La conservation du patrimoine urbain, catalyseur du renouvellement des pratiques urbanistiques? : une réflexion théorique sur l'appropriation de la notion de patrimoine urbain par l'urbanisme

Cette thèse questionne l’apport de la conservation du patrimoine urbain à l’urbanisme. Il y est avancé que l’association entre la conservation du patrimoine urbain et l'urbanisme, dans leur cadre conceptuel actuel, plutôt que d’être le catalyseur du renouvellement de l’urbanisme, a perpétué une appréhension fragmentée et une atomisation de l'établissement, consacrant ainsi le paradigme fonctionnaliste, qui conditionne encore largement les pratiques urbanistiques contemporaines, au Québec notamment. En effet, bien que depuis les années 1960 la conservation du patrimoine soit présentée comme le fil rouge dans le redéploiement de la compétence d’édifier, plusieurs études soulignent les résultats mitigés de nombreuses expériences de conservation ainsi qu’une contribution limitée relativement à la formulation des projets urbains. Plus particulièrement, malgré la reconnaissance de l’intérêt de la patrimonialisation et de la fécondité potentielle de l’idée de patrimoine en général, l’urbanisme n’est pas parvenu à en définir les termes de la contribution, tant au plan conceptuel que processuel, en regard de sa propre projectualité. De ce fait, il ne réussit pas à affranchir la réflexion patrimoniale du registre de la conservation afin de se l’approprier véritablement. Cette thèse explique les causes de cette incapacité à partir d’une analyse des conditions de l’appropriation de la notion de patrimoine urbain mises de l’avant par l’approche giovannonienne. Celle-ci, fondamentalement urbanistique, propose une conception du patrimoine urbain qui s’émancipe du monument historique et du registre de la conservation. Indissociable d’une projectualité urbanistique, l’intérêt pour le patrimoine urbain de Giovannoni relève d’une reconnaissance du déjà là qui fonde des modalités de prises en charge de l’existant. Celles-ci posent les bases d’un renouvellement de la manière de penser l’urbanisme. La notion giovannonienne de patrimoine urbain, qui réfère à l’ensemble urbain patrimonial, devient l’élément de base d’une analyse morphologique urbanistique qui permet de conceptualiser l’agglomération contemporaine comme ensemble marqué par les ruptures et les discontinuités. Prenant appui sur une démarche dialogique, l’approche giovannonienne relève d’une mise en tension des singularités et d’une appréhension conjointe des différentes registres, ceux des formes et des forces, de l’existant et du souhaité, du penser et du faire. Giovannoni dépasse ainsi l’opposition entre continuité et rupture portée par les pratiques afin de penser l’articulation du nouveau à l’ancien. La confrontation de l’approche giovannonienne aux différentes perspectives qui ont marqué l’urbanisme moderne, montre que ces modalités de prise en charge de l’existant sont conditionnelles à l’accomplissement des promesses de la considération du patrimoine urbain. Autrement, l’association de la conservation du patrimoine urbain et de l’urbanisme culmine dans une double assimilation : l’assimilation du patrimoine urbain au monument historique d’architecture conduit à confondre projet d’urbanisme et projet de conservation.

Revue systématique d’interventions relatives à la gestion de symptômes chez la clientèle adulte traitée pour le VIH/sida

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès Sciences (M.Sc.) en sciences infirmières

La nutrition des personnes âgées en stades précoces de la démence du type Alzheimer (DTA) : exploration du rôle du proche aidant et des répercussions sur sa santé

Contexte : La détérioration de l’état nutritionnel liée à la perte d’autonomie qui accompagne l’évolution de la démence du type Alzheimer (DTA) peut être limitée par un proche aidant efficace. À long terme, le rôle soignant du proche aidant peut affecter sa propre santé physique et psychologique. Objectifs : (1) décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients et de leurs proches aidants; (2) examiner l’évolution de la maladie et des variables à l’étude au cours de la période de suivi; (3) explorer la relation possible entre le fardeau perçu du proche aidant, l’état nutritionnel des patients et la stabilité du poids corporel du proche aidant. Hypothèses : L’absence du fardeau chez l’aidant est associée à un meilleur état nutritionnel chez le patient; la détérioration de la fonction cognitive chez le patient s’accompagne d’une augmentation du fardeau perçu par l’aidant; la dégradation du fardeau chez l’aidant conduit à sa perte de poids. Méthode : Les données analysées proviennent de l’étude « Nutrition-mémoire » menée entre 2003 et 2006 dans les trois cliniques de cognition situées dans des hôpitaux universitaires à Montréal. Quarante-deux patients avec une DTA probable vivant dans la communauté et leurs aidants ont été suivis en dyades pendant une période de dix-huit mois. Les analyses ont porté sur les données colligées du recrutement à douze mois plus tard en raison du nombre restreint des patients interviewés à la dernière mesure. La relation entre le fardeau de l’aidant et les variables caractérisant l’état nutritionnel chez les patients a été évaluée à l’aide des analyses de corrélations, du test khi-carré ou du test de Fisher. L’état cognitif des patients était évalué à l’aide du score au Mini-Mental State Examination, le fardeau de l’aidant était estimé par le score au « Zarit Burden Interview », l’état nutritionnel des patients était défini par la suffisance en énergie et en protéines, le score à l’outil de dépistage nutritionnel des aînés, le poids et l’indice de masse corporelle des patients. Résultats : Le fardeau perçu des aidants était associé à la suffisance en énergie chez les patients. Le nombre de patients ayant des apports insuffisants en énergie était plus important chez les dyades où les aidants percevaient un fardeau plus élevé. Toutefois, aucune association n’a été observée entre le fardeau des aidants et le risque nutritionnel ou la suffisance en protéines chez les patients. La détérioration de la fonction cognitive des patients ne semble pas avoir provoqué une augmentation du fardeau chez leurs aidants. De plus, l’augmentation du fardeau de l’aidant n’était pas accompagnée d’une perte de son poids corporel. Par ailleurs, un fardeau plus important a été observé chez les aidants des patients obèses ou présentant un embonpoint. Conclusion : La réduction du fardeau perçu des aidants permettrait d’améliorer les apports alimentaires des patients et ainsi de limiter ou minimiser le risque de détérioration de leur état nutritionnel et de perte de poids.

Modèle novateur de conception d’interface humain-ordinateur centrée sur l’utilisateur : le designer en tant que médiateur

Cette recherche porte sur des questions relatives à la conception des interfaces humain-ordinateur. Elle s’inscrit dans le courant des recherches sur l’utilisabilité et elle s’intéresse particulièrement aux approches centrées sur l’utilisateur. Nous avons été très souvent témoin des difficultés éprouvées par les utilisateurs dans l’usage de certaines interfaces interactives et nous considérons que ces difficultés découlent d’un problème de design. Le design d’interface doit être basé sur les besoins de l’utilisateur dans le cadre de ses activités, dont les caractéristiques devaient être bien comprises et bien prises en considération pour mener à la conception d’interfaces qui respectent les critères d’utilisabilité. De plus, la communauté des chercheurs ainsi que l’industrie admettent maintenant que pour améliorer le design, il est crucial de développer les interfaces humain-ordinateur au sein d’une équipe multidisciplinaire. Malgré les avancées significatives dans le domaine du design centrées sur l’utilisateur, les visées annoncées sont rarement réalisées. La problématique étudiée nous a conduit à poser la question suivante : En tant que designer d’une équipe multidisciplinaire de conception, comment modifier la dynamique de collaboration et créer les conditions d’une conception véritablement centrée sur l’interaction humain-ordinateur ? Notre démarche de recherche a été guidée par l’hypothèse voulant que l’activité de design puisse être le moyen de faciliter la création d’un langage commun, des échanges constructifs entre les disciplines, et une réflexion commune centrée sur l’utilisateur. La formulation de cette hypothèse nous a mené à réfléchir sur le rôle du designer. Pour mener cette recherche, nous avons adopté une méthodologie mixte. Dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de recherche par projet (recherche-projet) et notre fonction était celle de designer-chercheur. La recherche-projet est particulièrement appropriée pour les recherches en design. Elle privilégie les méthodes qualitatives et interprétatives ; elle étudie la situation dans sa complexité et de façon engagée. Nous avons effectué trois études de cas successives. L’objectif de la première étude était d’observer notre propre rôle et nos interactions avec les autres membres de l’équipe de projet pendant le processus de design. Dans la seconde étude, notre attention a été portée sur les interactions et la collaboration de l’équipe. Nous avons utilisé le processus de design comme méthode pour la construction d’un langage commun entre les intervenants, pour enrichir les réflexions et pour favoriser leur collaboration menant à redéfinir les objectifs du projet. Les limites de ces deux cas nous ont conduit à une intervention différente que nous avons mise en œuvre dans la troisième étude de cas. Cette intervention est constituée par la mise en place d’un atelier intensif de conception où les intervenants au projet se sont engagés à développer une attitude interdisciplinaire permettant la copratique réflexive pour atteindre les objectifs d’un projet de construction d’un site web complexe centré sur l’utilisateur. L’analyse et l’interprétation des données collectées de ces trois études de cas nous ont conduit à créer un modèle théorique de conception d’interface humain-ordinateur. Ce modèle qui informe et structure le processus de design impliquant une équipe multidisciplinaire a pour objectif d’améliorer l’approche centrée sur l’utilisateur. Dans le cadre de ce modèle, le designer endosse le rôle de médiateur en assurant l’efficacité de la collaboration de l’équipe. Dans un deuxième temps, afin de valider le modèle et éventuellement le perfectionner, nous avons utilisé une approche ethnographique comportant des entrevues avec trois experts dans le domaine. Les données des entrevues confirment la validité du modèle ainsi que son potentiel de transférabilité à d’autres contextes. L’application de ce modèle de conception permet d’obtenir des résultats plus performants, plus durables, et dans un délai plus court.

Études des mécanismes d’induction de l’immunosuppression par le virus Herpès Humain 6

HHV-6 is a ubiquitous human herpesvirus. Most individuals become infected at the age of 2 years. Primary infection by the virus causes a self-limiting febrile illness called exanthem subitum or roseola. In adults, primary infection may cause mononucleosis-like illnesses. The infection usually remains latent in healthy individuals, but often reactivates in immunocompromised individuals, for example, transplant patients and AIDS patients. The virus has also been associated with cancers and lymphoproliferative disorders. The virus encodes two proteins that interact with p53. However, little is known concerning the impact of the virus on cell cycle progression in human cells. The investigations reported in the thesis were focused on this issue. We show here that that HHV-6 infection delays the cell cycle progression in human T cell line HSB-2, as well as in primary human T cells and causes their accumulation in S and G2/M phase. By degrading the viral DNA in the virus-infected cells, we show that the infected cells accumulate in the G2/M and not in the S phase. We observed an increase in the kinase activity of cdc2 in virus-infected cells despite lower levels of its catalytic partners, cyclin A and cyclin B. We show here that the viral early antigen p41 associates with, and increases the kinase activity of, CDK1. Our studies have shown that there is a drastic reduction of p21 protein, despite the virus-induced stabilization and activation of p53 suggesting that p53 may be transcriptionally inactivated in the virus-infected cells. This decrease of p21 in infected cells was partially restored by proteasome inhibitors. These results suggest that HHV-6 causes perturbations in the normal progression of cell cycle in human T cells. Autophagy is a physiological cell process during which old cellular constituents and long-lived proteins in cells are degraded. This process is regulated in a cell cycle-dependent manner. We show here that infection with HHV-6 induces autophagy in HSB-2 cells. This was shown by the induction of LC-3 II as well as by the appearance of autophagic vacuoles in the virus-infected cells. However, we found that the virus inhibits fusion between autophagic vacuoles and lysosomes formed in infected cells, thus evading the autophagic response of infected host cells. Finally we tried to investigate replication of the virus in human cells in the absence of P53; a tumor suppressor gene which is also known as "the guardian of the genome ". During these investigations, we found that that inhibition of p53 gene expression mediated by siRNA as well as its inhibition by pharmacological inhibitors leads to massive cell death in human T cell line HSB-2 that carries a wild-type p53. We show that this death also occurs in another cell line CEM, which carries a transcriptionally mutated p53. Interestingly, the cell death could be prevented by pharmacological inhibitors of autophagy and necroptosis. Taken together, our results provide important novel insights concerning the impact of HHV-6 on cell cycle regulation and autophagy as well as of basal level p53 in cell survival.

L'herméneutique dans l'oeuvre d'Emmanuel Levinas

Ce mémoire est consacré au problème de la place de l’herméneutique dans l’œuvre d’Emmanuel Levinas. Au premier abord, l’œuvre semble présenter une forte ambivalence quant à la valeur que le philosophe accorde aux catégories herméneutiques. D’abord, dans les œuvres proprement philosophiques, Levinas présente une critique sévère de la compréhension dans laquelle il décèle un geste de totalisation et d’appropriation du sens contre lequel il élèvera une pensée de l’éthique comme « philosophie première ». D’autre part, un autre pan du corpus levinassien, celui des Lectures talmudiques, est consacré au déploiement d’une herméneutique des textes religieux de la tradition juive où Levinas fait puissamment intervenir les catégories éthiques propres à sa philosophie au sein de son activité exégétique. L’un des paradoxes intéressants que nous présente donc l’œuvre levinassienne est celui d’une philosophie s’érigeant en bonne partie sur une critique de la catégorie centrale de l’herméneutique, la compréhension, et qui ne se décline pas moins elle-même en une théorie de l’interprétation des textes. Afin de résoudre ce paradoxe, il nous faut d’abord exposer la critique de la compréhension qui est consubstantielle au projet philosophique de Levinas. En nous appuyant sur quelques textes centraux de son œuvre, nous expliciterons à la fois le déficit éthique de la compréhension que pointe Levinas et les possibilités de sens au nom desquelles cette critique s’accomplit. Nous verrons ainsi ce qui conduit Levinas à suggérer qu’autrui, en son visage, témoigne d’un sens qui ferait exception à la structure gnoséologique du sensé que suppose l’herméneutique. Dans un deuxième temps, nous tenterons de cerner les raisons qui peuvent légitiment conduire Levinas à faire usage, dans le contexte de son herméneutique talmudique, des « concepts » nés de sa critique de la compréhension. L’étude du rapport entre éthique et herméneutique, entre texte et visage, nous conduira à identifier le principe directeur de l’herméneutique levinassienne et à articuler la façon dont il se rattache à l’éthique du visage. Finalement, nous tenterons de faire valoir la pertinence philosophique de l’herméneutique levinassienne en étudiant la manière dont elle peut rendre compte de phénomènes fondamentaux liés à l’interprétation des textes.

Soviet history in hindsight : a comparative study of history textbooks in Russia, Ukraine and Estonia between 1980 and 2010

L’effondrement du communisme en 1991 en Russie a conduit à la révision des manuels scolaires d’histoire en Russie et dans les anciennes républiques de l’URSS. Ce travail propose d’évaluer l’histoire récente post-communiste enseignée dans les classes supérieures du secondaire dans trois pays post-communistes. Nous allons s’attarder sur la présentation des divers périodes historiques de l’histoire Soviétique dans les manuels scolaires d’histoire en Russie, Ukraine et Estonie. Ce travail tente également d’examiner les diverses approches dans l’enseignement d’histoire dans ces trois pays, ainsi que de répondre à la question comment les nouveaux manuels redéfinissent la perception de la culture et d’histoire des élèves dans chaque pays.

Discours sociaux et aliénation dans deux romans de Gary Victor

L’aliénation est une problématique clé de la littérature haïtienne. Ce thème, abordé à de nombreuses reprises, est renouvelé dans les œuvres de l’écrivain Gary Victor, plus particulièrement dans les romans À l’angle des rues parallèles et Je sais quand Dieu vient se promener dans mon jardin. Ce mémoire a pour but d’étudier l’aliénation due à l’assimilation des différents discours qui circulent dans la société. Victor ne fait pas que montrer l’aliénation collective et individuelle ainsi que les différents mécanismes qui provoquent cette «folie». Il campe ses récits dans un univers chaotique où les modalités interdiscursives de la représentation des lieux et des milieux viennent renforcer cette impression d’aliénation quasi généralisée, et les personnages les plus fous apparaissent finalement comme étant les plus lucides. Des notions empruntées à la sociocritique nous ont servi de cadre théorique pour cette recherche. Le mémoire est composé de cinq chapitres. Les quatre premiers procèdent à l’analyse des discours qui sont présentés comme les sources de l’aliénation des personnages. Le chapitre un est consacré aux discours qui découlent de la société de consommation, qui ne s’appliquent plus uniquement aux objets, mais bien à la gestion des relations interpersonnelles. Le second chapitre se penche sur la question des croyances religieuses, que ce soient les croyances traditionnelles indigènes ou la religion catholique, et montre comment elles peuvent être potentiellement dangereuses pour ceux et celles qui sont trop crédules et comment elles peuvent devenir une arme pour les personnes malintentionnées. Le troisième chapitre étudie la façon dont les discours politiques et historiques sont devenus des lieux de référence pernicieux pour la société haïtienne et la manière dont les personnes au pouvoir les utilisent afin de manipuler le peuple. Le quatrième chapitre aborde les effets pervers des différents discours des savoirs en sciences humaines, plus particulièrement ceux de la philosophie et de la psychanalyse. Il montre les conséquences désastreuses qu’ils peuvent entraîner lorsqu’ils sont transformés en principes immuables. Le dernier chapitre analyse quelques modalités de cette représentation inédite de l’aliénation. Des lieux hostiles, des personnages violents ainsi que l’utilisation de références littéraires et cinématographiques marquant l’imaginaire social font partie des techniques employées par Victor. Ce chapitre fait ressortir également les différentes figures qui traduisent la résistance à cet univers démentiel. Notre lecture des romans de Victor conduit à une réflexion sur la définition du roman populaire, en lien avec la modernité telle que définie par Alexis Nouss. D’après ce qui se dégage de l’œuvre de Gary Victor, ce genre, objet de nombreuses critiques et défini comme servant uniquement au simple divertissement des lecteurs, peut aussi aider à prévenir les dérives des sociétés en perte de repères.

Types de famille et ségrégation résidentielle croisée à Montréal, 2006

Le sujet principal de ce texte est une forme très ciblée de ségrégation démographique : la ségrégation selon le type de famille. Cependant, puisque la répartition spatiale des familles mariées, des familles en union libre, des familles monoparentales à chef féminin et de celles à chef masculin ne dépend pas uniquement de leur structure, il faut aussi considérer d'autres facettes de leur identité, notamment leurs caractéristiques socio-économiques et ethnoculturelles. La combinaison de ces facteurs engendre une ségrégation croisée que nous explorons avec les données du recensement de 2006 pour la région métropolitaine de Montréal. Nous utilisons d'abord des indices de ségrégation pour mettre en évidence une ségrégation familiale "brute", puis nous avons recours à des modèles de locational attainment pour déterminer l'effet "net" du type de famille sur le revenu médian du quartier de résidence et sur la distance qui sépare ce quartier du centre-ville. Nous trouvons qu'il existe une interaction importante entre l'appartenance ethnoculturelle, le revenu familial et le type de famille ce qui nous conduit à relativiser les résultats de recherches qui ne prennent pas en compte l'hétérogénéité interne des types de famille.

Rôles et régulation du PI(4,5)P2 dans le remodelage cortical et la morphogénèse cellulaire en mitose

Doctorat réalisé en cotutelle avec le laboratoire de François Payre au Centre de Biologie du Développement à Toulouse, France (Université de Toulouse III - Paul Sabatier)

A la recherche d’événements clés susceptibles d’expliquer le passage à l’acte dans le parcours de vie d’hommes uxoricides

Les différentes recherches portant sur les homicides conjugaux, et plus spécialement des uxoricides, plus documentés parce que plus fréquents, apportent de nombreuses informations pertinentes concernant le contexte entourant l'homicide, la relation entre les conjoints et son évolution et même, parfois, sur l’enfance de l’homme qui a posé un tel geste sur sa conjointe ou ex-conjointe. Toutefois, des incohérences ont été relevées dans les écrits sur le sujet faisant qu’il est difficile d’identifier la dynamique qui conduit des hommes à tuer leur conjointe. Le déroulement de la vie des hommes ayant enlevé la vie de leur conjointe, c’est-à-dire les événements qu’ils ont vécus tout au cours de leur vie et qui ont pris un sens particulier pour eux, nous est apparue une avenue qui, à notre connaissance, n’aurait pas été étudiée. Il a dès lors été convenu que l’objectif principal de ce mémoire de maîtrise en criminologie consisterait à explorer s’il est possible d’identifier, dans la vie d’un échantillon d’hommes qui ont tué leur conjointe, un enchaînement d’événements qui pourrait contribuer à la compréhension de la dynamique conduisant à l’homicide conjugal. Plus précisément, il s’agissait d’identifier les perceptions qu’ont ces hommes des différents événements qu’ils considèrent comme ayant été marquants dans leur vie et les réactions qu’ont successivement produites ces perceptions. Le devis de cette étude est qualitatif. Dix hommes incarcérés forment l’échantillon. Tous ont été reconnus coupables du meurtre de leur conjointe ou ex-conjointe. Suite aux entrevues semi-structurées de type rétrospectif et thématique, une reconstitution des lignes de vie inspirée de la théorie de Agnew (2006) ainsi qu’une analyse thématique des récits recueillis ont été effectuées. Bien que les événements de la vie de chacun des hommes leur soient particuliers, il ressort néanmoins une structure commune aux lignes de vie. Cette structure est marquée d’un événement ou de conditions de vie marquants se rapportant à l’enfance, d’un événement porteur d’une remise en question survenue plus tard et d’un événement déclencheur conduisant au meurtre. L’événement porteur d’une remise en question paraît occuper une place centrale dans la vie des hommes participant à notre étude. Cet événement porteur d’une remise en question vient modifier les comportements et attitudes de l’homme manifestés subséquemment. Ainsi, à la lumière des résultats de cette recherche, il apparaît que l’ensemble du développement de la vie des hommes uxoricides, et plus spécialement les événements qu’ils identifient comme étant marquants, leur enchaînement et, surtout, leur façon de percevoir ces événements et d’y réagir doivent être pris en compte dans l’étude de la trajectoire qui a finalement abouti au passage à l’acte homicidaire. Autre fait à considérer, plusieurs des hommes interviewés ont mentionné qu’ils sentaient qu’un événement de la sorte se préparait dans leur vie. Ceci suggère une certaine prévisibilité de l’acte qui pourrait être perceptible dans le récit que font les hommes de leur vie et de leur perception d’eux en relation avec les éléments qu’ils identifient comme ayant été marquants pour eux au cours de celle-ci. Il reste toutefois beaucoup à faire dans cette découverte d’un outil de prévention de l’uxoricide.

Les aventures sonores : d’une éthique à une esthétique, par les gestes et concepts des labyrinthes de l’imagination

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Nutrition parentérale du nouveau-né : modulation du stress oxydant et conséquences hépatiques

Introduction : Les enfants prématurés ont la particularité de naître alors que leur développement est souvent incomplet et nécessite la mise en œuvre de soins intensifs visant à poursuivre leur croissance en dehors de l’environnement utérin. Souvent cependant, le stade développemental de l’enfant ne lui permet pas d’assimiler une alimentation entérale du fait de l’immaturité de son système digestif. Le recours à une voie centrale délivrant les nutriments assurant le développement devient alors une nécessité. Ce type de nutrition, appelée nutrition parentérale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet l’administration de molécules simples, directement dans le sang du prématuré. Il n’est toutefois pas exempt de risques puisqu’exposée à la lumière, la NP peut s’oxyder et générer des molécules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alkénals. Ceci devient problématique au vu de l’immaturité des systèmes de défenses antioxydants du nouveau-né prématuré. L’utilisation prolongée de la NP est d’ailleurs à l’origine de maladie hépatiques dans lesquelles le stress oxydant et la nécro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons émis l’hypothèse que l’infusion chez les enfants prématurés, d’aldéhydes d’origine lipidique est en relation avec le développement du stress oxydant et de l’inflammation hépatique. Objectif : Notre étude a consisté à évaluer la relation entre les quantités d’hydroxy-alkénals dans la NP et les effets hépatiques engendrés sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables d’une induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherché à mesurer la peroxydation lipidique dans l’émulsion lipidique de la NP et la conséquence de l’infusion en continue d’hydroxy-alkénals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation médiée par le Nuclear Factor κB et sur le déclenchement du processus inflammatoire hépatique. A la suite de ce travail, nous avons également travaillé sur des alternatives à la photoprotection, qui est la seule méthode réellement optimale pour réduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Résultats : Nos résultats ont mis en évidence la génération de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phénomène est augmenté par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montré l’inefficacité de l’ajout de multivitamines dans l’émulsion lipidique comme alternative à la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modèle animal, nos résultats ont permis de démontrer que l’augmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal était imputable à l’augmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non à une peroxydation endogène. Nos données indiquent que la probable augmentation hépatique des niveaux de 4-HNE a conduit à une activation du NFκB responsable de l’activation de la transcription des gènes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α) et de l’interleukine-1 (IL-1). Nous avons alors évalué la capacité d’une émulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 à baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais également à moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons démontré, en collaboration avec l’équipe du Dr Friel, que certains peptides isolés du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent également une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogène issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hépatiques au déclenchement d’un processus inflammatoire potentiellement responsable du développement de maladies hépatiques reliées à la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qu’alternatives crédibles à la photoprotection.

Subepithelial collagen content in the peripheral airways of heaves-affected and control horses

Chez les patients asthmatiques, on retrouve un remodelage de la matrice extracellulaire des poumons, caractérisé par une augmentation du collagène ou fibrose de la couche sous-épithéliale des voies respiratoires. Le souffle, maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires inférieures des chevaux matures, présente des similarités physiopathologiques avec l’asthme humain, incluant le remodelage. Ceci nous conduit à l’hypothèse que la fibrose de la couche sous-épithéliale pourrait être une composante des lésions pulmonaires chez les chevaux affectés, ce que notre étude avait pour objectif d’évaluer. Des biopsies pulmonaires périphériques réalisées par voie thoracoscopique ont été obtenues chez 5 chevaux témoins et 6 chevaux atteints du souffle, avant (T0) et après une stimulation antigénique de 30 jours avec du foin moisi et de la paille. Avant le début de l’étude, les sujets étaient en rémission clinique et ne démontraient aucun signe clinique de maladie. Un examen microscopique des échantillons prélevés a été réalisé après traitement au picrosirius-rouge, colorant spécifique des fibres de collagène. La surface du collagène de la couche sous-épithéliale a été mesurée et corrigée en fonction de la taille de la voie respiratoire en utilisant des techniques morphométriques standards. Les chevaux atteints de souffle ont une surface de collagène plus grande dans la couche sous-épithéliale (p<0.1) en comparaison avec les chevaux témoins. La fibrose de la couche sous-épithéliale demeure inchangée chez les chevaux malades après la stimulation antigénique de 30 jours. À T0, la fibrose de la couche sous-épithéliale est associée positivement aux variations maximales de pression pleurale et à la résistance pulmonaire chez les chevaux atteints de souffle. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une fibrose de la couche sous-épithéliale est présente dans les voies respiratoires périphériques des chevaux atteints de souffle et contribue au déficit de fonction résiduel pulmonaire observé lors de rémission clinique.

Étude du mécanisme de régulation de la sénescence et de p53 par la protéine SOCS1

Les mécanismes cellulaires anti-prolifératifs, lesquels comprennent l’apoptose, aussi appelée la mort cellulaire programmée, l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la sénescence, permettent à la cellule de prévenir, en réponse à différents stress, l’accumulation de mutations pouvant conduire à une prolifération incontrôlée et, éventuellement, au développement d’une tumeur. La régulation de ces différents mécanismes requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur, dont le principal est p53. p53 est un facteur de transcription dont la stabilisation et l’activation conduit à une hausse de l’expression de gènes directement impliqués dans l’arrêt de la prolifération. Au cours des dernières années, l’ensemble des travaux sur p53 ont permis de mettre en évidence la complexité de sa fonction, de même que la multitude de voies de signalisation et de protéines avec lesquelles il coopère pour maintenir l’intégrité du génome. De ce fait, l’étude des mécanismes d’activation de p53 est de mise pour la compréhension de sa régulation et, éventuellement, pour la prévention et l’élaboration de nouvelles stratégies de traitement contre le cancer. L’objet de cette thèse est la mise en évidence d’un mécanisme d’activation de p53 et de la sénescence par la protéine SOCS1, un suppresseur de la signalisation par les cytokines. Ce mécanisme implique une interaction directe entre les deux protéines, plus précisément entre le domaine SH2 de SOCS1 et le domaine de transactivation de p53. SOCS1 interagit également, au niveau de son SOCS Box, avec les kinases ATM et ATR de la voie du dommage à l’ADN de façon à faciliter la phosphorylation de p53 en sérine 15. Ainsi, en interagissant à la fois avec p53 et ATM/ATR, SOCS1 contribue à la stabilisation et à l’activation de p53. En accord avec ce modèle, l’inhibition de SOCS1 dans des fibroblastes humains normaux tend à diminuer le nombre de cellules sénescentes suite à l’expression de l’oncogène ca-STAT5A et à réduire l’accumulation nucléaire de p53 dans ces cellules. De la même façon, les lymphocytes T provenant de souris Socs1-/-Ifnγ-/- sont moins susceptibles d’entrer en apoptose que les lymphocytes provenant de souris Socs1+/+Ifnγ+/+, suite à une exposition à des radiations. Dans les deux contextes, on observe une baisse de l’expression des gènes cibles de p53, ce qui démontre que SOCS1 est impliquée dans l’activation de p53 in vivo. Cette thèse a également pour but de mettre en évidence l’implication de SOCS1 dans l’activation d’autres facteurs de transcription et, par le fait même, de démontrer qu’elle peut agir comme un régulateur plus général de la transcription. Une étude approfondie de l’interaction entre SOCS1 et p53 a permis de démontrer que le domaine de transactivation II de p53 (acides aminés 36-67) est suffisant pour l’interaction. Plus précisément, il semble que le tryptophane 53 (W53) et la phénylalanine 54 (F54) sont les principaux résidus impliqués. Une analyse structurale de ce domaine de p53 a conduit à l’identification d’un motif conservé dans plusieurs autres facteurs de transcription pourvus d’un domaine de transactivation acide, dont p63, p73 et E2F1. En accord avec ces résultats, SOCS1 est en mesure d’interagir avec chacune des deux protéines. Ainsi, la capacité de SOCS1 d’interagir et de réguler l’activité de p53 peut s’étendre à d’autres facteurs de transcription. En terminant, le mécanisme présenté dans cette thèse contribue à la compréhension de la régulation de p53, le principal suppresseur de tumeur de la cellule. De plus, il met en évidence une nouvelle fonction de SOCS1, laquelle était jusqu’alors essentiellement connue pour inhiber la voie de signalisation JAK/STAT. Ce nouveau rôle pour SOCS1 permet d’expliquer de quelle manière une activation aberrante de la signalisation par les cytokines peut déclencher la sénescence ou l’apoptose. Enfin, le fait que SOCS1 puisse réguler différents facteurs de transcription permet de la qualifier de régulateur général des facteurs de transcription composés d’un domaine de transactivation acide.