PCSK9 localisée en N-terminal du prodomaine ainsi que l’effet du pH acide, équivalent à celui des endosomes tardifs, qui accroît la capacité de la PCSK9 à induire la dégradation du LDLR. Le deuxième article dissèque davantage la structure de la PCSK9 et met en lumière la différence des prérequis structurels de la région ‘’Hinge’’ ainsi que du module M2, composant du domaine CHRD, dans la voie intracellulaire et la voie extracellulaire d’activité de la PCSK9. La mutation R434W localisée dans la région ‘’Hinge’’ résulte dans une inhibition totale de l’activité intracellulaire de la PCSK9 tandis que son activité extracellulaire est réduite à ~70%. Contrairement, la perte du module M2 du domaine CHRD est bien tolérée par la PCSK9 lors de son activité intracellulaire mais totalement inhibitrice pour son activité extracellulaire. Le troisième article se distingue en présentant une nouvelle stratégie d’inhibition de l’activité de la PCSK9 en utilisant une chimère composée de la fraction Fc de l’immunoglobuline IgG1 humaine couplée avec le prodomaine de la PCSK9. La protéine fusion Fcpro lie directement la PCSK9, crée un encombrement structurel qui résulte dans une régulation négative l’activité de la PCSK9. En résumé, nous présentons dans cette thèse, trois manuscrits qui apportent une contribution à la connaissance des composantes structurelles de la PCSK9 et leur implication dans le rôle de la protéine en tant que régulateur négatif du LDLR.

Identification et caractérisation de gènes chez Salmonella enterica sérovar Typhi impliqués dans l’interaction avec les macrophages humains.

Le genre bactérien Salmonella regroupe plus de 2500 sérovars, mais peu sont responsables de pathologies humaines. Salmonella enterica sérovar Typhi (S. Typhi) est reconnu pour son importance médicale à travers le globe. S. Typhi cause la fièvre typhoïde chez l’Homme, une maladie infectieuse létale caractérisée par la dissémination systémique de la bactérie vers des organes du système réticulo-endothélial. La fièvre typhoïde représente un fardeau pour la santé mondiale, notamment auprès des pays en développement où les conditions sanitaires sont désuètes. La situation se complique davantage par l’apparition de souches résistantes aux antibiotiques. De plus, les deux vaccins licenciés sont d’efficacité modérée, présentent certaines contraintes techniques et ne sont pas appropriés pour les jeunes enfants et nourrissons. La phase systémique de l’infection par Salmonella repose sur sa survie dans les macrophages du système immunitaire. Dans ce compartiment intracellulaire, la bactérie module les défenses antimicrobiennes grâce à de multiples facteurs de virulence encodés dans son génome. Les mécanismes moléculaires sollicités sont complexes et finement régulés. Malgré les progrès scientifiques réalisés précédemment, plusieurs incompréhensions persistent au sujet de l’adaptation de ce pathogène dans les macrophages de l’hôte. Pour mieux concevoir les déterminants génétiques de S. Typhi impliqués dans l’interaction avec ces cellules, une stratégie de sélection négative a été appliquée afin de vérifier systématiquement l’effet direct des gènes pendant l’infection. En premier temps, une librairie de mutants par transposon chez S. Typhi a été créée pour l’infection de macrophages humains en culture. Après 24 heures d’infection, la présence des mutants fut évaluée simultanément par analyse sur des biopuces de Salmonella. Au total, 130 gènes ont été sélectionnés pour leur contribution potentielle auprès des macrophages infectés. Ces gènes comptaient des composantes d’enveloppe bactérienne, des éléments fimbriaires, des portions du flagelle, des régulateurs, des facteurs de pathogenèse et plusieurs protéines sans fonction connue. En deuxième temps, cette collection de gènes a dirigé la création de 28 mutants de délétion définie chez S. Typhi. Les capacités d’entrée et de réplication intracellulaire de ces mutants au sein des macrophages humains ont été caractérisées. D’abord, les macrophages ont été co-infectés avec les mutants en présence de la souche sauvage, pour vérifier la compétitivité de chacun d’eux envers cette dernière. Ensuite, les mutants ont été inoculés individuellement chez les macrophages et leur infectivité fut mesurée comparativement à celle de la souche sauvage. Sommairement, 26 mutants ont présenté des défauts lorsqu’en compétition, tandis que 14 mutants se sont montrés défectueux lorsque testés seuls. Par ailleurs, 12 mutants ont exposé une déficience lors de l’infection mixte et individuelle, incluant les mutants acrA, exbDB, flhCD, fliC, gppA, mlc, pgtE, typA, waaQGP, STY1867-68, STY2346 et SPI-4. Notamment, 35 nouveaux phénotypes défectueux d’entrée ou de survie intracellulaire chez Salmonella ont été révélés par cette étude. Les données générées ici offrent plusieurs nouvelles pistes pour élucider comment S. Typhi manipule sa niche intracellulaire, menant à l’infection systémique. Les gènes décrits représentent des cibles potentielles pour atténuer la bactérie chez l’humain et pourraient contribuer au développement de meilleures souches vaccinales pour immuniser contre la fièvre typhoïde.

Purification par affinité et marquage isotopique spécifique pour études d’ARN fonctionnels

Il existe un lien étroit entre la structure tridimensionnelle et la fonction cellulaire de l’ARN. Il est donc essentiel d’effectuer des études structurales de molécules d’ARN telles que les riborégulateurs afin de mieux caractériser leurs mécanismes d’action. Une technique de choix, permettant d’obtenir de l’information structurale sur les molécules d’ARN est la spectroscopie RMN. Cette technique est toutefois limitée par deux difficultés majeures. Premièrement, la préparation d’une quantité d’ARN nécessaire à ce type d’étude est un processus long et ardu. Afin de résoudre ce problème, notre laboratoire a développé une technique rapide de purification des ARN par affinité, utilisant une étiquette ARiBo. La deuxième difficulté provient du grand recouvrement des signaux présents sur les spectres RMN de molécules d’ARN. Ce recouvrement est proportionnel à la taille de la molécule étudiée, rendant la détermination de structures d’ARN de plus de 15 kDa extrêmement complexe. La solution émergeante à ce problème est le marquage isotopique spécifique des ARN. Cependant, les protocoles élaborées jusqu’à maintenant sont très coûteux, requièrent plusieurs semaines de manipulation en laboratoire et procurent de faibles rendements. Ce mémoire présente une nouvelle stratégie de marquage isotopique spécifique d’ARN fonctionnels basée sur la purification par affinité ARiBo. Cette approche comprend la séparation et la purification de nucléotides marqués, une ligation enzymatique sur support solide, ainsi que la purification d’ARN par affinité sans restriction de séquence. La nouvelle stratégie développée permet un marquage isotopique rapide et efficace d’ARN fonctionnels et devrait faciliter la détermination de structures d’ARN de grandes tailles par spectroscopie RMN.

La RMR de Saguenay, entre croissance et décroissance, perceptions et interventions des acteurs locaux

Since around twenty years, the Saguenay CMA seems to have underwent a population decline and important economic transformations, wich would have confronted citizens and local actors to a situation of a possible decline. In a context of an ageing population generalized to the whole Quebec, the Saguenay CMA can be seen as a precursor territory of the population decline phenomenon for a medium-sized city. It’s the scale and the extent of the phenomenon wich seem to have become more important. In this context, is it possible to reverse the situation from an urban planning based on growth, to a planning that takes into account the possiblity of the decrease and the ageing of the population, as well as the reorganization of econimic activities? The analysis of the actors’s speech, who are involved in planning, economic development and politics, raise the question of the difficulty to conceive the decrease of the population and the economic tranformations, not as an occasional phenomenon, but as a possibly structural phenomenon that may last over time. The subject of the decline seems to generate a form of discomfort among the actors, going even to the complete reject of the situation as a possible reality. For several, the eventuality of a generalized decline is inconceivable, the decrease can be perceived as a political failure. It appears that most of the strategies put in place to correct the situation, are based on the goal of a return to the growth. From the signs in the built framework, through the strategy of territorial marketing and municipal interventionism, until the appearance of urban brownfields, the impacts of the population decrease and the economic transformations seems, for the greater part very subtile, but to be present on the territory of the CMA. The shrinking cities phenomenon is observed in this study according to a new approach that confronts the actors’s speech, the territory reality and the analysis of the economic and demographic dynamics. It is thus an exploratory research wich tries to question the current way of thinking the urban growth.

Molecular Networks Created by Charge-Assisted Hydrogen Bonds Between Bis(aminidinium) Cations and Carboxylates, Sulfonates, Phosphonates and Phosphates

L'objectif de cette étude est d'apprendre à créer de nouveaux matériaux moléculaires par design. À l'heure actuelle, il n'existe aucune méthode générale pour la prédiction des structures et des propriétés, mais des progrès importants ont été accomplis, en particulier dans la fabrication de matériaux moléculaires ordonnés tels que des cristaux. En ces matériaux, l'organisation peut être contrôlée efficacement par la stratégie de la tectonique moléculaire. Cette approche utilise des molécules appelées “tectons”, qui peuvent s’associer de manière dirigée par des interactions non covalentes prévisibles. De cette façon, la position de chaque molécule par rapport à ses voisins peut être programmée avec un degré élevé de fiabilité pour créer des cristaux et d'autres matériaux organisés avec des caractéristiques et des propriétés structurelles souhaitables. Le travail que nous allons décrire est axé sur l'utilisation de l'association des cations bis(aminidinium) avec des carboxylates, sulfonates, phosphonates et phosphates, afin de créer des réseaux moléculaires prévisibles. Ces réseaux promettent d'être particulièrement robuste, car ils sont maintenus ensemble par de multiples liaisons hydrogène assistées par des interactions électrostatiques.

Effets principaux et modérateurs de l'écart de perception de la prévalence de la consommation de cannabis à l'école sur la consommation et les méfaits attribués à l'adolescence

La majorité des adolescents québécois auront consommé une substance psychoactive avant la fin de leurs études secondaires. Parmi les facteurs ayant une influence sur cette consommation, on retrouve les normes sociales, dont les normes descriptives. Ce mémoire vise à évaluer l’impact des normes descriptives du milieu scolaire sur les comportements d’usage de cannabis chez les adolescents québécois, ainsi que sur les méfaits attribués à cette consommation. Cette étude examine les liens entre l’écart de perception de prévalence de consommation de cannabis au sein d’une école et la consommation ainsi que les conséquences attribuées à cet usage par les élèves. De plus, elle examine le rôle modérateur des écarts de perception de la prévalence de consommation sur la progression de la consommation, ainsi que sur le lien entre la consommation de cannabis en secondaire 4 et des conséquences attribuées à cette consommation un an plus tard. Provenant de la Stratégie d’Intervention Agir Autrement, l’échantillon de cette étude est constitué de 1601 élèves suivis de secondaire 2 à secondaire 5. Des analyses de régression logistique multinomiale ont été conduites et ont montré que plus les élèves surestiment la prévalence de consommation de cannabis au sein de leur école, plus ils ont de chance de consommer du cannabis et d’attribuer des conséquences négatives à leur consommation un an plus tard. Les résultats ont également montré un effet modérateur positif de l’écart de perception de la prévalence sur la progression de la consommation de cannabis de secondaire 4 à 5, spécifiquement chez les élèves ayant une faible consommation en secondaire 4. Finalement, les résultats ont montré un deuxième effet modérateur de l’écart de perception de prévalence, celui-ci sur le lien entre la consommation de cannabis en secondaire 4 et l’attribution de conséquences négatives à cette consommation un an plus tard. Précisément, les élèves ayant une faible consommation et qui surestiment la prévalence de consommation de cannabis au sein de leur école auront plus de chance d’attribuer plusieurs méfaits à leur consommation en secondaire 5 que d’en attribuer aucun. Par contre, les élèves ayant une consommation de cannabis élevée en secondaire 4 ne rapportent pas plus ni moins de conséquences selon leur estimation de prévalence. Les implications de ces résultats sont discutées.

The roles of TL1A and Pno1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique. Elle est caractérisée par une inflammation persistante touchant de multiples petites articulations, causant douleurs, rougeurs, gonflements et déformations. Des études menées auprès de patients et d’animaux ont démontré que certains auto-anticorps, cytokines et enzymes tissue-déstructives sont des médiateurs importants dans le développement de la PR. Au cours des deux dernières décennies, les traitements de fond (DMARDs en anglais) ont été démontrés très efficaces pour traiter la PR. D'autre part, des effets secondaires ont été rapportés pour ces traitements, par exemple l'augmentation du risque d'infections opportunistes. L’objectif de ce travail est d’acquérir des connaissances sur le rôle du TL1A (TNF-like molécule 1 A; TNFSF15) et son partenaire Nob1 (Pno1 ; YOR145c) dans la pathogenèse de la PR afin de découvrir de nouveaux médicaments contre ces molécules dans l'avenir. TL1A est un membre de la famille du TNF. Il déclenche des signaux co-stimulateurs via le récepteur de mort 3 (DR3) et induit la prolifération ainsi que la production des cytokines pro inflammatoires par les lymphocytes. Des données multiples suggèrent l'implication de la cascade TL1A-DR3 dans plusieurs maladies auto-immunes. Donc, nous avons proposé les hypothèses suivantes:1) la production locale de TL1A dans les articulations est un composant d’un cercle vicieux qui aggrave la PR; 2) dans la PR, la production de TL1A dans les organes lymphoïde augmente la production d’auto-anticorps pathogénique. Au cours de ce travail, nous avons démontré que la TL1A aggrave la maladie chez les souris où l’arthrite a été induite par le collagène (AIC). Par ailleurs, nous avons constaté que l’expression de TL1A est élevée dans les tissus atteints de PR ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainant de la souris AIC. Mécaniquement, nous avons découvert que la TL1A est induite par le TNF-α et IL-17 produits par les cellules T in vitro. Ces résultats montrent directement que les TL1A-DR3 jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PR. De plus, afin de poursuivre notre étude, la TL1A a été génétiquement supprimée dans les souris (TL1A KO). Nous avons montré que les souris TL1A KO n’ont aucune anomalie apparente et aucun dysfonctionnement du système immunitaire dans des conditions normales. Cependant, ces souris manifestent des AIC améliorées et une réduction significative des niveaux d'anticorps, anti-collagène du type II i dans le sérum. Nous avons trouvé que les ganglions lymphatiques de drainage (dLNs) de souris KO étaient plus petites avec une cellularité inférieure comparativement aux souris WT de 14 jours après l’immunisation. De plus, nous avons découvert que le DR3 a été exprimé par les cellules plasmatiques dans l’étape de la différenciation terminale et ces cellules surviennent mieux en présence de TL1A. La conclusion de cette étude apporte des nouvelles connaissances sur le rôle de TL1A qui amplifie les réponses humorales d’AIC. Nous avons suggéré que TL1A pourrait augmenter la réponse d’initiation d'anticorps contre collagène II (CII) ainsi que prolonger la survie des cellules plasmatiques. Une autre molécule qui nous intéresse est Pno1. Des études antérieures menées chez la levure ont suggéré que Pno1 est essentielle pour la néogénèse du protéasome et du ribosome Le protéasome étant crucial pour la différenciation terminale des cellules plasmatiques pendant les réponses humorales chez les mammifères, nous avons donc supposé que Pno1 joue un rôle dans la production d'anticorps pathogenique dans la PR via la voie du protéasome. Nous avons donc généré des souris génétiquement modifiées pour Pno1 afin d’étudier la fonction de Pno1 in vivo. Cependant, une mutation non-sens dans le Pno1 provoque une létalité embryonnaire à un stade très précoce chez les souris. D'autre part, une réduction de 50% de Pno1 ou une surexpression de Pno1 n’ont aucun effet ni sur le fonctionnent des cellules T et B, ni sur les activités du protéasome ainsi que sur la réponse humorale dans l’AIC. Ces résultats suggèrent que Pno1 est une molécule essentielle sans redondance. Par conséquent, il n’est pas une cible appropriée pour le développement de médicaments thérapeutiques. En conclusion, nos études ont révélé que la TL1A n’est pas essentielle pour maintenir les fonctions du système immunitaire dans des conditions normales. En revanche, il joue un rôle critique dans la pathogenèse de la PR en favorisant l'inflammation locale et la réponse humorale contre des auto-antigènes. Par conséquent, une inhibition de la TL1A pourrait être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la PR. Au contraire, Pno1 est essentiel pour la fonction normale des cellules. Une délétion totale pourrait entraîner des conséquences graves. Il n’est pas une cible appropriée pour développer des médicaments de la PR.

Detection of methotrexate using surface plasmon resonance biosensors for chemotherapy monitoring

Le méthotrexate (MTX), un agent anti-cancéreux fréquemment utilisé en chimiothérapie, requiert généralement un suivi thérapeutique de la médication (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) pour surveiller son niveau sanguin chez le patient afin de maximiser son efficacité tout en limitant ses effets secondaires. Malgré la fenêtre thérapeutique étroite entre l’efficacité et la toxicité, le MTX reste, à ce jour, un des agents anti-cancéreux les plus utilisés au monde. Les techniques analytiques existantes pour le TDM du MTX sont coûteuses, requièrent temps et efforts, sans nécessairement fournir promptement les résultats dans le délai requis. Afin d’accélérer le processus de dosage du MTX en TDM, une stratégie a été proposée basée sur un essai compétitif caractérisé principalement par le couplage plasmonique d’une surface métallique et de nanoparticules d’or. Plus précisément, l’essai quantitatif exploite la réaction de compétition entre le MTX et une nanoparticule d’or fonctionnalisée avec l’acide folique (FA-AuNP) ayant une affinité pour un récepteur moléculaire, la réductase humaine de dihydrofolate (hDHFR), une enzyme associée aux maladies prolifératives. Le MTX libre mixé avec les FA-AuNP, entre en compétition pour les sites de liaison de hDHFR immobilisés sur une surface active en SPR ou libres en solution. Par la suite, les FA-AuNP liées au hDHFR fournissent une amplification du signal qui est inversement proportionnelle à la concentration de MTX. La résonance des plasmons de surface (SPR) est généralement utilisée comme une technique spectroscopique pour l’interrogation des interactions biomoléculaires. Les instruments SPR commerciaux sont généralement retrouvés dans les grands laboratoires d’analyse. Ils sont également encombrants, coûteux et manquent de sélectivité dans les analyses en matrice complexe. De plus, ceux-ci n’ont pas encore démontré de l’adaptabilité en milieu clinique. Par ailleurs, les analyses SPR des petites molécules comme les médicaments n’ont pas été explorés de manière intensive dû au défi posé par le manque de la sensibilité de la technique pour cette classe de molécules. Les développements récents en science des matériaux et chimie de surfaces exploitant l’intégration des nanoparticules d’or pour l’amplification de la réponse SPR et la chimie de surface peptidique ont démontré le potentiel de franchir les limites posées par le manque de sensibilité et l’adsorption non-spécifique pour les analyses directes dans les milieux biologiques. Ces nouveaux concepts de la technologie SPR seront incorporés à un système SPR miniaturisé et compact pour exécuter des analyses rapides, fiables et sensibles pour le suivi du niveau du MTX dans le sérum de patients durant les traitements de chimiothérapie. L’objectif de cette thèse est d’explorer différentes stratégies pour améliorer l’analyse des médicaments dans les milieux complexes par les biocapteurs SPR et de mettre en perspective le potentiel des biocapteurs SPR comme un outil utile pour le TDM dans le laboratoire clinique ou au chevet du patient. Pour atteindre ces objectifs, un essai compétitif colorimétrique basé sur la résonance des plasmons de surface localisée (LSPR) pour le MTX fut établi avec des nanoparticules d’or marquées avec du FA. Ensuite, cet essai compétitif colorimétrique en solution fut adapté à une plateforme SPR. Pour les deux essais développés, la sensibilité, sélectivité, limite de détection, l’optimisation de la gamme dynamique et l’analyse du MTX dans les milieux complexes ont été inspectés. De plus, le prototype de la plateforme SPR miniaturisée fut validé par sa performance équivalente aux systèmes SPR existants ainsi que son utilité pour analyser les échantillons cliniques des patients sous chimiothérapie du MTX. Les concentrations de MTX obtenues par le prototype furent comparées avec des techniques standards, soit un essai immunologique basé sur la polarisation en fluorescence (FPIA) et la chromatographie liquide couplée avec de la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour valider l’utilité du prototype comme un outil clinique pour les tests rapides de quantification du MTX. En dernier lieu, le déploiement du prototype à un laboratoire de biochimie dans un hôpital démontre l’énorme potentiel des biocapteurs SPR pour utilisation en milieux clinique.

Complexité de la communication sur un canal avec délai

Nous introduisons un nouveau modèle de la communication à deux parties dans lequel nous nous intéressons au temps que prennent deux participants à effectuer une tâche à travers un canal avec délai d. Nous établissons quelques bornes supérieures et inférieures et comparons ce nouveau modèle aux modèles de communication classiques et quantiques étudiés dans la littérature. Nous montrons que la complexité de la communication d’une fonction sur un canal avec délai est bornée supérieurement par sa complexité de la communication modulo un facteur multiplicatif d/ lg d. Nous présentons ensuite quelques exemples de fonctions pour lesquelles une stratégie astucieuse se servant du temps mort confère un avantage sur une implémentation naïve d’un protocole de communication optimal en terme de complexité de la communication. Finalement, nous montrons qu’un canal avec délai permet de réaliser un échange de bit cryptographique, mais que, par lui-même, est insuffisant pour réaliser la primitive cryptographique de transfert équivoque.

Modélisation et analyse des interventions d’équitation thérapeutique utilisées à des fins de réadaptation

Contexte et problématique. Selon l’Association Canadienne d’Équitation Thérapeutique (ACET), l’équitation thérapeutique comprend toutes les activités équestres s’adressant à une clientèle présentant des déficiences. L’équitation thérapeutique compte plusieurs approches, notamment l’hippothérapie, une stratégie de réadaptation offerte par des ergothérapeutes, physiothérapeutes et orthophonistes. L’hippothérapie se base sur le mouvement tridimensionnel induit par le cheval lequel favorise l’amélioration de diverses fonctions neuromotrices notamment le tonus du tronc et de la tête, la posture debout et les ajustements posturaux. Bien que les approches d’équitation thérapeutique prennent de l’ampleur au Québec, il n’y a toujours aucune règlementation officielle. Il existe donc une confusion importante entre les différentes approches d’équitation thérapeutique et l’hippothérapie actuellement reconnue comme la seule approche médicale de réadaptation utilisant le cheval. Les clientèles présentant de lourdes déficiences neuro-musculo-squelettiques se voient donc régulièrement référées dans des centres qui n’offrent pas d’hippothérapie et sont confrontées à des risques importants. Objectifs. Modéliser les interventions d’équitation thérapeutique afin de rendre explicites les composantes de ces interventions et les liens qui les unissent ainsi qu’analyser la plausibilité des interventions à atteindre les résultats escomptés. Méthodologie. Les interventions d’équitation thérapeutique ont été modélisées par des entrevues réalisées auprès des principales personnes offrant des services d’équitation thérapeutique au Québec. Une revue de la littérature a été conduite sur les principes de réadaptation qui sous-tendent les interventions. L’ensemble des données recueillies ont été analysé selon une procédure habituelle d’analyse de contenu qualitatif. Résultats. Les modèles créés permettent d’améliorer les connaissances des pratiques d’équitation thérapeutiques et d’hippothérapie au Québec. Conséquences. Les modèles permettent d’entamer une réflexion sur la règlementation de ces pratiques au Québec et au Canada ainsi que de soutenir les processus de références dans les différents centres québécois.

Les stratégies visant à améliorer l’acceptabilité des voies de contournement dans les petites municipalités du Québec : le cas de quatre municipalités le long de la route 117 dans la région des Laurentides

Cette recherche explore les différentes stratégies mises en place afin de minimiser les impacts négatifs encourus à la suite de la mise en service d'une voie de contournement pour les petites municipalités du Québec. Les stratégies identifiées ont été relevées dans la littérature, dans la documentation municipale ainsi que dans des études de cas, soit par des relevés terrains et des entretiens sur le territoire de quatre (4) municipalités. Les stratégies de planification mises sur pied visent essentiellement la configuration des entrées de villes, la signalisation ainsi que les programmes de revitalisation des noyaux urbains. Il ressort de l'analyse que la bonne acceptation sociale des voies de contournement est liée à la présence de concertation entre les différentes parties prenantes d'un projet tout au long de celui-ci. De plus, le temps écoulé entre les premiers balbutiements du projet et la mise en service d'une voie de contournement doit être d'une durée acceptable afin que des stratégies planifiées concordent avec le contexte économique et culturel dans lequel s'insèrera le projet. La recherche dresse ainsi le portrait des stratégies planifiées pour les municipalités situées le long de la route nationale 117 et ayant des voies de contournement. Plus spécifiquement, l'étude de cas porte sur les municipalités de Mont-Tremblant (secteur de Saint-Jovite), La Conception, Labelle et Rivière-Rouge dans la région des Laurentides.

L’implication des enfants en médiation familiale : le point de vue et l’expérience des parents dans un contexte de partage des responsabilités parentales

Cette recherche, de type exploratoire et descriptif, s’intéresse à l’expérience et au point de vue des parents à l’égard de l’implication directe de leurs enfants en médiation familiale. La méthodologie privilégiée pour réaliser cette étude est qualitative, et la perspective théorique utilisée est la phénoménologie. L’échantillon est constitué de huit parents, tous ayant participé à une entrevue semi-dirigée au sujet de l’implication de leurs enfants dans le processus de médiation familiale. Les données ont été recueillies entre le mois de mai et octobre 2013, et ont été analysées en s’appuyant sur la méthode d’analyse de contenu telle que proposée par L’Écuyer (1990) ainsi que Mayer et Deslauriers (2000). Il ressort de cette recherche que l’implication directe des enfants en médiation familiale a une influence considérable sur le processus. En effet, la majorité des participants de la présente étude ont rapporté que l’implication de leurs enfants a été déterminante afin de conclure une entente au sujet du partage des responsabilités parentales. Aussi, les résultats suggèrent que la majorité des participants ont vécu de manière positive la participation de leurs enfants et sont satisfaits des retombées de l’implication. Par contre, quelques parents ont vécu de manière négative cette expérience. De tels résultats mettent en lumière les limites et risques liés à l’implication directe des enfants en médiation familiale. De plus, les modalités d’implication choisies par les médiateurs familiaux semblent avoir influencé le vécu des parents et de leurs enfants dans le processus. Les résultats donnent également accès à la perception des parents au sujet du vécu de leurs enfants avant, pendant et après le processus d’implication. Une suggestion qui émane de cette recherche est que l’enfant, bien qu’amené à prendre parole dans la médiation familiale, ne doit pas être tenu responsable d’une décision liée au partage des responsabilités parentales. Les conclusions de ce mémoire alimentent une stratégie en médiation familiale qui est peu documentée à partir de l’expérience et du point de vue des parents.