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Cette thèse de doctorat a comme sujet la poésie dialectale contemporaine du Nord de l'Italie. Il s'agit d'une étude métrique de poésies écrites dans divers dialectes sélectionnés sur la base d'un système linguistique unitaire tel que le galloitalico que l'on trouve au Piémont, en Lombardie, en Ligurie et en Emilie-Romagne. Plus précisément, le corpus soumis à examen prend en considération les formes poétiques qui, au cours de la deuxième moitié du XXème siècle, confèrent au vers libre une certaine régularité comme les structures « simples » presque archétypiques des quatrains, des huitains et de toutes les formes métriques qui optent pour une strophe unique avec un nombre de vers multiple de quatre. Ces dernières sont particulièrement intéressantes car elles peuvent cacher une structure en quatrain souvent dévoilée par la disposition des rimes, de la syntaxe et parfois également du rythme. Ces choix qui pourraient sembler arbitraires sont en réalité liés aux tentatives des poètes de reprendre des formes de la tradition pour les innover ou simplement pour les reproposer avec ou sans modification. Les liens avec la tradition et la notion de libertà nella chiusura ont été étudiés en fonction des composantes fondamentales de l'organisme métrique, c'est-à-dire la forme, les rimes, la syllabation et le rythme. Pour citer Raboni, il s'agit de comprendre la manière dont "la dissonanza può essere usata per «salvare» l'ipotesi tonale" et la manière dont "la trasgressione metrica finisce col prolungare la vita della regola alla quale, derivandone, si oppone" (Giovanni RABONI, L'opera poetica, a cura di Rodolfo Zucco, Milano, Mondadori, i Meridiani, 2006, p.403). L'objectif de cette recherche est donc d'explorer et d'expliquer l'ambiguïté métrique de la poésie dialectale du XXème siècle tout en se référant à un article fondamental pour ce genre d'étude écrit par Pier Vincenzo Mengaldo et intitulé Questioni metriche novecentesche. L'ambition de cette thèse ne se limite pas à prolonger une réflexion encore à ses débuts dans le cas de la poésie régionale contemporaine, mais elle réalise également un panorama essentiel, bien que sommaire, qui met au premier plan les aspects innovateurs, et parfois conservateurs de la poésie dialectale contemporaine de certaines régions du Nord de l'Italie.
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A propos de la mise à disposition de l'Opéra pour la représentation de retraite de l'acteur Dumaine
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RESUME - FRANÇAISRésuméDans ce travail de thèse, l'importance de la pharmacogénétique des traitements antiviraux a été évaluée en déterminant, au moyen de trois différentes approches, l'impact de variations génétiques sur la pharmacocinétique de deux traitements antirétroviraux (à savoir l'efavirenz et le lopinavir) ainsi que sur la capacité de pouvoir éliminer le virus de l'hépatite C de façon naturelle ou suite à un traitement médicamenteux.L'influence des variations génétiques sur les taux plasmatiques de l'efavirenz et de ses métabolites primaires a été évaluée par l'analyse d'un seul gène candidat : le cytochrome P450 (CYP) 2A6, impliqué dans une voie métabolique accessoire de l'efavirenz. Cette étude a permis de démontrer que le génotype du CYP2A6 devient cliniquement déterminant en l'absence de fonction du CYP2B6, impliqué dans la voie métabolique principale, et que la perte simultanée des voies métaboliques principales et accessoires entraine une augmen¬tation du risque d'interruption du traitement, soulignant la valeur prédictive du génotypage.L'influence de la génétique sur la clairance du lopinavir a été évaluée par l'analyse à grande échelle de gènes candidats, à savoir les gènes potentiellement impliqués dans l'absorption, le métabolisme, la distribution et l'élimination d'un médicament. Cette étude a permis l'identification de 4 polymorphismes, dans des transporteurs et des enzymes métaboliques, associés à la clairance du lopinavir et expliquant 5% de la variabilité inter¬individuelle de ce phénotype.L'influence de la génétique sur la capacité d'éliminer le virus de l'hépatite C, de façon naturelle ou à la suite d'un traitement, a été évaluée par l'analyse du génome entier. Cette étude a permis l'identification d'un polymorphisme situé à proximité de l'interféron-X3. Quatre variations génétiques potentiellement causales ont ensuite pu être identifiées par reséquencage. Finalement, la contribution nette de ce gène sur l'élimination du virus a pu être évaluée dans une cohorte infectée par une seule et même source, permettant ainsi de contrôler l'effet de la diversité virale, du genre et de la présence de co-infections.Cette thèse a permis de mettre en évidence les diverses méthodes disponibles pour la recherche en pharmacogénétique, ainsi que l'importance du reséquencage pour l'identification de variations génétiques causales.SUMMARY - ENGLISHSummaryIn this thesis work the relevance of pharmacogenetics of antiviral treatment has been assessed by investigating, through three different approaches, the impact of host genetic variation on antiretroviral drug disposition (namely efavirenz and lopinavir) and on natural or treatment-induced clearance of hepatitis C virus.The influence of host genetic variation on efavirenz and its primary metabolite plasma levels was assessed by single candidate gene approach, through comprehensive analysis of cytochrome P450 (CYP) 2A6 - involved in efavirenz accessory metabolic pathway. The study could demonstrate that CYP2A6 genotype became increasingly relevant in the setting of limited CYP2B6 function - involved in efavirenz main metabolic pathway - and that individuals with both main and accessory metabolic pathways impaired were at higher risk for treatment discontinuation, overall emphasizing the predictive power of genotyping.The influence of host genetic variation on lopinavir clearance was assessed by large scale candidate gene approach, through analysis of genes involved in the absorption, distribution, metabolism and elimination. The study identified four genetic variants in drug transporters and metabolizing enzymes that explained 5% of the interindividual variability in lopinavir clearance.The influence of host genetic variation on hepatitis C virus (HCV) natural or treatment- induced clearance was assessed through genome-wide association study approach. This study identified an intergenic polymorphism, part of a linkage disequilibrium block encompassing the interferon-3 gene, as highly associated with treatment-induced and spontaneous HCV clearance. Resequencing and recombinant mapping lead to the identification of four potentially causal genetic variants. Finally, we could assess the net contribution of genetic variants in interferon-3 to clearance by controlling for viral diversity, gender and co-infection status in a single source infected cohort.This thesis highlights the various genetic tools available to pharmacogenetic discovery (candidate gene, pathway or and genome-wide approaches), and the importance of resequencing for mapping of causal variants.
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We present a complete Raman spectroscopic study in two structurally well-defined diradical species of different lengths incorporating oligo p-phenylene vinylene bridges between two polychlorinated triphenylmethyl radical units, a disposition that allows sizeable conjugation between the two radicals through and with the bridge. The spectroscopic data are interpreted and supported by quantum chemical calculations. We focus the attention on the Raman frequency changes, interpretable in terms of: (i) bridge length (conjugation length); (ii) bridge conformational structure; and (iii) electronic coupling between the terminal radical units with the bridge and through the bridge, which could delineate through-bond spin polarization, or spin delocalization. These items are addressed by using the"oligomer approach" in conjunction with pressure and temperature dependent Raman spectroscopic data. In summary, we have attempted to translate the well-known strategy to study the electron (charge) structure of π−conjugated molecules by Raman spectroscopy to the case of electron (spin) interactions via the spin delocalization mechanism.
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[Table des matières] 1. Introduction: que vais-je apprendre? - quelques définitions - recommandations pour une activité physique favorable à la santé - comment mesure-t-on l'activité physique? - déterminants de l'activité physique. - 2. Épidémiologie de la sédentarité: prévalence de la sédentarité - coûts imputables à la sédentarité. - 3. Bénéfices pour la santé: un effet dose-réponse non linéaire - estimation des bénéfices de l'activité physique. - 4. Rôle du médecin de premier recours. - 5. Prise en charge: description générale d'un modèle de prise en charge - comment s'y prendre dans les détails - appréciation des risques liés à l'activité physique. - 6. Exemples d'outils: brochure pour les patients - podomètre: 10000 pas quotidiens pour sa santé! - 7. Autres ressources à disposition: site internet: www.paprica.ch. - Glossaire [Introduction (extrait)] Ce manuel décrit la perspective et le rôle du médecin de premier recours dans la promotion d'une activité physique bénéfique pour la santé. Il s'inscrit, avec la brochure d'accompagnement destinée aux patients, dans un concept global de promotion de l'activité physique au cabinet médical. Développé pour être le plus concis possible, ce manuel fait la synthèse des connaissances et des savoir-faire utiles à la pratique du conseil en activité physique au cabinet médical.
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RESUME : Cette étude est une analyse métrique et stylistique de La Pulcella d'Orléans de Vincenzo Monti - traduction-réécriture de l'homonyme poème de Voltaire, La Pucelle d'Orléans - commencée à Milan en 1798 et terminée à Chambéry, en Savoie, en 1799. Le texte italien a été considéré comme une version autonome par rapport au texte français, étant donné le particulier choix de réduire la composante philosophique et idéologique d'origine, et de mettre en relation le modèle avec une littérature italienne spécifique, principalement par l'adoption d'une grille strophique fortement marquée. La Pulcella est traduite en octaves, un mètre chevaleresque qui possède au moins depuis trois siècles sa propre "grammaire" ainsi qu'une formidable tradition de référence. De plus, avec sa traduction, l'auteur a voulu mettre l'accent sur les aspects de l'histoire les plus amusantes et provocatrices de Jeanne d'Arc - déjà narrée par Voltaire avec un ton ironique et irrévérencieux - dans le but d'une grande expérimentation au niveau de la langue, de la métrique et de la syntaxe. La traduction de la Pucelle est en effet liée à une dimension hédonistique et livresque: elle n'est pas un prétexte pour connaitre une oeuvre étrangère, ni un texte conçu pour être publiée; il s'agit plutôt d'un exercice personnel, un divertissement privé, demeuré dans le tiroir de l'auteur. Alors que pour Voltaire le but principal du poème est la polémique idéologique du fond, exprimée par un registre fort satirique, pour Monti la réécriture est un jeu stylistique, une complaisance littéraire, qui repose autant sur les composantes désacralisantes et provocatrices que sur les éléments poétiques et idylliques. Le modèle français est donc retravaillé, en premier lieu, au niveau du ton: d'un côté la traduction réduit l'horizon idéologique et la perspective historique des événements; de l'autre elle accroît les aspects les plus hédonistiques et ludiques de Voltaire, par la mise en évidence de l'élément comique, plus coloré et ouvert. En raison de la dimension intime de cette traduction, de nos jours la tradition de la Pulcella italienne se fonde sur trois témoins manuscrits seulement, dont un retrouvé en 1984 et qui a rouvert le débat philologique. Pour ma thèse j'ai utilisé l'édition critique qu'on possède à présent, imprimée en 1982 sous la direction de M. Mari et G. Barbarisi, qui se fonde seulement sur deux témoins du texte; de toute façon mon travail a essayé de considérer aussi en compte le nouvel autographe découvert. Ce travail de thèse sur la Pulcella est organisé en plusieurs chapitres qui reflètent la structure de l'analyse, basée sur les différents niveaux d'élaboration du texte. Au début il y a une introduction générale, où j'ai encadré les deux versions, la française et l'italienne, dans l'histoire littéraire, tout en donnant des indications sur la question philologique relative au texte de Monti. Ensuite, les chapitres analysent quatre aspects différents de la traduction: d'abord, les hendécasyllabes du poème: c'est à dire le rythme des vers, la prosodie et la distribution des différents modules rythmiques par rapport aux positions de l'octave. La Pucelle de Voltaire est en effet écrite en décasyllabes, un vers traditionnellement assez rigide à cause de son rythme coupé par la césure; dans la traduction le vers français est rendu par la plus célèbre mesure de la tradition littéraire italienne, l'endécasyllabe, un vers qui correspond au décasyllabe seulement pour le nombre de syllabes, mais qui présente une majeure liberté rythmique pour la disposition des accents. Le deuxième chapitre considère le mètre de l'octave, en mettant l'accent sur l'organisation syntaxique interne des strophes et sur les liens entre elles ; il résulte que les strophes sont traitées de manière différente par rapport à Voltaire. En effet, au contraire des octaves de Monti, la narration française se développe dans chaque chant en une succession ininterrompue de vers, sans solutions de continuité, en délinéant donc des structures textuelles très unitaires et linéaires. Le troisième chapitre analyse les enjambements de la Pulcella dans le but de dévoiler les liaisons syntactiques entre les verses et les octaves, liaisons presque toujours absentes en Voltaire. Pour finir, j'ai étudié le vocabulaire du poème, en observant de près les mots les plus expressives quant à leur côté comique et parodique. En effet, Monti semble exaspérer le texte français en utilisant un vocabulaire très varié, qui embrasse tous les registres de la langue italienne: de la dimension la plus basse, triviale, populaire, jusqu'au niveau (moins exploité par Voltaire) lyrique et littéraire, en vue d'effets de pastiche comique et burlesque. D'après cette analyse stylistique de la traduction, surgit un aspect très intéressant et unique de la réécriture de Monti, qui concerne l'utilisation soit de l'endécasyllabe, soit de l'octave, soit du vocabulaire du texte. Il s'agit d'un jeu constant sur la voix - ou bien sur une variation continue des différents plans intonatives - et sur la parole, qui devient plus expressive, plus dense. En effet, la lecture du texte suppose une variation mélodique incessante entre la voix de l'auteur (sous forme de la narration et du commentaire) et la voix de personnages, qu'on entend dans les nombreux dialogues; mais aussi une variation de ton entre la dimension lexical littéraire et les registres les plus baissés de la langue populaire. Du point de vue de la syntaxe, par rapport au modèle français (qui est assez monotone et linéaire, basé sur un ordre syntactique normal, sur le rythme régulier du decasyllabe et sur un langage plutôt ordinaire), Monti varie et ennoblit le ton du discours à travers des mouvements syntaxiques raffinés, des constructions de la période plus ou moins réguliers et l'introduction de propositions à cheval des vers. Le discours italien est en effet compliquée par des interruptions continues (qui ne se réalisent pas dans des lieux canoniques, mais plutôt dans la première partie du vers ou en proximité de la pointe) qui marquent des changements de vitesse dans le texte (dialogues, narration, commentaires): ils se vérifient, en somme, des accélérations et des décélérations continues du récit ainsi qu'un jeu sur les ouvertures et fermetures de chaque verse. Tout se fait à travers une recherche d'expressivité qui, en travaillant sur la combinaison et le choc des différents niveaux, déstabilise la parole et rend l'écriture imprévisible.
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Si on raconte volontiers que les Muses sont des divinités féminines d'origine grecque, en lien avec l'art et à l'inspiration, on est toutefois bien démuni lorsqu'il s'agit d'en présenter une image claire. Liées qu'elles sont aux mystères de la création, elles ne s'inscrivent que difficilement dans notre vision pragmatique et utilitaire du monde, - et par suite dans les concepts, catégories et autres réflexes inhérents à notre raison moderne. N'étant pas des figures historiques factuelles et univoques, mais des déesses et personnages mythiques, par définition multiples et ambigus, elles sont impossibles à déterminer en bonne et due forme en leur complexe réalité. Comment faire alors pour ne pas se fourvoyer en se mettant à l'écoute des Muses telles qu'elles apparaissent à l'aube de notre tradition, dans les textes de la Grèce archaïque (8è-5è s. av. J.-C.) ? Il faut d'abord constituer un corpus cohérent : à l'exception des tragédies et comédies ainsi que des écrits aujourd'hui classés en philosophie, l'étude prend en considération tous les passages explicitement ou implicitement musicaux de cette époque - un ensemble de 250 extraits de 22 auteurs et 2 corpus de textes pour un total de 279 occurrences musicales. Il s'agit ensuite de faire un pari : gager que loin d'être de simples fictions ou enjolivures, les Muses ont une existence, importance et partant influence bien réelle pour les Grecs ; que chacune de leurs mentions ou évocations exprime une expérience sincère, dénuée de faux-semblant et forte d'une certaine cohérence logique. Il convient enfin d'employer - par-delà les diverses écoles et chapelles - tous les moyens d'investigation à disposition pour creuser et déployer en toute patience et toute rigueur chacun des passages qui concerne, directement ou indirectement, les divinités ; non sans à la fois tout mettre en oeuvre pour ne pas y plaquer nos vues et par suite éviter tout anachronisme. Au vu des divergences que présentent les textes - en fonction de l'époque, des genres poétiques, sans doute également de la sensibilité des auteurs et de la nature de leur auditoire -, on a tôt fait de remarquer que loin de former une vérité unique, les multiples indications musicales constituent bien plutôt une somme de vérités successives, tantôt individuelles, propres à tel ou tel chanteur ou chanteur-poète, tantôt communes à quelques-uns, parfois semblables chez tous. Dépendantes à la fois de la tradition et de l'expérience individuelle, elles présentent somme toute une instructive multiplicité de constantes et de variantes. L'enjeu de chacun des six mouvements du travail - qui concernent respectivement les chants d'Homère, d'Hésiode, des Hymnes homériques, les fragments lyriques, ainsi que les vers de Pindare et de Bacchylide - est de repérer, dévoiler et valoriser les continuités et divergences à l'oeuvre. Les résultats ont été synthétisés dans autant de reprises, à chaque fois centrées sur les questions rectrices de l'origine, de la nature, des rôles et de l'influence des Muses, dans le but de dégager l'image la plus nette possible des divinités et de gagner une vue d'ensemble inédite offrant un nouvel éclairage du phénomène musical à ses origines. S'il ne fallait retenir que trois gains, ce seraient ceux-ci: 1. Bien que mêlant quantité de ressemblances et de dissemblances a priori fantaisistes, la pléthore d'attributs et d'épithètes musicaux s'inscrit dans une étonnante logique - appelée musicale -, qui déborde par maints côtés notre vision rationnelle-morale du monde. 2. Si les rapports qu'entretiennent les chanteurs et chanteurs-poètes avec les Muses sont multiples et s'inscrivent dans un mouvement non linéaire, ils se situent cependant entre deux relations extrêmes, allant de la « fusion » (Homère) à la « confusion » (Bacchylide). 3. Se faisant jour pour célébrer et rappeler les hauts-faits divins ou/et humains du monde, la tâche des Muses s'avère finalement de l'ordre de l'éducation : par l'intermédiaire des chanteurs(-poètes), elles ouvrent les hommes à l'équilibre et à l'harmonie de toute chose au sein du monde.
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Résumé : Les corps magmatiques sont des indicateurs essentiels dans toute reconstitution paléogéographique et/ou géodynamique d'un cycle orogénique, en particulier en contexte polycyclique, où la plupart des autres indices ont été oblitérés. Ils sont aisément datables et leurs caractéristiques géochimiques permettent de contraindre leur contexte tectonique de mise en place. Cette approche a été appliquée aux socles pré-mésozoïques des nappes penniques inférieures de Sambuco et de la Maggia, dans les Alpes centrales lepontines. Plusieurs événements magmatiques ont été identifiés dans le socle de Sambuco et datés par la méthode U-Pb sur zircon couplée à la technique LA-ICPMS. La suite calco-alcaline mafique rubanée de Scheggia est datée du Cambrien inférieur à 540-530 Ma ; le métagranite alumineux oeillé de Sasso Nero a un âge de 480-470 Ma, tout comme bien d'autres «older orthogneisses» des socles alpins. Il contient des zircons hérités d'âge panafricain à 630-610 Ma, indicateur d'une affiliation gondwanienne de ces terrains. Le pluton calco-alcalin du Matorello est daté à environ 300-310 Ma, et les filons lamprophyriques qu'il abrite à 300 Ma. La granodiorite de Cocco et le leucogranite de Ruscada, tous deux intrudés dans le socle de la nappe adjacente de la Maggia, ont des âges similaires à celui du Matorello. Ceci ajouté aux similitudes magmatiques observées entre Cocco et Matorello suggère une proximité paléogéographique des deux nappes au Permien-Carbonifère. Or ces dernières sont actuellement considérées appartenir à deux domaines paléogéographiques mésozoïques distincts : helvétique pour Sambuco et briançonnais pour Maggia, séparés par un bassin océanique. Si tel fut le cas, aucun mouvement décrochant ne doit avoir décalé les marges continentales de l'océan, retrouvées en parfaite coïncidence lors de sa fermeture. Le Matorello est un pluton recristallisé en faciès amphibolite et plissé par cinq phases successives de déformation non-coaxiales, qui ont conduit à son renversement complet, attesté par des indicateurs de paléogravité. Il préserve de spectaculaires phénomènes de coexistence liquide de magmas (essaims d'enclaves et Bills composites). Ce pluton était originellement tabulaire, construit par l'accumulation de multiples injections de magma en feuillets d'épaisseur métrique à décamétrique. Suivant le rythme de mise en place, les injections successives ont rapidement cristallisé avec des contours nets et bien définis (Bills composites) ou se sont mélangées avec les précédentes pour former une couche non consolidée de plusieurs dizaines de mètres d'épaisseur (granodiorite principale). Les injections individuelles sont délimitées par de subtils contrastes en granulométrie, proportions modales ou ségrégation de minéraux (schlieren), ou par des phénomènes d'érosion le long des surfaces de contact. Deux couches métriques à contour sinueux consistent en une accumulation compacte d'enclaves mafiques arrondies dans une matrice granodioritique fine. Le granoclassement des enclaves, la présence de figures de charge et de phénomènes érosifs en base de couche, ainsi que des schlieren de biotite entrecroisés évoquent l'injection de coulées de magma chargé d'enclaves et de faible viscosité en régime hydrodynamique turbulent dans un encaissant granodioritique encore largement liquide. La nature hybride des roches implique une chambre magmatique sous-jacente, en cours de différenciation et périodiquement réalimentée. Les magmas sont des liquides mafiques dérivés du manteau et des liquides anatectiques d'origine crustale, comme l'indique la gamme mesurée des rapports isotopiques initiaux du Sr (0.704 à 0.709) et des valeurs epsilon Nd (-2.1 à -4.7). Ces données montrent également que la contribution crustale est dominante, en accord avec les isotopes du plomb. Les phénomènes d'hybridation ont vraisemblablement eu lieu en base de croûte et dans la chambre magmatique sous-jacente au laccolite du Matorello. Les indicateurs de paléogravité du Matorello contribuent accessoirement à la compréhension de l'architecture actuelle de la nappe de Sambuco. Des plis isoclinaux à surface axiale verticale peuvent être mis en évidence par le contact entre les faciès dioritique et granodioritique. L'antiforme dont le Matorello forme le coeur est un synclinal, ce qui le positionne dans le Flanc inverse du grand pli couché que forme la nappe de Sambuco. Par ailleurs, des blocs de gneiss retrouvés dans le wildflysch sommital de la couverture de la nappe d'Antigorio ont été affiliés dans cette étude au pluton du Matorello. Ceci implique que le front de la nappe de Sambuco chevauchait déjà la partie est du bassin d'Antigorio au moment de sa fermeture. Par conséquent, ce n'est qu'en position externe que la nappe du Lebendun chevauche directement la nappe d'Antigorio. Abstract Magmatic bodies are important markers in paleo-geographic or geodynamic reconstructions of orogenic cycles, even more so in the case of polycyclic events where many of the other markers have been overwritten or destroyed. Plutons are relatively easy to date and their geochemical properties help constrain the tectonic context in which they were emplaced. This study focuses on the pre-mesozoic basement in the Sambuco and Maggia lower Penninic nappes located in the central Lepontine domain of the Alps. A number of magmatic events have been identified in the Sambuco basement. These events were dated using LA-ICPMS U/Pb on zircon grains. The mafic calc-alkaline banded Scheggia suite is dated as lower Cambrian, 540-530 Ma. The Al-rich Sasso-Nero lenticular gneiss is 480-470 Ma old (similarly to many older orfhogneisses of the Alpine basement) and contains 630-610 Ma old pan-African inherited zircons that illustrate the Gondwanian origin of these terranes.The calc-alkaline Matorello pluton is dated as 310-300 Ma whereas the lamprophyric bodies it contains are of 300 Ma. The Cocco granodiorite and the Ruscada leucogranite both intrude the basement of the adjacent Maggia nappe and are of similar ages to the Matorello. The ages as well as the geochemical similarities between the Cocco, Rucada and Matorello plutons suggest their paleo-geographic proximity at the Permian-Carboniferous boundary. However, these nappes are currently considered as belonging to two different Mesozoic paleo-geographic domains. Indeed, the Sambuco is considered as Helvetic whereas the Maggia is said to be Briançonnais, both separated by an oceanic basin. If this is the case, then it is essential that nostrike-slip movement has misaligned both continental margins since these coincide perfectly now that the oceanic domain closed. The Matorello pluton was originally a tabular intrusion, built up by the accumulation of multiple, several meter-thick, subhorizontal sheet-like injections of magma. Depending on their emplacement rate, the successive magma injections either solidified rapidly with sharp and rather well-defined boundaries (like the composite sills) or mingled with previous injections generating a thick molten layer up to several tens to hundred meters thick, like in the main granodioritic facies. These coalesced injections are hardly distinguishable, however subtle contrasts in granulometry, mineral modal proportions or mineral sorting (cross-bedded biotite-rich schlieren), as well as erosional features and/or crystal entrapment along contact surfaces allow to distinguish between the different injections. Two exceptional meter-thick layers display sinuous boundaries with the host granodiorite and consist of a densely packed accumulation of mafic enclaves in a granodioritic matrix. Gravitational sorting of the enclaves with load cast features at the base of the layers and sinuous biotite schlieren point to injection of low viscosity turbulent composite magma flows in the still largely molten granodiorite host. The hybrid nature of these rocks implies the existence of á periodically replenished and differentiated underlying magma chamber. Magmas are mafic liquids derived from the mantle and anatectic liquids of crustal origin, as shown by the (87Sr/86Sr), and epsilon Nd values (0.704-0.709 and -2.1 to -4.7 respectively. These data show that the crustal contribution is important, as confirmed by the Pb isotopes. The hybridisation processes seem to have occurred in the lower crust in magma chambers underlying the Matorello laccolith. The paleo-gravity markers in the Matorello help understand the architecture of the Sambuco nappe. Isoclinal folds with a vertical axial plane can be seen at the contact between dioritic and granodioritic facies. The antiform structure of which the Matorello is the heart is in fact a syncline. This places it in the inverse flanc of the large recumbent fold that constitutes the Sambuco nappe. The gneiss blocs found in the summital wildflysh cover of the Antigorio nappe have been linked to the Matorello pluton. This means that the front of the Sambuco nappe already overlapped the Antigorio basin when it closed. This implies that the Lebendun nappe can only overlap the Antigorio nappe in it's external position. Résumé grand public La chaîne alpine est la conséquence de la collision tertiaire entre deux masses continentales, l'Europe au nord et la péninsule apulienne africaine au sud, originellement séparées par l'océan mésozoïque téthysien. Cette collision a fermé un espace large de plusieurs centaines de km avec pour résultat l'écaillage de la croûte terrestre en unités tectoniques de dimensions variables, qui se sont empilées, imbriquées, éventuellement replissées en nappes de géométrie complexe. Cet amoncellement de 40 km d'épaisseur a vu sa température et sa pression lithostatique internes augmenter jusqu'à des valeurs de l'ordre de 680 °C et 6000 bars, induisant une recristallisation métamorphique des roches. L'un des objectifs de la géologie alpine est de reconstituer la géographie de la région aux temps mésozoïques de l'océan téthysien, en d'autres termes, de replacer chacune des unités tectoniques identifiées au sein de l'empilement alpin dans sa position originelle. Le défi est de taille et peut être comparé à celui de la reconstitution d'un vaste puzzle, dont certaines pièces seraient endommagées au niveau de leur contour ou leurs couleurs (métamorphisme), dissimulées par d'autres (enfouissement), voire tombées de la table de jeu (subduction, échappement latéral). Plusieurs approches ont été mises en oeuvre au cours du siècle écoulé. On citera en particulier la stratigraphie, la tectonique et le paléomagnétisme. Dans ce travail, nous avons essentiellement utilisé des techniques de datation isotopique absolue des roches (U/Pb sur zircon) qui, sur la base des connaissances acquises par l'ensemble des autres disciplines géologiques, nous ont permis de mieux contraindre ta paléogéographie mésozoïque du domaine «pennique inférieur » des Alpes centrales lépontines. Et au-delà? Nous savons tous que la disposition des continents à la surface de la Terre évolue constamment. Il est donc tentant d'essayer de remonter plus loin encore dans le temps et de reconstituer la physionomie de la marge sud européenne, tout au moins certains éléments de son histoire, au cours de l'ère paléozoïque. Les traces de ces événements très anciens sont naturellement ténues et dans ce contexte, les techniques de datation mentionnées ci-dessus deviennent les outils les plus performants. Ainsi, des datations u/Pb sur zircon nous ont permis de recenser plusieurs intrusions magmatiques, attribuées à quatre événements orogéniques anté-alpins. Des âges néoprotérozoïques (630-610 millions d'années ou Ma), cambrien inférieur (540-530 Ma), ordovicien inférieur (480-470 Ma) et carbonifère supérieur-permien inférieur (310-285 Ma) ont été obtenus dans le socle de la nappe de Sambuco. Des âges similaires à 300 Ma ont été obtenus dans la nappe voisine de la Maggia, qui permettent de relier ces deux unités. Aujourd'hui côte à côte, ces deux nappes devaient également se trouver proches l'une de l'autre il y a 300 Ma, lors de l'extension post-varisque. Les structures magmatiques spectaculaires préservées dans le pluton du Matorello (300 Ma) contraignent la géométrie actuelle de la nappe de Sambuco dans laquelle l'intrusion s'est mise en place. La forme originelle du pluton, aujourd'hui retourné et replissé plusieurs fois, s'avère être tabulaire, faite d'intrusions de faible épaisseur (1-300 m) s'étalant en forme de disque (30m à 2 km de diamètre). Les injections successives de magma se sont accumulées sous un toit dioritique précoce; elles sont issues, par le refais de fractures, d'une chambre magmatique plus profonde, périodiquement réalimentée par des magmas calco-alcalins d'origine mantellique contaminés parla croûte continentale profonde (εNd = -2.1 à -4.7). Des accumulations d'enclaves magmatiques arrondies et granoclassées dans des paléo-chenaux à fond érosif témoignent de conditions de mise en place hydrodynamiques à haute énergie. Ces enclaves sont emmenées de la chambre magmatique sous-jacente à la faveur d'épisodes de fracturation hydraulique liés à l'injection de magmas matelliques chauds dans des liquides différenciés riches en eau. Cette hypothèse est étayée par l'existence de filons composites. Une paléohorizontale a pu être déduite au sein du pluton, indiquant que cette partie de la nappe de Sambuco est verticalisée et isoclinalement replissée par la déformation alpine. Finalement, des blocs érodés du socle Sambuco ont été retrouvés dans le wildflysch sommital de la couverture sédimentaire mésozoïque de la nappe d'Antigorio sous-jacente. Ceci suggère que les blocs ont été fournis parle front de la nappe de Sambuco en train de chevaucher sur la nappe d'Antigorio au moment de la fermeture du bassin sédimentaire de cette dernière.
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RÉSUMÉ Le Grand tétras est un galliforme de montagne apparenté au faisan et au tétras lyre. Il est distribué de manière continue à travers la toundra et les montagnes de moyenne altitude en Europe de l'ouest. Toutefois, les populations d'Europe de l'ouest ont subi un déclin constant au cours des derniers siècles. Les causes de ce déclin sont probablement liées à l'activité humaine, telle .que l'élevage ou le tourisme, qui ont engendré une modification et une fragmentation de l'habitat de l'espèce. Malheureusement, les populations soumises à de forts déclins démographiques peuvent subir des effets génétiques (augmentation de la consanguinité et perte de diversité génétique) pouvant diminuer leur potentiel de reproduction et conduire irrémédiablement à l'extinction. Cette thèse présente les analyses conduites dans le but d'estimer l'impact du déclin démographique des populations de Grand tétras sur l'étendue et la distribution de leur variabilité génétique dans le Jura et dans les Pyrénées. Du fait de la législation locale protégeant les tétraonidés en général, mais également en raison de la biologie très cryptique du Grand tétras, l'ensemble des analyses de cette étude a été réalisé à partir de matériel génétique extrait des fientes (ou échantillonnage génétique non invasif). Dans la première partie de l'étude, je détaille les protocoles d'extraction. d'ADN et d'amplification par PCR modifiés à partir des protocoles classiques utilisant des échantillons conventionnels, riches en ADN. L'utilisation d'ADN fécal impose des contraintes dues à la mauvaise qualité et à la faible quantité du matériel génétique à disposition dans les fientes. Ces contraintes ont pu être partiellement contournées en réalisant des répétitions multiples du génotypage afin d'obtenir un degré de fiabilité suffisante. J'ai également analysé les causes de la dégradation de l'ADN dans les excréments. Parmi les causes les plus communes, telles que l'activité bactérienne, l'hydrolyse spontanée et la dégradation enzymatique par les DNases libres, c'est ce dernier facteur qui apparaît comme étant la cause majeure et la plus rapide responsable de la dégradation de la qualité des échantillons. La rapidité de l'action enzymatique suggère que les plans d'échantillonnages de excréments sur le terrain pourraient être optimisés en les réalisant dans des conditions climatiques froides et sèches, favorisant ainsi l'inhibition des DNases. La seconde partie de la thèse est une étude par simulation visant à déterminer la capacité du logiciel Structure à identifier les structures génétiques complexes et hiérarchiques fréquemment rencontrées dans les populations naturelles, et ce en utilisant différents types de marqueurs génétiques. Les troisième et quatrième parties de cette thèse décrivent le statut génétique des populations résiduelles du Jura et des Pyrénées à partir de l'analyse de 11 loci microsatellites. Nous n'avons pas pu mettre en évidence dans les deux populations des effets liés à la consanguinité ou à la réduction de la diversité génétique. De plus, la différenciation génétique entre les patches d'habitats favorables reste modérée et corrélée à la distance géographique, ce qui suggère que la dispersion d'individus entre les patches a été importante au moins pendant ces dernières générations. La comparaison des paramètres de la diversité génétique avec ceux d'autres populations de Grand tétras, ou d'autres espèces proches, indique que la population du Jura a retenu une proportion importante de sa diversité originelle. Ces résultats suggèrent que le déclin récent des populations a jusqu'ici eu un impact modéré sur les facteurs génétiques et que ces populations semblent avoir conservé le potentiel génétique nécessaire à leur survie à long terme. Finalement, en cinquième partie, l'analyse de l'apparentement entre les mâles qui participent à la parade sur les places de chant (leks) indique que ces derniers sont distribués en agrégats de manière non aléatoire, préférentiellement entre individus apparentés. De plus, la corrélation entre les distances génétique et géographique entre les leks est en accord avec les motifs d'isolement par la distance mis en évidence à d'autres niveaux hiérarchiques (entre patches d'habitat et populations), ainsi qu'avec les études menées sur d'autres espèces ayant choisi ce même système de reproduction. En conclusion, cette première étude basée uniquement sur de l'ADN nucléaire aviaire extrait à partir de fèces a fourni des informations nouvelles qui n'auraient pas pu être obtenues par une méthode d'observation sur le terrain ou d'échantillonnage génétique classique. Aucun oiseau n'a été dérangé ou capturé, et les résultats sont comparables à d'autres études concernant des espèces proches. Néanmoins, la taille de ces populations approche des niveaux au-dessous desquels la survie à long terme est fortement incertaine. La persistance de la diversité génétique pour les prochaines générations reste en conséquence liée à la survie des adultes et à une reprise du succès de la reproduction. ABSTRACT Capercaillie (Tetrao urogallus) is a large grouse that is continuously distributed across the tundra and the mid-high mountains of Western Europe. However, the populations in Western Europe have been showing a constant decline during the last decades. The causes for this decline are possibly related to human activities, such as cattle breeding and tourism that have both led to habitat modification and fragmentation. Unfortunately, populations that have undergone drastic demographic bottlenecks often go through genetic processes of inbreeding and loss of diversity that decrease their fitness and eventually lead to extinction. This thesis presents the investigations conducted to estimate the impact of the demographic decline of capercaillie populations on the extent and distribution of their genetic variability in the Jura and in the Pyrenees mountains. Because grouse are protected by wildlife legislation, and also because of the cryptic behaviour of capercaillie, all DNA material used in this study was extracted from faeces (non-invasive genetic sampling). In the first part of my thesis, I detail the protocols of DNA extraction and PCR amplification adapted from classical methods using conventional DNA-rich samples. The use of faecal DNA imposes specific constraints due to the low quantity and the highly degraded genetic material available. These constraints are partially overcome by performing multiple genotyping repetitions to obtain sufficient reliability. I also investigate the causes of DNA degradation in faeces. Among the main degraders, namely bacterial activity, spontaneous hydrolysis, and free-¬DNase activities, the latter was pointed out as the most important according to our experiments. These enzymes degrade DNA very rapidly, and, as a consequence, faeces sampling schemes must be planned preferably in cold and dry weather conditions, allowing for enzyme activity inhibition. The second part of the thesis is a simulation study aiming to assess the capacity of the software Structure to detect population structure in hierarchical models relevant to situations encountered in wild populations, using several genetic markers. The methods implemented in Structure appear efficient in detecting the highest hierarchical structure. The third and fourth parts of the thesis describe the population genetics status of the remaining Jura and Pyrenees populations using 11 microsatellite loci. In either of these populations, no inbreeding nor reduced genetic diversity was detected. Furthermore, the genetic differentiation between patches defined by habitat suitability remains moderate and correlated with geographical distance, suggesting that significant dispersion between patches was at work at least until the last generations. The comparison of diversity indicators with other species or other populations of capercaillie indicate that population in the Jura has retained a large part of its original genetic diversity. These results suggest that the recent decline has had so forth a moderate impact on• genetic factors and that these populations might have retained the potential for long term survival, if the decline is stopped. Finally, in the fifth part, the analysis of relatedness between males participating in the reproduction parade, or lek, indicate that capercaillie males, like has been shown for some other grouse species, gather on leks• among individuals that are more related than the average of the population. This pattern appears to be due to both population structure and kin-association. As a conclusion, this first study relying exclusively on nuclear DNA extracted from faeces has provided novel information that was not available through field observation or classical genetic sampling. No bird has been captured or disturbed, and the results are consistent with other studies of closely related species. However, the size of these populations is approaching thresholds below which long-term survival is unlikely. The persistence of genetic diversity for the forthcoming generations remains therefore bond to adult survival and to the increase of reproduction success.
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L'objet de ce travail est l'évaluation de l'activité de radionucléides présents à l'état de traces, par exemple dans l'environnement. Lorsque les mesures sont de courte durée, ou si les sources sont peu actives, l'analyse statistique standard ne donne plus une estimation fiable de l'activité et de son incertitude. L'introduction du concept bayesien d'a priori permet de modéliser l'information à disposition de l'observateur avant qu'il effectue la mesure. Cette information conduit à une estimation plus cohérente des grandeurs physiques recherchées. Le cadre de la théorie est tout d'abord présenté, définissant les concepts d'état, d'observation et de décision. La mesure physique est traduite par un modèle statistique qui est une probabilité de transition des états vers les observations. L'information de Fisher et celle de Shannon-Kullback sont introduites dans le but d'obtenir les a priori nécessaires au théorème de Bayes. Les modèles propres à la mesure de la radioactivité sont ensuite traités. Si l'on peut considérer l'activité comme constante, le modèle est celui de Poisson et conduit à des a priori de type gamma. Pour les grandes activités, ces deux lois se rapprochent des gaussiennes et l'on retrouve l'analyse statistique classique. Lorsque la décroissance du nombre de noyaux n'est plus négligeable, ou lors de l'évaluation de certains temps d'attente, d'autres modèles sont développés. Quelques applications sont présentées ensuite, notamment une définition cohérente des intervalles de confiance et l'estimation de l'activité de radionucléides à schéma complexe par spectrométrie gamma, où l'obtention de tout un spectre permet une analyse multidimensionnelle. Le paradigme bayesien conduit à une répartition complète et globale pour l'état du système physique mesuré. L'observateur obtient ainsi la meilleure estimation possible de l'état basée sur son modèle d'expérience et l'information préalable en sa possession.
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L'expérience Belle, située dans le centre de recherche du KEK, au Japon, est consacrée principalement à l'étude de la violation de CP dans le système des mésons B. Elle est placée sur le collisionneur KEKB, qui produit des paires Banti-B. KEKB, l'une des deux « usines à B » actuellement en fonction, détient le record du nombre d'événements produits avec plus de 150 millions de paires. Cet échantillon permet des mesures d'une grande précision dans le domaine de la physique du méson B. C'est dans le cadre de ces mesures de précision que s'inscrit cette analyse. L'un des phénomènes remarquables de la physique des hautes énergies est la faculté qu'a l'interaction faible de coupler un méson neutre avec son anti-méson. Dans le présent travail, nous nous intéressons au méson B neutre couplé à l'anti-méson B neutre, avec une fréquence d'oscillation _md mesurable précisément. Outre la beauté de ce phénomène lui-même, une telle mesure trouve sa place dans la quête de l'origine de la violation de CP. Cette dernière n'est incluse que d'une façon peu satisfaisante dans le modèle standard des interactions électro-faibles. C'est donc la recherche de phénomènes physiques encore inexpliqués qui motive en premier lieu la collaboration Belle. Il existe déjà de nombreuses mesures de _md antérieures. Celle que nous présentons ici est cependant d'une précision encore jamais atteinte grâce, d'une part, à l'excellente performance de KEKB et, d'autre part, à une approche originale qui permet de réduire considérablement la contamination de la mesure par des événements indésirés. Cette approche fut déjà mise à profit par d'autres expériences, dans des conditions quelque peu différentes de celles de Belle. La méthode utilisée consiste à reconstruire partiellement l'un des mésons dans le canal ___D*(D0_)l_l, en n'utilisant que les informations relatives au lepton l et au pion _. L'information concernant l'autre méson de la paire Banti-B initiale n'est tirée que d'un seul lepton de haute énergie. Ainsi, l'échantillon à disposition ne souffre pas de grandes réductions dues à une reconstruction complète, tandis que la contamination due aux mésons B chargés, produits par KEKB en quantité égale aux B0, est fortement diminuée en comparaison d'une analyse inclusive. Nous obtenons finalement le résultat suivant : _md = 0.513±0.006±0.008 ps^-1, la première erreur étant l'erreur statistique et la deuxième, l'erreur systématique.<br/><br/>The Belle experiment is located in the KEK research centre (Japan) and is primarily devoted to the study of CP violation in the B meson sector. Belle is placed on the KEKB collider, one of the two currently running "B-meson factories", which produce Banti-B pairs. KEKB has created more than 150 million pairs in total, a world record for this kind of colliders. This large sample allows very precise measurements in the physics of beauty mesons. The present analysis falls within the framework of these precise measurements. One of the most remarkable phenomena in high-energy physics is the ability of weak interactions to couple a neutral meson to its anti-meson. In this work, we study the coupling of neutral B with neutral anti-B meson, which induces an oscillation of frequency _md we can measure accurately. Besides the interest of this phenomenon itself, this measurement plays an important role in the quest for the origin of CP violation. The standard model of electro-weak interactions does not include CP violation in a fully satisfactory way. The search for yet unexplained physical phenomena is, therefore, the main motivation of the Belle collaboration. Many measurements of _md have previously been performed. The present work, however, leads to a precision on _md that was never reached before. This is the result of the excellent performance of KEKB, and of an original approach that allows to considerably reduce background contamination of pertinent events. This approach was already successfully used by other collaborations, in slightly different conditions as here. The method we employed consists in the partial reconstruction of one of the B mesons through the decay channel ___D*(D0_)l_l, where only the information on the lepton l and the pion _ are used. The information on the other B meson of the initial Banti-B pair is extracted from a single high-energy lepton. The available sample of Banti-B pairs thus does not suffer from large reductions due to complete reconstruction, nor does it suffer of high charged B meson background, as in inclusive analyses. We finally obtain the following result: _md = 0.513±0.006±0.008 ps^-1, where the first error is statistical, and the second, systematical.<br/><br/>De quoi la matière est-elle constituée ? Comment tient-elle ensemble ? Ce sont là les questions auxquelles la recherche en physique des hautes énergies tente de répondre. Cette recherche est conduite à deux niveaux en constante interaction. D?une part, des modèles théoriques sont élaborés pour tenter de comprendre et de décrire les observations. Ces dernières, d?autre part, sont réalisées au moyen de collisions à haute énergie de particules élémentaires. C?est ainsi que l?on a pu mettre en évidence l?existence de quatre forces fondamentales et de 24 constituants élémentaires, classés en « quarks » et « leptons ». Il s?agit là de l?une des plus belles réussites du modèle en usage aujourd?hui, appelé « Modèle Standard ». Il est une observation fondamentale que le Modèle Standard peine cependant à expliquer, c?est la disparition quasi complète de l?anti-matière (le « négatif » de la matière). Au niveau fondamental, cela doit correspondre à une asymétrie entre particules (constituants de la matière) et antiparticules (constituants de l?anti-matière). On l?appelle l?asymétrie (ou violation) CP. Bien qu?incluse dans le Modèle Standard, cette asymétrie n?est que partiellement prise en compte, semble-t-il. En outre, son origine est inconnue. D?intenses recherches sont donc aujourd?hui entreprises pour mettre en lumière cette asymétrie. L?expérience Belle, au Japon, en est une des pionnières. Belle étudie en effet les phénomènes physiques liés à une famille de particules appelées les « mésons B », dont on sait qu?elles sont liées de près à l?asymétrie CP. C?est dans le cadre de cette recherche que se place cette thèse. Nous avons étudié une propriété remarquable du méson B neutre : l?oscillation de ce méson avec son anti-méson. Cette particule est de se désintégrer pour donner l?antiparticule associée. Il est clair que cette oscillation est rattachée à l?asymétrie CP. Nous avons ici déterminé avec une précision encore inégalée la fréquence de cette oscillation. La méthode utilisée consiste à caractériser une paire de mésons B à l?aide de leur désintégration comprenant un lepton chacun. Une plus grande précision est obtenue en recherchant également une particule appelée le pion, et qui provient de la désintégration d?un des mésons. Outre l?intérêt de ce phénomène oscillatoire en lui-même, cette mesure permet d?affiner, directement ou indirectement, le Modèle Standard. Elle pourra aussi, à terme, aider à élucider le mystère de l?asymétrie entre matière et anti-matière.
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Partant du double constat (1) de l?accroissement quasi exponentiel de la pression anthropique sur les ressources naturelles depuis près d?un siècle (Pfister 1996) et (2) de l?incapacité des politiques environnementales contemporaines à envisager les questions de régulation des rela- tions entre les sociétés humaines et leur environnement naturel sous l?angle de ce problème de plus en plus urgent de la surexploitation des ressources naturelles, ce travail de thèse de doc- torat propose de mettre en oeuvre un nouveau cadre d?analyse élaboré dans le cadre d?une recherche collective portant sur les {t régimes institutionnels de ressources naturelles >:.l. Ce ca- dre conceptuel est le produit d?une rencontre entre deux disciplines ayant contribué, chacune à sa manière, à l?analyse de la régulation des usages sociaux de l?environnement et des ressour- ces naturelles que sont : (1) l?économie institutionnelle des ressources naturelles et (2) l?analyse des politiques publiques de l?environnement. Il se fonde sur deux postulats que sont : (1) la nécessité - si l?on entend rendre compre de ma- nière pertinente et exhaustive de l?ensemble des enjeux liés aux usages humains de l?environnement naturel - de combiner les instruments d?analyse de ces deux disciplines dans le cadre d?une nouvelle conceptualisation formalisée sous le terme de H régime institutionnei de ressources naturelles », et (2) la nécessité de dépasser la conception t< sectorielle >) des politiques environnementales et de relire la réalité sous l?angle non plus de la gestion des émissions, mais de la gestion des ressources naturelles. Par régime institutionnel, on entend la combinaison d?une part, de l?ensemble des politiques publiques régulant les usages d?exploitation et de protection d?une ressource naturelle et d?autre part, l?ensemble des droits de propriété (propriété formelle, droits de disposition et droits d?usages) s?appliquant à cette même ressource. Reprenant cet acquis commun (Knoepfel, Kissling-Naef, Varone 2001) et constatant que, eil l?état actuel de son développement, ce cadre conceptuel des régimes institutionnels n?est encore essentiellement que heuristique et statique, ma thèse a pour ambition de rendre celui-ci plus dynamique de manière à accroître sa capacité explicative. L?objectif de ce travail consiste donc à contribuer à l?élaboration d?une théorie des changements de régime et dc leurs effets. Pour ce faire, ce travail a pour ambition de répondre aux trois questions suivantes : 1. Pourquoi (déclencheurs) et comment (dynamique) les RIRN se transforment-ils dans le temps ? 2. Quels sont les effets de ces changements sur les usages et l?état de la ressource naturelle régulée ? 3. Quels enseignements peut-on tirer de la connaissance de ces processus en vue de la constitution de régimes institutionnels garantissant une gestion durable des ressources naturelles ?
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Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.
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L'aquifère du Seeland représente une richesse en ressources hydriques qu'il est impératif de préserver contre tout risque de détérioration. Cet aquifère prolifique est constitué principalement de sédiments alluviaux post-glaciaires (graviers, sables et limons). Il est soumis aux contraintes environnementales des pratiques d'agriculture intensive, du réseau routier, des villes et de leurs activités industrielles. La connaissance optimale de ces ressources est donc primordiale pour leur protection. Dans cette optique, deux sites Kappelen et Grenchen représentatifs de l'aquifère du Seeland ont été étudiés. L'objectif de ce travail est de caractériser d'un point de vue hydrogéophysique l'aquifère au niveau de ces deux sites, c'est-à-dire, comprendre la dynamique des écoulements souterrains par l'application des méthodes électriques de surface associées aux diagraphies en intégrant des méthodes hydrogéologiques. Pour le site de Kappelen, les méthodes électriques de surface ont permis d'identifier les différents faciès géoélectriques en présence et de mettre en évidence leur disposition en une structure tabulaire et horizontale. Il s'agit d'un aquifère libre constitué d'une série de graviers allant jusqu'à 15 m de profondeur reposant sur de la moraine argileuse. Les diagraphies électriques, nucléaires et du fluide ont servis à la détermination des caractéristiques pétrophysiques et hydrauliques de l'aquifère qui contrôlent son comportement hydrodynamique. Les graviers aquifères de Kappelen présentent deux minéraux dominants: quartz et calcite. Les analyses minéralogiques indiquent que ces deux éléments constituent 65 à 75% de la matrice. La porosité totale obtenue par les diagraphies nucléaires varie de 20 à 30 %, et de 22 à 29 % par diagraphies électrique. Avec les faibles valeurs de Gamma Ray ces résultats indiquent que l'aquifère des graviers de Kappelen est dépourvu d'argile minéralogique. La perméabilité obtenue par diagraphies du fluide varie de 3.10-4 à 5.10-2 m/s, et par essais de pompage de 10-4 à 10-2 m/s. Les résultats des analyses granulométriques indiquent une hétérogénéité granulométrique au niveau des graviers aquifères. La fraction de sables, sables très fins, silts et limons constitue de 10 à 40 %. Ces éléments jouent un rôle important dans le comportement hydraulique de l'aquifère. La porosité efficace de 11 à 25% estimée à partir des résultats des analyses granulométriques suppose que les zones les plus perméables correspondent aux zones les plus graveleuses du site. Etablie sur le site de Kappelen, cette méthodologie a été utilisée sur le site de Grenchen. Les méthodes électriques de surface indiquent que l'aquifère captif de Grenchen est constitué des sables silteux comprenant des passages sableux, encadrés par des silts argileux imperméables. L'aquifère de Grenchen est disposé dans une structure relativement tabulaire et horizontale. Son épaisseur totale peut atteindre les 25 m vers le sud et le sud ouest ou les passages sableux sont les plus importants. La détermination des caractéristiques pétrophysiques et hydrauliques s'est faite à l'aide des diagraphies. Les intensités Gamma Ray varient de 30 à 100 cps, les plus fortes valeurs n'indiquent qu'une présence d'éléments argileux mais pas de bancs d'argile. Les porosités totales de 15 à 25% et les densités globales de 2.25 à 2.45 g/cm3 indiquent que la phase minérale (matrice) est composée essentiellement de quartz et de calcaire. Les densités de matrice varient entre 2.65 et 2.75 g/cm3. La perméabilité varie de 2 10-6 à 5 10-4 m/s. La surestimation des porosités totales à partir des diagraphies électriques de 25 à 42% est due à la présence d'argiles. -- The vast alluvial Seeland aquifer system in northwestern Switzerland is subjected to environmental challenges due to intensive agriculture, roads, cities and industrial activities. Optimal knowledge of the hydrological resources of this aquifer system is therefore important for their protection. Two representative sites, Kappelen and Grenchen, of the Seeland aquifer were investigated using surface-based geoelectric methods and geophysical borehole logging methods. By integrating of hydrogeological and hydrogeophysical methods, a reliable characterization of the aquifer system at these two sites can be performed in order to better understand the governing flow and transport process. At the Kappelen site, surface-based geoelectric methods allowed to identify various geoelectric facies and highlighted their tabular and horizontal structure. It is an unconfined aquifer made up of 15 m thick gravels with an important sandy fraction and bounded by a shaly glacial aquitard. Electrical and nuclear logging measurements allow for constraining the petrophysical and hydrological parameters of saturated gravels. Results indicate that in agreement with mineralogical analyses, matrix of the probed formations is dominated by quartz and calcite with densities of 2.65 and 2.71 g/cc, respectively. These two minerals constitute approximately 65 to 75 % of the mineral matrix. Matrix density values vary from 2.60 to 2.75 g/cc. Total porosity values obtained from nuclear logs range from 20 to 30 % and are consistent with those obtained from electrical logs ranging from 22 to 29 %. Together with the inherently low natural gamma radiation and the matrix density values obtained from other nuclear logging measurements, this indicates that at Kappelen site the aquifer is essentially devoid of clay. Hydraulic conductivity values obtained by the Dilution Technique vary between 3.10-4 and 5.10-2 m/s, while pumping tests give values ranging from 10-4 to 10-2 m/s. Grain size analysis of gravel samples collected from boreholes cores reveal significant granulometric heterogeneity of these deposits. Calculations based on these granulometric data have shown that the sand-, silt- and shale-sized fractions constitute between 10 and 40 % of the sample mass. The presence of these fine elements in general and their spatial distribution in particular are important as they largely control the distribution of the total and effective porosity as well as the hydraulic conductivity. Effective porosity values ranging from 11 to 25% estimated from grain size analyses indicate that the zones of higher hydraulic conductivity values correspond to the zones dominated by gravels. The methodology established at the Kappelen site was then applied to the Grenchen site. Results from surface-based geoelectric measurements indicate that it is a confined aquifer made up predominantly of shaly sands with intercalated sand lenses confined impermeable shally clay. The Grenchen confined aquifer has a relatively tabular and horizontal structure with a maximum thickness of 25 m in the south and the southwest with important sand passages. Petrophysical and hydrological characteristics were performed using electrical and nuclear logging. Natural gamma radiation values ranging from 30 to 100 cps indicate presence of a clay fraction but not of pure clay layers. Total porosity values obtained from electrical logs vary form 25 to 42%, whereas those obtained from nuclear logs values vary from 15 to 25%. This over-estimation confirms presences of clays. Density values obtained from nuclear logs varying from 2.25 to 2.45 g/cc in conjunction with the total porosity values indicate that the dominating matrix minerals are quartz and calcite. Matrix density values vary between 2.65 and 2.75 g/cc. Hydraulic conductivity values obtained by the Dilution Technique vary from 2 10-6 to 5 10-4 m/s.
Resumo:
Résumé: Les gouvernements des pays occidentaux ont dépensé des sommes importantes pour faciliter l'intégration des technologies de l'information et de la communication dans l'enseignement espérant trouver une solution économique à l'épineuse équation que l'on pourrait résumer par la célèbre formule " faire plus et mieux avec moins ". Cependant force est de constater que, malgré ces efforts et la très nette amélioration de la qualité de service des infrastructures, cet objectif est loin d'être atteint. Si nous pensons qu'il est illusoire d'attendre et d'espérer que la technologie peut et va, à elle seule, résoudre les problèmes de qualité de l'enseignement, nous croyons néanmoins qu'elle peut contribuer à améliorer les conditions d'apprentissage et participer de la réflexion pédagogique que tout enseignant devrait conduire avant de dispenser ses enseignements. Dans cette optique, et convaincu que la formation à distance offre des avantages non négligeables à condition de penser " autrement " l'enseignement, nous nous sommes intéressé à la problématique du développement de ce type d'applications qui se situent à la frontière entre les sciences didactiques, les sciences cognitives, et l'informatique. Ainsi, et afin de proposer une solution réaliste et simple permettant de faciliter le développement, la mise-à-jour, l'insertion et la pérennisation des applications de formation à distance, nous nous sommes impliqué dans des projets concrets. Au fil de notre expérience de terrain nous avons fait le constat que (i)la qualité des modules de formation flexible et à distance reste encore très décevante, entre autres parce que la valeur ajoutée que peut apporter l'utilisation des technologies n'est, à notre avis, pas suffisamment exploitée et que (ii)pour réussir tout projet doit, outre le fait d'apporter une réponse utile à un besoin réel, être conduit efficacement avec le soutien d'un " champion ". Dans l'idée de proposer une démarche de gestion de projet adaptée aux besoins de la formation flexible et à distance, nous nous sommes tout d'abord penché sur les caractéristiques de ce type de projet. Nous avons ensuite analysé les méthodologies de projet existantes dans l'espoir de pouvoir utiliser l'une, l'autre ou un panachage adéquat de celles qui seraient les plus proches de nos besoins. Nous avons ensuite, de manière empirique et par itérations successives, défini une démarche pragmatique de gestion de projet et contribué à l'élaboration de fiches d'aide à la décision facilitant sa mise en oeuvre. Nous décrivons certains de ses acteurs en insistant particulièrement sur l'ingénieur pédagogique que nous considérons comme l'un des facteurs clé de succès de notre démarche et dont la vocation est de l'orchestrer. Enfin, nous avons validé a posteriori notre démarche en revenant sur le déroulement de quatre projets de FFD auxquels nous avons participé et qui sont représentatifs des projets que l'on peut rencontrer dans le milieu universitaire. En conclusion nous pensons que la mise en oeuvre de notre démarche, accompagnée de la mise à disposition de fiches d'aide à la décision informatisées, constitue un atout important et devrait permettre notamment de mesurer plus aisément les impacts réels des technologies (i) sur l'évolution de la pratique des enseignants, (ii) sur l'organisation et (iii) sur la qualité de l'enseignement. Notre démarche peut aussi servir de tremplin à la mise en place d'une démarche qualité propre à la FFD. D'autres recherches liées à la réelle flexibilisation des apprentissages et aux apports des technologies pour les apprenants pourront alors être conduites sur la base de métriques qui restent à définir. Abstract: Western countries have spent substantial amount of monies to facilitate the integration of the Information and Communication Technologies (ICT) into Education hoping to find a solution to the touchy equation that can be summarized by the famous statement "do more and better with less". Despite these efforts, and notwithstanding the real improvements due to the undeniable betterment of the infrastructure and of the quality of service, this goal is far from reached. Although we think it illusive to expect technology, all by itself, to solve our economical and educational problems, we firmly take the view that it can greatly contribute not only to ameliorate learning conditions but participate to rethinking the pedagogical approach as well. Every member of our community could hence take advantage of this opportunity to reflect upon his or her strategy. In this framework, and convinced that integrating ICT into education opens a number of very interesting avenues provided we think teaching "out of the box", we got ourself interested in courseware development positioned at the intersection of didactics and pedagogical sciences, cognitive sciences and computing. Hence, and hoping to bring a realistic and simple solution that could help develop, update, integrate and sustain courseware we got involved in concrete projects. As ze gained field experience we noticed that (i)The quality of courseware is still disappointing, amongst others, because the added value that the technology can bring is not made the most of, as it could or should be and (ii)A project requires, besides bringing a useful answer to a real problem, to be efficiently managed and be "championed". Having in mind to propose a pragmatic and practical project management approach we first looked into open and distance learning characteristics. We then analyzed existing methodologies in the hope of being able to utilize one or the other or a combination to best fit our needs. In an empiric manner and proceeding by successive iterations and refinements, we defined a simple methodology and contributed to build descriptive "cards" attached to each of its phases to help decision making. We describe the different actors involved in the process insisting specifically on the pedagogical engineer, viewed as an orchestra conductor, whom we consider to be critical to ensure the success of our approach. Last but not least, we have validated a posteriori our methodology by reviewing four of the projects we participated to and that we think emblematic of the university reality. We believe that the implementation of our methodology, along with the availability of computerized cards to help project managers to take decisions, could constitute a great asset and contribute to measure the technologies' real impacts on (i) the evolution of teaching practices (ii) the organization and (iii) the quality of pedagogical approaches. Our methodology could hence be of use to help put in place an open and distance learning quality assessment. Research on the impact of technologies to learning adaptability and flexibilization could rely on adequate metrics.
