870 resultados para Spinal cord Growth


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RESUME : La douleur neuropathique est le résultat d'une lésion ou d'un dysfonctionnement du système nerveux. Les symptômes qui suivent la douleur neuropathique sont sévères et leur traitement inefficace. Une meilleure approche thérapeutique peut être proposée en se basant sur les mécanismes pathologiques de la douleur neuropathique. Lors d'une lésion périphérique une douleur neuropathique peut se développer et affecter le territoire des nerfs lésés mais aussi les territoires adjacents des nerfs non-lésés. Une hyperexcitabilité des neurones apparaît au niveau des ganglions spinaux (DRG) et de la corne dorsale (DH) de la moelle épinière. Le but de ce travail consiste à mettre en évidence les modifications moléculaires associées aux nocicepteurs lésés et non-lésés au niveau des DRG et des laminae I et II de la corne dorsale, là où l'information nociceptive est intégrée. Pour étudier les changements moléculaires liés à la douleur neuropathique nous utilisons le modèle animal d'épargne du nerf sural (spared nerve injury model, SNI) une semaine après la lésion. Pour la sélection du tissu d'intérêt nous avons employé la technique de la microdissection au laser, afin de sélectionner une sous-population spécifique de cellules (notamment les nocicepteurs lésés ou non-lésés) mais également de prélever le tissu correspondant dans les laminae superficielles. Ce travail est couplé à l'analyse à large spectre du transcriptome par puce ADN (microarray). Par ailleurs, nous avons étudié les courants électriques et les propriétés biophysiques des canaux sodiques (Na,,ls) dans les neurones lésés et non-lésés des DRG. Aussi bien dans le système nerveux périphérique, entre les neurones lésés et non-lésés, qu'au niveau central avec les aires recevant les projections des nocicepteurs lésés ou non-lésés, l'analyse du transcriptome montre des différences de profil d'expression. En effet, nous avons constaté des changements transcriptionnels importants dans les nocicepteurs lésés (1561 gènes, > 1.5x et pairwise comparaison > 77%) ainsi que dans les laminae correspondantes (618 gènes), alors que ces modifications transcriptionelles sont mineures au niveau des nocicepteurs non-lésés (60 gènes), mais important dans leurs laminae de projection (459 gènes). Au niveau des nocicepteurs, en utilisant la classification par groupes fonctionnels (Gene Ontology), nous avons observé que plusieurs processus biologiques sont modifiés. Ainsi des fonctions telles que la traduction des signaux cellulaires, l'organisation du cytosquelette ainsi que les mécanismes de réponse au stress sont affectés. Par contre dans les neurones non-lésés seuls les processus biologiques liés au métabolisme et au développement sont modifiés. Au niveau de la corne dorsale de la moelle, nous avons observé des modifications importantes des processus immuno-inflammatoires dans l'aire affectée par les nerfs lésés et des changements associés à l'organisation et la transmission synaptique au niveau de l'aire des nerfs non-lésés. L'analyse approfondie des canaux sodiques a démontré plusieurs changements d'expression, principalement dans les neurones lésés. Les analyses fonctionnelles n'indiquent aucune différence entre les densités de courant tétrodotoxine-sensible (TTX-S) dans les neurones lésés et non-lésés même si les niveaux d'expression des ARNm des sous-unités TTX-S sont modifiés dans les neurones lésés. L'inactivation basale dépendante du voltage des canaux tétrodotoxine-insensible (TTX-R) est déplacée vers des potentiels positifs dans les cellules lésées et non-lésées. En revanche la vitesse de récupération des courants TTX-S et TTX-R après inactivation est accélérée dans les neurones lésés. Ces changements pourraient être à l'origine de l'altération de l'activité électrique des neurones sensoriels dans le contexte des douleurs neuropathiques. En résumé, ces résultats suggèrent l'existence de mécanismes différenciés affectant les neurones lésés et les neurones adjacents non-lésés lors de la mise en place la douleur neuropathique. De plus, les changements centraux au niveau de la moelle épinière qui surviennent après lésion sont probablement intégrés différemment selon la perception de signaux des neurones périphériques lésés ou non-lésés. En conclusion, ces modulations complexes et distinctes sont probablement des acteurs essentiels impliqués dans la genèse et la persistance des douleurs neuropathiques. ABSTRACT : Neuropathic pain (NP) results from damage or dysfunction of the peripheral or central nervous system. Symptoms associated with NP are severe and difficult to treat. Targeting NP mechanisms and their translation into symptoms may offer a better therapeutic approach.Hyperexcitability of the peripheral and central nervous system occurs in the dorsal root ganglia (DRG) and the dorsal horn (DH) of the spinal cord. We aimed to identify transcriptional variations in injured and in adjacent non-injured nociceptors as well as in corresponding laminae I and II of DH receiving their inputs.We investigated changes one week after the injury induced by the spared nerve injury model of NP. We employed the laser capture microdissection (LCM) for the procurement of specific cell-types (enrichment in nociceptors of injured/non-injured neurons) and laminae in combination with transcriptional analysis by microarray. In addition, we studied functionál properties and currents of sodium channels (Nav1s) in injured and neighboring non-injured DRG neurons.Microarray analysis at the periphery between injured and non-injured DRG neurons and centrally between the area of central projections from injured and non-injured neurons show significant and differential expression patterns. We reported changes in injured nociceptors (1561 genes, > 1.5 fold, >77% pairwise comparison) and in corresponding DH laminae (618 genes), while less modifications occurred in non-injured nociceptors (60 genes) and in corresponding DH laminae (459 genes). At the periphery, we observed by Gene Ontology the involvement of multiple biological processes in injured neurons such as signal transduction, cytoskeleton organization or stress responses. On contrast, functional overrepresentations in non-injured neurons were noted only in metabolic or developmentally related mechanisms. At the level of superficial laminae of the dorsal horn, we reported changes of immune and inflammatory processes in injured-related DH and changes associated with synaptic organization and transmission in DH corresponding to non-injured neurons. Further transcriptional analysis of Nav1s indicated several changes in injured neurons. Functional analyses of Nav1s have established no difference in tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) current densities in both injured and non-injured neurons, despite changes in TTX-S Nav1s subunit mRNA levels. The tetrodotoxin-resistant (TTX-R) voltage dependence of steady state inactivation was shifted to more positive potentials in both injured and non-injured neurons, and the rate of recovery from inactivation of TTX-S and TTX-R currents was accelerated in injured neurons. These changes may lead to alterations in neuronal electrogenesis. Taken together, these findings suggest different mechanisms occurring in the injured neurons and the adjacent non-injured ones. Moreover, central changes after injury are probably driven in a different manner if they receive inputs from injured or non-injured neurons. Together, these distinct and complex modulations may contribute to NP.

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OBJECTIVE: Skeletal Muscle Biopsy is a minor surgical procedure for the diagnosis of different neuromuscular pathological conditions and has recently gained popularity also in the research field of age-related muscular modifications and sarcopenia. Few studies focused on the application of mini-invasive muscular biopsy in both normal and pathological conditions. The aim of our study was to describe a mini invasive ultrasound-guided skeletal muscular biopsy technique in complete spinal cord injured (SCI) patients and healthy controls with a tri-axial end-cut needle. PATIENTS AND METHODS: Skeletal muscle biopsies were collected from 6 chronic SCI patients and 3 healthy controls vastus lateralis muscle with a tri-axial end cut needle (Biopince© - Angiotech). Muscle samples were stained for ATPase to determine fibers composition, moreover, gene expression of cyclooxygenase-1 (COX-1) and prostaglandin E2 receptor has been analyzed by Real Time RT-PCR. RESULTS: All the procedures were perfomed easily without failures and complications. Control tissue was macroscopically thicker than SCI one. Control specimen displayed an equal distribution of type I and type II fibers, while SCI sample displayed a prevalence of type II fibers SCI specimen displayed a significant reduction in COX-1 gene expression. This mini-invasive approach was easy, accurate and with low complication rate in performing skeletal muscle biopsy in both SCI patients and controls. CONCLUSIONS: This technique could be useful in conditions in which the overall quantity of specimen required is small like for molecular biology analysis. For histological diagnostic purposes and/or conditions in which the original tissue is already pathologically modified, this technique should be integrated with more invasive techniques.

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The relationship between the child's cogni tive development and neurological maturation has been of theoretical interest for many year s. Due to diff iculties such as the lack of sophisticated techniques for measur ing neurolog ical changes and a paucity of normative data, few studies exist that have attempted to correlate the two factors. Recent theory on intellectual development has proposed that neurological maturation may be a factor in the increase of short-term memory storage space. Improved technology has allowed reliable recordings of neurolog ical maturation.. In an attempt to correlate cogni tive development and neurological maturation, this study tested 3-and II-year old children. Fine motor and gross motor short-term memory tests were used to index cogni tive development. Somatosensory evoked potentials elici ted by median nerve stimulation were used to measure the time required for the sensation to pass along the nerve to specific points on the somatosensory pathway. Times were recorded for N14, N20, and P22 interpeak latencies. Maturation of the central nervous system (brain and spinal cord) and the peripheral nervous system (outside the brain and spinal cord) was indi~ated by the recorded times. Signif icant developmental di fferences occurred between 3-and ll-year-olds in memory levels, per ipheral conduction velocity and central conduction times. Linear regression analyses showed that as age increased, memory levels increased and central conduction times decreased. Between the ll-year-old groups, there were no significant differences in central or peripheral nervous system maturation between subjects who achieved a 12 plus score on the digit span test of the WISC-R and those who scored 7 or lower on the same test. Levels achieved on the experimental gross and fine motor short-term memory tests differed significantly within the ll-year-old group.

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Functional Electrically Stimulated (FES) ami cycle ergometry is a relatively new technique for exercise in individuals with impairments of the upper limbs. The purpose of this study was to determine the effects of 12 weeks of FES arm cycle ergometry on upper limb function and cardiovascular fitness in individuals with tetraplegia. F!ve subjects (4M/1F; mean age 43.8 ± 15.4 years) with a spinal cord injury of the cervical spine (C3- C7; ASIA B-D) participated in 12 weeks of3 times per week FES arm cycle ergometry training. Exercise performance measures (time to fatigue, distance to fatigue, work rate) were taken at baseline, 6 weeks, and following 12 weeks of training. Cardiovascular measures (MAP, resting HR, average and peak HR during exercise, cardiovascular efficiency) and self reported upper limb function (as determined by the CUE, sf-QIF, SCI-SET questionnaires) were taken at baseline and following 12 weeks of training. Increases were found in time to fatigue (84.4%), distance to fatigue (111.7%), and work rate (51.3%). These changes were non-significant. There was a significant decrease in MAP (91.1 ± 13.9 vs. 87.7 ± 14.7 mmHg) following 12 weeks ofFES arm cycle ergometry. There was no significant change in resting HR or average and peak HR during exercise. Cardiovascular efficiency showed an increase following the 12 weeks ofFES training (142.9%), which was non-significant. There were no significant changes in the measures of upper limb function and spasticity. Overall, FES arm cycle ergometry is an effective method of cardiovascular exercise for individuals with tetraplegia, as evidenced by a significant decrease in MAP, however it is unclear whether 12 weeks of thrice weekly FES arm cycle ergometry may effectively improve upper limb function in all individuals with a cervical SCI.

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Cardiovascular disease is a leading cause of mortality in the spinal cord injured (SCI) population. Reduced arterial compliance is a cardiovascular risk factor and whole body vibration (WBV) has be en shown to improve arterial compliance in able-bodied individuals. The study investigated the effect of an acute session ofWBV on arterial compliance as measured by pulse wave velocity (PWV). On separate days, arm, leg and aortic PWV were measured pre- and post- a 45 minute session of passive stance (PS) and WBV. The WBV was intermittent with a set frequency of 45Hz and amplitude of O.6mm. There was no condition by time effect when comparing PWV after WBV and PS. Following WBV, aortic (928.6±127.7 vs. 901.1±96.6cm/sec), leg (1035.2±113.8 vs.l099.8±114.2cm/sec) and arm PWV (1118.9±119.8 vs. 1181.1±124.4cm/s) did not change. As such, WBV did not reduce arterial compliance, however future research with protocol modifications is recommended.

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Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète.

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La douleur est une expérience subjective multidimensionnelle accompagnée de réponses physiologiques. Ces dernières sont régulées par des processus cérébraux qui jouent un rôle important dans la modulation spinale et cérébrale de la douleur. Cependant, les mécanismes de cette régulation sont encore mal définis et il est essentiel de bien les comprendre pour mieux traiter la douleur. Les quatre études de cette thèse avaient donc comme objectif de préciser les mécanismes endogènes de modulation de la douleur par la contreirritation (inhibition de la douleur par une autre douleur) et d’investiguer la dysfonction de ces mécanismes chez des femmes souffrant du syndrome de l’intestin irritable (Sii). Dans un premier temps, un modèle expérimental a été développé pour mesurer l’activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle concurremment à l’enregistrement du réflexe nociceptif de flexion (RIII : index de nociception spinale) et des réponses de conductance électrodermale (SCR : index d’activation sympathique) évoqués par des stimulations électriques douloureuses. La première étude indique que les différences individuelles d’activité cérébrale évoquée par les stimulations électriques dans les cortex orbitofrontal (OFC) et cingulaire sont associées aux différences individuelles de sensibilité à la douleur, de réactivité motrice (RIII) et de réactivité autonomique (SCR) chez des sujets sains. La deuxième étude montre que l’analgésie par contreirritation produite chez des sujets sains est accompagnée de l’inhibition de l’amygdale par OFC et d’une modulation du réflexe RIII par la substance grise périaqueducale (PAG) et le cortex somesthésique primaire (SI). Dans les troisième et quatrième études, il est montré que la contreirritation ne produit pas d’inhibition significative de la douleur et du réflexe RIII chez les patientes Sii en comparaison aux contrôles. De plus, les résultats indiquent que la sévérité des symptômes psychologiques est associée au déficit de modulation de la douleur et à une hypersensibilité diffuse chez les patientes Sii. Dans l’ensemble, cette thèse précise le rôle de certaines structures cérébrales dans les multiples composantes de la douleur et dans l’analgésie par contreirritation et montre que les patientes Sii présentent une dysfonction des mécanismes spinaux et cérébraux impliqués dans la perception et la modulation de la douleur.

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La récupération optimale des amplitudes articulaires (AAs) et de la force musculaire est un objectif crucial de la réadaptation fonctionnelle intensive (RFI) à la suite d’une lésion médullaire (LM). Le but de la présente étude était de documenter les changements d’AAs des membres supérieurs durant la RFI chez des individus (n = 197) ayant subi une LM et d’établir le lien avec l’autonomie fonctionnelle. Les données (AA, force musculaire, spasticité, déficiences secondaires, autonomie fonctionnelle) ont été collectées à l’admission et au congé de la RFI. Des analyses descriptives, des tests d’association entre les changements d’AAs et des variables indépendantes (douleur, spasticité, déficiences secondaires, force) et des analyses multivariées ont été utilisées. Les individus ayant une paraplégie présentent peu de déficit d’AAs à l’épaule comparés à ceux ayant une tétraplégie. Parmi ces derniers, une majorité présente des AAs sous les valeurs de normalité en fin de RFI. Le groupe D, établi selon l’évaluation de l’American Spinal Injury Association (ASIA D) présente des pertes d’AAs plus importante qu’attendue. La douleur au niveau articulaire est un facteur influençant les changements d’AAs, particulièrement dans ce groupe. La force musculaire chez les personnes ayant une tétraplégie sévère (ASIA ABC) est plus faible que celle du groupe ayant une lésion moins sévère (ASIA D). Généralement, le gain de force corrèle avec le gain d’AA. La force musculaire, les AAs et le nombre de déficiences secondaires sont les principaux éléments influençant l’autonomie fonctionnelle. En conclusion, la perte d’AA est plus importante à l’articulation de l’épaule et, pour plusieurs individus, malgré un gain significatif, les AAs n’atteignent pas les valeurs de référence au congé de la RFI. La force musculaire et certaines déficiences secondaires sont des éléments à considérer pour expliquer les pertes d’AAs et d’autonomie fonctionnelle. Les études futures devront clarifier certains aspects dont l’atteinte de la rotation médiale qui semble montrer un patron différent de récupération en comparaison des autres mouvements de l’épaule. De plus, les études devront montrer si ces changements et résultats sont maintenus après le congé de la RFI.

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Le morphogène Sonic hedgehog (Shh) est requis pour le guidage axonal des neurones commissuraux lors du développement de la moelle épinière, phénomène impliquant des événements de réorganisation du cytosquelette d’actine. Bien qu’il soit généralement admis que le cytosquelette d’actine soit régulé via les petites GTPases de la famille Rho, un effet de Shh sur ces protéines n’a jamais été observé dans aucun contexte physiologique. Nous démontrons que Shh active les petites GTPases Rac1 et Cdc42 et que cette activation est rapide et donc, compatible avec les effets de guidage induits par Shh sur les neurones commissuraux. En parallèle, nous avons étudié l’activation de la protéine Boc, qui est un récepteur de Shh requis pour le guidage axonal des neurones commissuraux. Ces résultats contribuent à raffiner notre compréhension de la transduction cellulaire induite par Shh lors du guidage axonal des neurones commissuraux.

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L'évolution des soins médicaux auprès de la population ayant une lésion médullaire (LM) s'est traduite par une amélioration du profil fonctionnel des personnes atteintes. Ainsi une proportion importante retrouve une capacité à se tenir debout et à marcher qu'il convient d'évaluer adéquatement. Si quelques outils spécifiques à la population lésée médullaire existent pour évaluer leur ambulation, aucune évaluation de l'équilibre debout n'a été validée auprès de cette clientèle. L'échelle de Berg est un outil recommandé auprès de diverses populations, entre autres celles possédant des pathologies d'origine neurologique; et le score obtenu semble lié au niveau d'autonomie à la marche ainsi qu'aux aides techniques utilisées. L'objectif de ce projet de recherche était donc d'établir la validité concomitante de l'échelle de Berg auprès de la population LM et d'explorer les liens entre le score Berg et l'aide technique utilisée. Pour ce faire, trente-deux sujets BM ASIA D ont été recrutés parmi la clientèle hospitalisée de l'Institut de réadaptation Gingras-Lindsay de Montréal. L'évaluation de l'équilibre debout a été réalisée à l'aide de l'échelle de Berg ainsi que des tests statiques, dynamiques et des limites de stabilité du Balance Master. Le Walking Index for Spinal Cord Injury (WISCI), le Spinal Cord Injury Functional Ambulation Inventory (SCI-FAI), la vitesse de marche sur 10m et le Timed up and go ont été utilisés pour évaluer l'ambulation. Des analyses descriptives et corrélatives ont été effectuées sur les données obtenues. Une corrélation forte (0.714

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Le projet porte sur l’étude de l’effet de l’eugénol, composant principal du clou de girofle, sur la douleur neuropathique. L’objectif principal du projet était de déterminer la contribution du système nerveux central dans l’effet analgésique de l’eugénol. Lors d’une étude préliminaire, la pénétrabilité de l’eugénol a été évaluée dans le système nerveux central du rat. Des échantillons de sang, de cerveau et de moelle épinière ont été prélevés et les concentrations d’eugénol dans ces différents tissus ont été analysées à l’aide d’un spectromètre de masse. Les résultats ont montré que l’eugénol pénètre bien le système nerveux central avec une distribution plus importante dans la moelle épinière. Après l’induction de la douleur neuropathique à des rats Sprague-Dawley par le modèle de ligatures du nerf sciatique, des injections intrathécales d’eugénol furent réalisées afin d’évaluer l’effet central de l’eugénol. La plus forte dose d’eugénol a atténué l’allodynie secondaire après 15min, 2h et 4h et a aussi amélioré l’hyperalgésie thermique après 2h et 4h. Ces résultats confirment l’hypothèse que l’eugénol atténue les deux aspects de la douleur neuropathique que sont l’allodynie et l’hyperalgésie. Les injections au niveau lombaire permettent de penser que l’eugénol, un agoniste/antagoniste des récepteurs vanilloïdes pourrait diminuer la douleur neuropathique en agissant notamment au niveau des récepteurs vanilloïdes situés dans la corne dorsale de la moelle épinière.

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Dans les cellules eucaryotes, le trafic intracellulaire de nombreuses protéines est assuré par des vésicules de transport tapissées de clathrine. Les complexes adaptateurs de clathrine (AP) sont responsables de l’assemblage de ces vésicules et de la sélection des protéines qui seront transportées. Nous avons étudié cinq familles atteintes du syndrome neurocutané MEDNIK qui est caractérisé par un retard mental, une entéropathie, une surdité, une neuropathie périphérique, de l’icthyose et de la kératodermie. Tous les cas connus de cette maladie à transmission autosomique récessive sont originaires de la région de Kamouraska, dans la province de Québec. Par séquençage direct des gènes candidats, nous avons identifié une mutation impliquant le site accepteur de l’épissage de l’intron 2 du gène codant pour la sous-unité σ1 du complexe AP1 (AP1S1). Cette mutation fondatrice a été retrouvée chez tous les individus atteints du syndrome MEDNIK et altère l’épissage normal du gène, menant à un codon stop prématuré. Afin de valider l’effet pathogène de la mutation, nous avons bloqué la traduction de cette protéine chez le poisson zébré en injectant une séquence d’oligonucléotides antisenses spécifique à AP1S1. À 48 heures après la fertilisation, les larves knock down pour AP1S1 montrent une réduction de la pigmentation, une désorganisation de la structure de l’épiderme et une perturbation du développement moteur. Alors que la surexpression de l’AP1S1 humain dans ce modèle a permis la récupération du phénotype normal, l’expression de l’AP1S1 mutant fut sans effet sur les phénotypes moteurs et cutanés des larves knock down. Les résultats obtenus montrent que la mutation du AP1S1 responsable du syndrome de MEDNIK est associée à une perte de fonction et que la sous-unité σ1 du complexe AP1 joue un rôle crucial dans l’organisation de l’épiderme et le développement de la moelle épinière.

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Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse.

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Les astrocytes sont des cellules gliales présentes dans le système nerveux central, qui exercent de nombreuses fonctions physiologiques essentielles et sont impliquées dans la réponse aux lésions et dans plusieurs pathologies du cerveau. Les astrocytes sont générés par les cellules de la glie radiale, les précurseurs communs de la plupart des cellules neuronales et gliales du cerveau, après le début de la production des neurones. Le passage de la neurogenèse à la gliogenèse est le résultat de mécanismes moléculaires complexes induits par des signaux intrinsèques et extrinsèques responsables du changement de propriété des précurseurs et de leur spécification. Le gène Pax6 code pour un facteur de transcription hautement conservé, impliqué dans plusieurs aspects du développement du système nerveux central, tels que la régionalisation et la neurogenèse. Il est exprimé à partir des stades les plus précoces dans les cellules neuroépithéliales (les cellules souches neurales) et dans la glie radiale, dérivant de la différenciation de ces cellules. L’objectif de cette étude est d’analyser le rôle de Pax6 dans la différenciation et dans le développement des astrocytes. À travers l’utilisation d’un modèle murin mutant nul pour Pax6, nous avons obtenu des résultats suggérant que la suppression de ce gène cause l'augmentation de la prolifération et de la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches neurales embryonnaires. In vitro, les cellules mutantes prolifèrent de façon aberrante et sous-expriment les gènes p57Kip2, p16Ink4a, p19Arf et p21Cip1, qui inhibent la progression du le cycle cellulaire. De plus, Pax6 promeut la différenciation astrocytaire des cellules souches neurales embryonnaires et est requis pour la différenciation des astrocytes dans la moëlle épinière. Les mutants nuls pour Pax6 meurent après la naissance à cause de graves défauts développementaux dus aux fonctions essentielles de ce gène dans le développement embryonnaire de plusieurs organes. En utilisant un modèle murin conditionnel basé sur le système CRE/ loxP (hGFAP-CRE/ Pax6flox/flox) qui présente l’inactivation de Pax6 dans les cellules de la glie radiale, viable après la naissance, nous avons montré que Pax6 est impliqué dans la maturation et dans le développement post-natal des astrocytes. Le cortex cérébral des souris mutantes conditionnelles ne présente pas d’astrocytes matures à l’âge de 16 jours et une très faible quantité d’astrocytes immatures à l’âge de trois mois, suggérant que Pax6 promeut la différenciation et la maturation des astrocytes. De plus, Pax6 semble jouer un rôle même dans le processus de différenciation et de maturation de cellules gliales rétiniennes. L’étude des gènes et des mécanismes moléculaires impliqués dans la génération des astrocytes est crucial pour mieux comprendre le rôle physiologique et les altérations pathologiques des ces cellules.

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Les vertébrés, du poisson à l'homme, possèdent un potentiel membranaire médié en partie par les ions chlorure (Cl-). L’une des premières formes d’activité neuronale lors du développement est la dépolarisation médiée par les ions chlorures extrudés par les canaux glycinergiques (GlyR) et GABAergiques. Cette dépolarisation est rendu possible grâce à l’expression retardée du co-transporteur d’ions chlorure et de potassium KCC2 lors du développement qui génère un gradient hyperpolarisant postnatalement chez les mammifères. Le rôle de cette dépolarisation précoce paradoxale durant le développement est inconnu. En injectant l’ARNm de KCC2 dans des embryons de poissons zébrés nouvellement fertilisé, nous avons devancé l’expression de ce co-transporteur rendant ainsi la glycine hyperpolarisante dans tous les neurones dès les premières phases du développement. Nous avons aussi ciblé le récepteur glycinergique directement en bloquant son activité et son expression à l’aide d’une drogue spécifique, la strychnine et d’un morpholino antisens (Knockdown). Dans les trois cas (KCC2, strychnine et GlyR KD), les perturbations de l’activité neuronale ont provoqués des erreurs dans la neurogenèse, en particulier une diminution du nombre d’interneurones sans avoir d’effets sur les motoneurones et les neurones sensoriels. De plus, en bloquant les canaux calciques activés à bas voltage dans le développement avec la drogue nifedipine, il y a des erreurs dans la neurogénèse semblables à celles remarquées dans les trois conditions précédentes. Nous concluons que la dépolarisation précoce par la glycine permet l’entrée du calcium et l’activation de la neurogénèse chez les interneurones.