Correspondance de MARCA avec F. BOSQUET. — Pièces diverses relatives à MARCA et à sa famille.

Contient : Lettres de Marca à François Bosquet (1er janvier 1654-28 avril 1662) ; en majeure partie autographes, rangées par ordre chronologique ; Lettre de Bosquet à Mazarin, 1er décembre 1643, — de Cl. de Rébé, archevêque de Narbonne, au même, du 17 novembre 1643 (copies de la main de Baluze) ; Lettres de Bosquet à Marca, en majeure partie autographes, rangées par ordre chronologique (13 mars 1640-30 juin 1654), parmi lesquelles (f. 90) deux lettres de Marca à Bosquet (14 mars et 28 avril 1662) ; Pièces concernant la famille de P. de Marca et sa biographie, parmi lesquelles on remarque : ; Deux lettres adressées à Marca par Marguerite d'Espenan (15 janvier 1660 et 13 décembre 1659 ; originaux.) ; Contrats de mariage de Jérome de Marca (12 février 1341-1342 n. st.) et de son fils Pierre (7 juin 1398) ; copies de la main de Baluze ; Notice sommaire sur Marca, par le même ; Note sur la famille de Marca, depuis 1118, et sur la vie de P. de Marca jusqu'en 1652 ; Généalogies des maisons de Lavedan et de Marca, de la main de P. de Marca ; Mémoires sur les maisons de la Marque en Gascogne et de Rivière en Bigorre ; placards imprimés, extraits du Dictionnaire de Moreri, éd. Vaultier (2 exemplaires) ; Donation d'une somme de 2.000 écus faite par Henri III à Arnauld d'Ossat, 18 juillet 1586 (original) ; Lettres écrites par M. d'Ossat à Thomas de Marca (10 mai 1559-mai 1562) ; Lettre du même à M. de Castille, receveur du clergé, 18 mai 1587 (original) ; Procurations données par le même pour la perception des 2.000 écus à lui attribués (11 février 1588-19 mai 1587) ; originaux, dont le second est accompagné d'un sceau de cire rouge sur cordelettes ; Notice sur la vie de Marca depuis 1652 [cf. supra, f. 117] ; Note sur les dates principales de la vie de Marca (en espagnol) ; Copie des certificats de tonsure, etc. de Marca (1608) ; Billet de La Reynie, 8 janvier 1703 (original) ; Nomination de Marca comme conseiller d'Etat, 15 novembre 1658 ; Note sur la nomination du même à l'évêché de Conserans ; Mémoire sur la censure faite à Rome du De concordia Sacerdotii et Imperii (imprimé de 2 pages in-fol. ; 2 exemplaires) ; Note sur les affaires d'Espagne ; « Commission à MM. les archevesque de Toulouse et evesque d'Orange pour convenir avec les commissaires du roy d'Espagne des limites des deux royaumes du costé de Catalogne. » ; Notes de Baluze sur le projet d'une nouvelle édition du De concordia, et mémoires envoyés par lui sur ce sujet à Le Tellier (21 juin et 18 décembre 1663) ; Arrêt du Conseil d'état condamnant les Lettres de l'autheur des reigles très importantes au sieur de Marca (imprimé de 7 pages in-4° ; Paris, 1659) ; Bref de N. S. P. le pape Alexandre VII escrit à Monseigneur de Marca, du 5 juin 1662 (imprimé de 4 pages in-4° ; Paris, 1662) ; Mémoire pour servir au jugement de l'instance générale de la régale (imprimé de 14 pages in-4° ; s. l. n. d.) ; Mémoire sur la censure du De concordia ; Profession de foi de Marca, renonçant aux opinions contraires à la doctrine de l'Église romaine émises dans le De concordia ; Note sur les derniers moments de Marca ; Note relative à l'affaire du De concordia ; imprimé, 2 p. in-4°, s. l. n. d ; Petrus de Marca lectori ; Barcelone, 14 août 1646 ; imprimé de 4 pages in-4° (3 exemplaires)

Pièces relatives à l'histoire de la MAISON D'AUVERGNE (XIIe-XVIIe siècle). II Notes et copies de pièces parmi lesquelles on remarque les suivantes :

Contient : Hommage de Béraud, dauphin d'Auvergne, et de Bertrand de La Tour à l'abbé de Cluny (1376-1394), feuillets d'un registre sur papier de la fin du XIVe siècle ; Mémoire donné au roi, le 15 novembre 1694, sur l'illustration de la famille de Bouillon ; Extraits d'une ancienne généalogie des comtes de Boulogne ; Extrait de la chronique généalogique des seigneurs de Chauvigny ; « Extrait du calendrier des tesmoins vieux et valétudinaires produits par M. le duc de Berry... contre Morinot de Tourzel, seigneur d'Alegre, au mois juillet 1414 » ; Extrait des titres de Turenne ; « Extrait des comptes d'Oliergues, commençant en 1329. » ; Listes de titres communiqués à de Bar par Baluze ; Extraits des titres à l'abbaye du Bouchet (1192-1505) ; Extraits des titres et des obituaires de Brioude ; Lettre de M. d'Anfreville (6 sept. 1708) ; Armoiries diverses envoyées à Baluze et (f. 92) lettre de M. Mantaigue, de Vic-le-Comte (9 octobre 1703) ; Lettre de David, prieur de l'abbaye du Bouchet, s. d ; Copie de lettres de [Gui] Allard relatives à la maison de La Tour du Pin (1698) et de la réponse de Baluze ; Lettre de [Gui] Allard (Grenoble, 10 février 1698) ; Lettre de M. Estienne (14 octobre 1701) ; Comptes de gravures d'armoiries par l'histoire de la maison d'Auvergne

Pièces relatives à l'histoire de la ville de TULLE. III

Contient : Pièces diverses ; originaux et copies, parmi lesquels on remarque les suivants : ; Notice généalogique sur la maison d'Aubusson ; Généalogie de la famille de Varie ; Extrait des titres de la maison de Sainte-Aulaire ; Mandement d'André-Daniel de Sainte-Aulaire, évêque de Tulle, touchant l'usage des oeufs durant le carême (25 février 1710) ; Billet d'invitation au sacre dudit évêque (29 octobre 1702) ; imprimé ; Extrait des archives de Pompadour ; Extrait de registres d'hommages de l'évêché de Limoges ; Extrait des archives de Pompadour ; Billet d'invitation aux obsèques d'Antoine de Baluze, résident à la cour de Pologne (13 septembre 1681) ; imprimé ; Deux lettres d'A[ndré]-D[aniel de Sainte-Aulaire], évêque de Tulle, à Baluze (7 novembre 1715 et 4 juillet 1710) ; originaux ; Lettre du maréchal-duc de la Feuillade à Baluze (Versailles, 22 décembre 1688) ; original ; Lettre de Teyssier de Regis à Baluze (Uzerche, 21 janvier 1689) ; original ; Billet du maréchal-duc de La Feuillade à Baluze (24 février 1687) ; Extrait d'un registre du Trésor des chartes, certifié par G.-J.-B. de Goth, duc d'Epernon (20 février 1687), envoyé par lui au maréchal de La Feuillade ; Lettre de Duverdier à Baluze (Tulle, 14 février 1686) ; Deux lettres de l'abbé de Fouilhac à Baluze (s. d.) ; « Harangue prononcée dans l'officialité de Tulle par Me Jean-Baptiste Brossard, » copie de la main de Baluze ; « Carmen in laudem J.-B. Brossard, » en vers latins ; page détachée d'un imprimé ; Recueil de copies de la main de Baluze : ; Lettre de M. Lejeune, sans adresse (Paris, 7 avril 1674) ; Harangue prononcée par devant messieurs du chapitre de Tulle par Me Etienne Courrèze ; Harangue adressée à Mascaron, lors de son avènement au siège de Tulle, par le doyen de cette ville, Pierre de La Rue (1672) ; Harangue prononcée par M. le conseiller Lagarde au jour de son installation (4 septembre 1674) ; Requête burlesque de Me Jean-Baptiste Brossard à messieurs du sénéchal et du présidial de Tulle ; Mandement du roi au trésorier de l'Épargne de payer au sieur Baluze la somme de mille livres (26 octobre 1663) ; Deux quittances délivrées par Guillaume, évêque de Tarse, au nom d'Etienne Baluze (1540) ; originaux, parchemin ; Quittance donnée par les syndics de l'église de Tulle à M. Baluze, commissaire enquêteur au sénéchal de ladite ville (21 novembre 1625) ; Généalogie de la famille Baluze ; Lettre de M. de Fenis à M. Baluze, avocat à Tulle (Bordeaux, 7 mars 1596) ; original ; Pièces concernant Antoine de Baluze : ; Deux lettres écrites [à Et. Baluze ?] de Varsovie par J.-C. de Baluze (s. d. et 12 juin 1716) ; Mémoire envoyé par le même original ; Lettre de [Marie-Louise], reine de Pologne à Louis XIV (28 janvier 1662) ; Lettre de J.-C. Baluze (19 décembre 1683) ; Lettre de recommandation [du roi de Pologne] pour Baluze ; Lettre de Jean-Casimir, roi de Pologne, à [Henri de la Motte-Houdancourt], archevêque d'Auch (18 mai 1663) ; Lettres du même à Louis XIV (20 janvier 1662 et 11 janvier 1664) ; Lettre du même au cardinal Mazarin (12 juillet 1660) ; original ; Lettre sans adresse de François Le Hérisson (Léopol en Russie, 30 novembre 1662) ; Note sur la carrière d'Antoine de Baluze en Pologne ; Deux lettres écrites de Varsovie par J.-C. Baluze (16 novembre et 31 août 1714) ; Notice, de la main de Baluze, sur son cousin Antoine Baluze ; Notice du même sur Jean-Casimir Baluze, fils d'Antoine ; Dissertatio de sanctis Claro, Laudo, Vlfardo, Baumado, par Et. Baluze ; imprimé, Tulle, 1656, 40 pages in-8° ; « Noel paschal, ou hymne sacro-burlesque pour l'heureux avènement de Monseigneur de Tulle [Louis de Rechignevoisin de Guron] en son evesché, par le sieur de Chateaunières, » envoyé d'Uzerche le 29 juin 1654

La variété des configurations familiales après une recomposition: choix et contraintes

Les recompositions familiales mettent en exergue les limites des études de la famille fondées sur le ménage. En effet, la famille qui compte dépasse de toute évidence, dans cette situation, les frontières de celui-ci. Sur la base d'un échantillon de 300 femmes ayant un enfant entre 5 et 13 ans, la moitié en situation de recomposition familiale, cette recherche rend compte de la diversité de la composition des contextes familiaux significatifs aux yeux des individus, en distinguant neuf configurations-types. Ces configurations se retrouvent tant dans les familles de première union que dans les familles recomposées. Elles dépassent le cadre du ménage en répondant aux choix familiaux des individus, ainsi qu'aux contraintes socio-démographiques imposées par le réservoir de parenté et l'institutionnalisation du couple.

L'interdiction de discrimination en raison de la nationalité au sens de l'Accord sur la libre circulation des personnes

Introduction : 6 décembre 1992: le peuple suisse rejette l'Accord sur l'Espace économique européen (EEE). Le Conseil fédéral décide alors de privilégier la voie bilatérale pour réglementer ses relations avec l'Union européenne (UE). Près de sept ans plus tard, le 21 juin 1999, un premier paquet de sept accords bilatéraux sont signés à Luxembourg. L'Accord sur la libre circulation des personnes (ALCP ou Accord) en constitue certainement « la partie la plus importante ». L'ALCP a pour objectif de garantir la libre circulation des travailleurs salariés, des travailleurs indépendants ainsi que de certaines catégories de non-actifs, et de faciliter la prestation de services sur le territoire des parties contractantes. Or la réalisation de ces objectifs dépend directement de la mise en oeuvre de l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité. Au coeur même du principe de libre circulation, l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité constitue, sans aucun doute, la clé de voûte de l'Accords. Partant de ce constat, il conviendra d'étudier dans un premier temps le principe de libre circulation (Partie I), puis de nous pencher dans un second temps sur l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité (Partie II). La première partie de notre étude (consacrée à la libre circulation des personnes en vertu de l'ALCP) débutera par un survol des dispositions essentielles à l'appréhension d'un droit fondamental à la libre circulation, ainsi que par une présentation succincte du régime communautaire de libre circulation. Après avoir rappelé les étapes du cheminement ayant conduit à l'adoption de l'ALCP, et après avoir défini les différentes sources régissant la libre circulation entre la Suisse et les Etats membres de l'UE, nous analyserons ensuite l'ALCP lui-même, en procédant à la détermination de son champ d'application ainsi qu'à l'examen des principes généraux qui le régissent. Cet examen nous amènera alors à déterminer le rôle que devrait jouer la jurisprudence de la Cour de justice des Communautés européennes (CJCE) dans le cadre de l'Accord. Fort de cette analyse, nous conclurons cette première partie par une présentation du régime de libre circulation tel qu'institué par l'ALCP, sans oublier bien sûr d'évoquer, finalement, la portée du concept d'entrave et de la notion de citoyenneté européenne dans le cadre de ce régime. La seconde partie de notre étude (consacrée à l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité selon l'ALCP) identifiera, à titre liminaire, les différentes dispositions de l'Accord visant à prohiber les discriminations en raison de la nationalité. Ces dispositions mises en lumière, nous détaillerons alors les étapes de l'examen permettant de relever la présence d'une discrimination en raison de la nationalité, en nous appuyant sur la jurisprudence de la Cour de justice et celle du Tribunal fédéral d'une part, et sur la doctrine développée en matière d'interdiction de discrimination d'autre part. Dans la foulée, nous pourrons ainsi présenter les différentes formes que peut revêtir une discrimination. Nous examinerons, en particulier, le régime prévu par la jurisprudence de la Cour de justice et celle du Tribunal fédéral en matière de discriminations à rebours présentant un élément transfrontalier. Suite de quoi nous serons en mesure - après examen des jurisprudences allemande et autrichienne relatives aux situations internes de discriminations à rebours - de procéder à une appréciation critique de la solution adoptée par le Tribunal fédéral en pareilles situations. A la suite de ces deux chapitres portant sur la notion et sur les formes de discriminations, il y aura lieu de définir le champ d'application matériel et personnel des différentes dispositions de l'Accord visant à interdire les discriminations en raison de la nationalité. Lors de la définition du champ d'application personnel en particulier, il conviendra, en premier lieu, d'identifier les personnes susceptibles d'invoquer ces différentes dispositions (les bénéficiaires). Cet examen débutera par l'identification des conditions générales communes à l'ensemble des dispositions étudiées. Il se poursuivra par l'analyse des conditions spécifiques de chaque norme, et se terminera par une présentation du régime particulier réservé aux membres de la famille et aux travailleurs détachés. En second lieu, il s'agira de déterminer les sujets de droit à l'encontre desquels ces dispositions sont opposables (les destinataires). Plus précisément, il s'agira d'examiner dans quelle mesure les particuliers, en sus des Etats, peuvent être destinataires des différentes obligations de l'ALCP en matière de libre circulation et d'interdiction de discrimination. Les champs d'application ayant été définis, il nous restera alors à examiner les différentes dispositions de l'Accord susceptibles de limiter la portée du principe de non-discrimination. Pour ce faire, nous analyserons en détail l'article 5 Annexe I-ALCP qui permet de limiter les droits consacrés par l'Accord pour des raisons d'ordre public, de sécurité publique ou de santé publique. Nous nous pencherons aussi sur les limitations liées à l'exercice de la puissance publique, consacrées par les articles 10, 16 et 22 al. 1 Annexe I-ALCP. Après un passage en revue des dernières dispositions de l'Accord prévoyant des limitations, nous examinerons ensuite dans quelle mesure certains principes non expressément prévus par l'Accord sont également susceptibles de justifier une différence de traitement en raison de la nationalité. Nous conclurons cette étude en analysant les implications juridiques d'une violation de l'interdiction de discrimination, ceci non seulement dans les relations liant l'Etat à un particulier, mais aussi dans celles liant deux particuliers entre eux. Dans le premier cas de figure nous verrons qu'il y a lieu de différencier l'analyse en fonction du type d'acte en question - les implications d'une violation n'étant pas les mêmes selon que l'on se trouve en présence d'une norme, d'une décision ou d'un contrat (de droit administratif ou de droit privé) présentant un caractère discriminatoire. Dans le second cas de figure, il s'agira cette fois-ci de distinguer les implications des conditions discriminatoires en fonction des différentes phases d'une relation contractuelle - aux stades de la conclusion d'un contrat, de son exécution et de sa résiliation.

Collaboration entre cliniciens et chercheurs autour de la "consultation systémique": double regard sur un cas clinique

Cet article vise à montrer comment chercheurs et cliniciens peuvent collaborer et s'enrichir mutuellement en utilisant la «consultation systémique», en deux séances, dont le but est l'évaluation des interactions familiales, avec mise en lumière des ressources comme des difficultés de la famille. Lors d'une première rencontre, les questions qui motivent les parents et/ou le(s) thérapeute(s) à consulter sont formulées et la famille est invitée à faire des jeux familiaux semi-standardisés qui sont filmés. Lors d'une deuxième rencontre réunissant les mêmes personnes, un visionnement d'extraits des films sert de base aux réponses des chercheurs et à une discussion commune. Une vignette clinique, concernant des violences intrafamiliales, illustrera la richesse et l'utilité de ces consultations et montrera qu'une collaboration entre chercheurs et cliniciens est fructueuse pour toutes les parties concernées.

Carrière sportive et socialisation secondaire en cyclisme sur route : les cas de la Belgique, la France et la Suisse. Rapport de fin de recherche financé par l'Agence Mondiale Antidopage

Le projet s'intéresse aux socialisations des jeunes cyclistes sur route dans la phase de la carrière où ils deviennent des espoirs nationaux. Pour certains, cela correspond au passage d'une structure sportive amateur de haut niveau vers une équipe professionnelle. Cette phase semble constituer un moment clé de la consommation de produits dopants. Ces espoirs sont exposés à un nouvel environnement et une nouvelle logique professionnelle s'impose à eux, avec ses espoirs de carrière et de profits et ses risques. Ils sont confrontés à de nouveaux groupes sociaux avec lesquels s'établit un système d'interactions. Avec le temps, ces groupes vont notamment inculquer aux jeunes coureurs de nouvelles normes en matière de santé, de fatigue, d'expériences, d'éthique et d'entraînement.Il s'agit plus particulièrement d'observer les modes de socialisation des jeunes espoirs du cyclisme pour comprendre comment s'immiscent les pratiques de dopage dans les biographies des sportifs. Dans une optique de prévention, ce travail se propose d'étudier les effets de la socialisation. Comme le souligne H. Becker (1985), la déviance est le fruit d'un acte collectif. Il s'agit alors de comprendre comment, au contact de divers groupes encadrants (pairs, entraîneurs, dirigeants, médecins), les savoir-faire mais aussi les normes, les valeurs se construisent au cours de la phase de socialisation professionnelle. Il est important de comprendre les effets des interactions entre ces groupes et le jeune espoir. Cette socialisation semble correspondre à l'inculcation d'une culture cycliste qu'il s'agira de décrire en prenant en compte deux formes de transmission des normes : une explicite, à certains moments de la journée, où sont abordées les techniques de course, les tactiques, les modes d'entraînement et une implicite, pendant laquelle sont diffusées des valeurs qui conduisent le sportif à faire le choix du dopage. Dans le cas du dopage, nous nous intéresserons notamment aux normes de santé, d'éthique, aux conceptions de la pratique sportive en adéquation avec le suivi médical pendant la phase amateur puis néo-professionnelle. La formation, ou transformation, de ces représentations sera appréhendée à travers les interactions entre coureurs et encadrement lors des différents moments de leur quotidien. Il s'agira également d'étudier le cadre social de ces interactions. A partir des récits de vie collectés, nous essayerons de déterminer les moments où les choix s'opèrent et nous y analyserons les conduites.L'acquisition des représentations associées au dopage est le produit du double mouvement de l'action sociale des individus et des effets des structures organisationnelles et institutionnelles. En conséquence, nous nous intéresserons également à l'influence des différents dispositifs tels que la famille, l'école, le club, la structure médicale, la fédération nationale, sur les représentations des coureurs.Cette étude reposera sur une analyse comparée des cyclistes belges, français et suisses. Les carrières seront analysées à partir d'entretiens semi-directifs (75) auprès de (1) jeunes athlètes (18-23 ans) qui vivent les phases de professionnalisation, (2) d'anciens cyclistes ayant vécu les normes de socialisation du milieu et (3) des acteurs clefs de l'organisation des différents dispositifs (entraîneurs, dirigeants, médecins). Notre démarche méthodologique s'adosse à celles déjà expérimentées dans des travaux antérieurs (notamment, Brissonneau, 2003).

La prima Cantica della Divina Comedia con i commenti attribuiti a Jacopo di Dante.

Famille d'Angoulême (?); François Ier; Bibliothèque du roi à Fontainebleau. N° 2 de l’inventaire de 1496 de la bibliothèque de la famille d’Angoulême à Cognac "Item le libvre de Dan[te] (?) escript en parchemin et à la main et en ytalien et en françoys. Couvert de drap de soye broché d'or ouquel y a deux fermoers d'argent aux armes de feu mondit seigneur. Lequel libvre est historié" (?) . Cote de la bibliothèque personnelle de François Ier « 202 ». N° ? du catalogue de la Bibliothèque du roi à Paris à la fin du XVIe s.

Naître et grandir au sein de la triade : le développement de l'alliance familiale

INTRODUCTION : L'alliance familiale : une jonction entre les approches développementale, familiale et systémique / Nicolas Pavez, France Frascarolo-Moutinot et Hervé Tissot - LA TRIADE PARENTS-BEBE : THEORIE ET EVALUATION DES INTERACTIONS : Le modèle de l'alliance familiale et le Jeu Trilogique de Lausanne (LTP) / Nicolas Favez - Observation des interactions triadiques en périnatalité : le Jeu du Change / Jérôme Rime et Werner Stadlmayr - Observation des interactions dans les familles avec plusieurs enfants : le Jeu du Pique-Nique / France Frascarolo-Moutinot et Nicolas Favez - L'observation du coparentage dans les familles biparentales : influence du contexte et de l'âge de l'enfant / Regina Kuersten-Hogan et James P. McHale - LE DEVELOPPEMENT NORMATIF DE LA GROSSESSE A L'ECOLE : La capacité triangulaire du bébé : une illustration à l'aide de deux cas contrastés / Elisabeth Fivaz-Depeursinge et Nicolas Favez - L'alliance coparentale prénatale comme prédicteur des perceptions du coparentage au post-partum / Sarah J. Schappe-Sullivan, Claire M. Kamp Dush et Daniel J. Bower - L'évolution de l'alliance familiale et son impact sur l'enfant à l'âge de 5 ans : une étude longitudinale en Suisse / Nicolas Favez, France Frascarolo-Moutinot et Chloé Lavanchy Scaiola - L'évolution de l'alliance familiale et son impact sur l'enfant à l'âge de 4 ans : une étude longitudinale en Italie / Alessandra Simonelli, Mara Bighin et Francesca De Palo - LA THÉRAPIE AVEC LES TRIADES : Alliance familiale dans les troubles fonctionnels et du comportement du nourrisson : évaluation avant et après une intervention thérapeutique. Une étude exploratoire / Marie-Joëlle Hervé... et al. - Le Jeu Trilogique de Lausanne (LTP) en clinique : application dans le contexte d'interventions de soutien à la relation parents-enfants / Silvia Mazzoni et Anna Lubrano Lavadera - Les comportements relationnels de l'enfant comme porte d'entrée pour intervenir sur le système familial / Chloé Lavanchy Scaiola et Kaija Puura - Le Reflective Family Play : un traitement de la famille entière centré sur l'attachement et le système familial / Diane Philipp et Christie Hayos - APPLICATIONS SPECIFIQUES : Le coparentage comme construit universel caractérisant diverses formes familiales : avancées et perspectives / James McHale et Rahael Kurrien - Les alliances coparentales dans les familles lesboparentales / Salvatore D'Amore, Alessandra Simonelli et Marina Miscioscia - Alliance familiale entre père, mère et leur bébé conçu par fécondation in vitro / Joëlle Darwiche... et al. - CONCLUSION : Le bébé dans la triade précoce / Nicolas Pavez, France Frascarolo-Moutinot et Hervé Tissot

Mécanismes moléculaires de la sécrétion d'insuline : implication de Slac2c/MyRIP, protéine effectrice de Rab27a, et rôle des phosphoinositides dans le processus d'exocytose

Résumé : La sécrétion de l'insuline en réponse au glucose circulant dans le sang est la fonction principale de la cellule β. La perte de cette fonction est une des caractéristiques du diabète de type 2. L'exocytose est une fonction cellulaire indispensable au renouvellement des composants lipidiques et protéiques de la membrane cellulaire, à la communication entre les cellules et au maintien d'un environnement adéquat. On peut distinguer deux types d'exocytose : l'exocytose constitutive et l'exocytose régulée. Cette dernière est déclenchée par des stimuli externes. L'exocytose régulée est contrôlée au niveau de la fusion des vésicules de sécrétion avec la membrane plasmique. Certains composants moléculaires impliqués dans ce processus font partie de la famille des GTPases Rab. Les deux membres de cette famille impliqués sont Rab3 et Rab27. Nous avons étudié le rôle de la GTPase Rab27 dans les cellules INS-1E, une lignée cellulaire pancréatique β qui sécrète de l'insuline de façon régulée. Nous avons trouvé que la diminution d'expression de la protéine en utilisant le technique de « RNA interference » diminue la sécrétion stimulée, mais que la distribution des granules n'est nullement affectées par ce changement d'activité intrinsèque. Un des effecteurs identifiés de cette GTPase est Slac2c/MyRIP. Cette protéine possède plusieurs domaines fonctionnels dont un qui lui permet de se lier à l'actine, constituant du cytosquelette cellulaire. L'ensemble de nos résultats suggèrent que Rab27 et MyRIP font partie d'un complexe permettant l'interaction de la granule de sécrétion avec le cytosquelette d'actine corticale et participent à la régulation des dernières étapes de l'exocytose d'insuline. Ensuite, nous avons étudié les phosphoinositides (PI). Les phosphoinositides sont d'importantes molécules impliquées dans le régulation du trafic vésiculaire. Nous avons trouvé que le phosphatidylinosito1-4-phosphate (PI4P) et le phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PI(4,5)P2) augmentent la sécrétion sous l'action de 10µM de Ca2+ dans les cellules INS-1E perméabilisées avec la streptolysine-O. En plus, nous avons démontré que l'exocytose est diminuée dans les cellules intactes exprimant une protéine qui séquestre le PI(4,5)P2. Une diminution similaire est observée en diminuant l'expression de deux enzymes impliquées dans la production du PI(4,5)P2, la PI4Kinase β type III et la PIP5Kinase γ type I. Pour clarifier le mécanisme d'action des PI, nous avons investigué l'implication de trois cibles potentielles des PI, la PLD1, CAPS1 et Mint1. Pour ce faire, nous avons réduit le niveau d'expression endogène de ces protéines, ce qui inhibe la libération d'hormones provoquée par le glucose. Tout ceci indique donc que la production du PI(4,5)P2 est nécessaire pour le contrôle de la sécrétion et suggère qu'une partie de l'effet du PI sur la sécrétion pourrait être exercé par l'activation de la PLD1, CAPS1 et Mint1. Abstract Insulin release from pancreatic β-cells plays an essential role in the achievement of blood glucose homeostasis and defects in the regulation of this process lead to profound metabolic disorders and hyperglycaemia (eg. type 2 diabetes). Almost every cell in our organism releases proteins and other biological compounds using a fundamental cellular process known as constitutive exocytosis. In exocrine and endocrine glands, the cells are endowed with an additional and more refined release mechanism directly tuned by extracellular signals. This process, referred to as regulated exocytosis, ensures the timely delivery of molecules such as peptide hormones and digestive enzymes to match the moment¬-to-moment requirements of the organism. Some of the molecular components involved in this process have been identified, including Rab3 and Rab27, two GTPases that regulate the final steps of secretion in many cells. We investigated the involvement of Rab27 GTPase in the secretory process of the insulin-secreting cell line INS-1E. We found that selective reduction of Rab27 expression by RNA interference did not alter granule distribution but impaired exocytosis triggered by insulin secretagogues. Screening for potential effectors revealed that Slac2c/MyRIP is associated with granules and attenuation of Slac2c expression severely impaired hormone release. This protein contains several functional domains, including, a binding domain for the cellular cytoskeleton constituent actin. Taken together our data suggest the Rab27 and MyRIP are part of a complex mediating the interaction of secretory granules with cortical cytoskeleton and participate to the regulation of the final steps in insulin exoctytosis. In the second part of the thesis, we studied phosphoinositides (PI). Phosphoinositides are important molecules involved in the regulation of vesicular trafficking. We found that phosphatidylinosito1-4-phosphate (PI4P) and phosphatidylinosito1-4,5-biphosphate (PI(4,5)P2) increase the secretory response triggered by 10µM Ca2+ in streptolysin-O permeabilized insulin-secreting INS-1E cells. In addition, nutrient-induced exocytosis was diminished in intact cells expressing constructs that sequester PI(4,5)P2. A similar decrease was observed after silencing of two enzymes involved in PI(4,5)P2 production, type III PI4Kinase β and type I PIP5Kinase γ, by RNA interference. To clarify the mechanism of action of PI, we investigated the involvement in the regulation of exocytosis of three potential PI targets, PLD1, CAPS1 and Mint1. Transfection of cells with silencers capable of reducing the endogenous levels of these proteins inhibited hormone release elicited by glucose. Our data indicate that the production PI(4,5)P2 is necessary for proper control of p-cell secretion and suggest that at least part of the effects of PI on insulin exocytosis could be exerted through the activation of PLD1, CAPS1 and Mint1.

Characterization of cytoplasmic antiviral signaling pathways

Summary Multicellular organisms have evolved the immune system to protect from pathogen such as viruses, bacteria, fungi or parasites. Detection of invading pathogens by the host innate immune system is crucial for mounting protective responses and depends on the recognition of microbial components by specific receptors. The results presented in this manuscript focus on the signaling pathways involved in the detection of viral infection by the sensing of viral nucleic acids. First, we describe a new regulatory mechanism controlling RNA-sensing antiviral pathways. Our results indicate that TRIF and Cardif, the crucial adaptor proteins for endosomal and cytoplasmic RNA detection signaling pathway, are processed and inactivated by caspases. The second aspect investigated here involves a signaling pathway triggered upon cytosolic DNA sensing. The interferon inducible protein DAI was recently described as a DNA sensor able to induce the activation of IRFs and NF-κΒ transcription factors leading to type I interferon production. Here we identify two RIP homotypic interaction motifs (RHIMs) in DAI and demonstrate that they mediate the recruitment of RIP1 and RIP3 and the subsequent NF-κΒ activation. Moreover, we observed that the mouse cytomegalovirus RHIM- containing protein M45 has the potential to block this signaling cascade by interfering with the formation of the DAI-RIP1/3 signaling complex. Finally, we report the generation and the initial characterization of NLRX1-deficient mice. NLRX1 is a member of the NOD-like receptor family localized to the mitochondria. The function of NLRX1 is still controversial: one study proposed that NLRX1 acts as an inhibitor of the RIG-like receptor (RLR) antiviral pathway by binding the adaptor protein Cardif, whereas another report implicated NLRX1 in the generation of reactive oxygen species (ROS) and the amplification of NF-κΒ and JNK triggered by TNF-α, poly(I:C) or Shigella infection. Collectively, our results indicate that NLRX1-deficiency does not affect RLR signaling nor TNF-α induced responses. Proteomics analysis identified UQCRC2, a subunit of the complex III of the mitochondrial respiratory chain, as a NLRX1 binding partner. This observation might reveal a possible functional link between NLRX1 and mitochondrial respiration and/or ROS generation. Résumé Au cours de l'évolution, les organismes multicellulaires ont développé le système immunitaire afin de se protéger contre les pathogènes. Une étape cruciale pour le déclenchement des réponses protectrices est la reconnaissance par les cellules du système immunitaire de molécules propres aux microbes grâce à des récepteurs spécifiques. Les résultats présentés dans cette thèse décrivent des nouveaux aspects concernant les voies de signalisation impliquées dans la détection des virus. Le premier projet décrit un mécanisme de régulation des voies activées par la détection d'ARN virale. Nos résultats montrent que TRIF et Cardif, des protéines adaptatrices des voies déclenchées par la reconnaissance de ces acides nucléiques au niveau des endosomes et du cytoplasme, sont clivés et inactivés par les caspases. Le projet suivant de notre recherche concerne une voie de signalisation activée par la détection d'ADN au niveau du cytoplasme. La protéine DAI a été récemment décrite comme un senseur pour cet ADN capable d'activer les facteurs de transcription IRF et NF-κΒ et d'induire ainsi la production des interférons de type I. Ici on démontre que DAI interagit avec RIP1 et RIP3 par le biais de domaines appelés RHIM et que ce complexe est responsable de l'activation de NF-κΒ. On a aussi identifié une protéine du cytomégalovirus de la souris, M45, qui contient ce même domaine et on a pu démontrer qu'elle a la capacité d'interférer avec la formation du complexe entre DAI et RIP1/RIP3 bloquant ainsi l'activation de NF-κΒ. Enfin on décrit ici la génération de souris déficientes pour le gène qui code pour la protéine NLRX1. Cette protéine fait partie de la famille des récepteurs NOD et est localisée dans la mitochondrie. Une étude a suggéré que NLRX1 agit comme un inhibiteur des voies antivirales activées par les récepteurs du type RIG-I (RLR) en interagissant avec la protéine adaptatrice Cardif. Une autre étude propose par contre que NLRX1 participe à la production des dérivés réactifs de l'oxygène et contribue ainsi à augmenter l'activation de NF- κΒ et JNK induite par le TNF-α ou le poly(I:C). Nos résultats montrent que l'absence de NLRX1 ne modifie ni la voie de signalisation RLR ni les réponses induites par le TNF-α. Des analyses ultérieures ont permis d'identifier comme partenaire d'interaction de NLRX1 la protéine UQCRC2, une des sous-unités qui composent le complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette observation pourrait indiquer un lien fonctionnel entre NLRX1 et la respiration mitochondriale ou la production des dérivés réactifs de l'oxygène au niveau de cette organelle.

Mécanismes moléculaires de l'homodimérisation de la protéine Scaffold IB1 et son implication dans la sécrétion d'insuline

RÉSUMÉ Les kinases activées par des mitogènes (MAPKs) constituent une importante famille d'enzymes conservée dans l'évolution. Elles forment un réseau de signalisation qui permet à la cellule de réguler spécifiquement divers processus impliqués dans la différenciation, la survie ou l'apoptose. Les kinases formant le module MAPK sont typiquement disposées en cascades de trois partenaires qui s'activent séquentiellement par phosphorylation. Le module minimum est constitué d'une MAPK kinase kinase (MAPKKK), d'une MAPK kinase (MAPKK) et d'une MAPK. Une fois activée, la MAPK phosphoryle différents substrats tels que des facteurs de transcription ou d'autres protéines. Chez les mammifères, trois groupes principaux de MAPKs ont été identifiés. Il s'agit du groupe des kinases régulées par des signaux extracellulaires du type «mitogènes » (ERK), ainsi que des groupes p38 et cJun NH2-terminal kinase (JNK), ou SAPK pour stress activated protein kinase, plutôt activées par des stimuli de type «stress ». De nombreuses études ont impliqué JNK dans la régulation de différents processus physiologiques et pathologiques, comme le diabète, les arthrites rhumatoïdes, l'athérosclérose, l'attaque cérébrale, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. JNK, en particulier joue un rôle dans la mort des cellules sécrétrices d'insuline induite par l'interleukine (IL)-1 β, lors du développement du diabète de type 1. IB1 est une protéine scaffold (échafaud) qui participe à l'organisation du module de JNK. IB1 est fortement exprimée dans les neurones et les cellules β du pancréas. Elle a été impliquée dans la survie des cellules, la régulation de l'expression du transporteur du glucose de type 2 (Glut-2) et dans le processus de sécrétion d'insuline glucose-dépendante. IBl est caractérisée par plusieurs domaines d'interaction protéine-protéine : un domaine de liaison à JNK (JBD), un domaine homologue au domaine 3 de Src (SH3) et un domaine d'interaction avec des tyrosines phosphorylées (PID). Des partenaires d'IB1, incluant les membres de la familles des kinases de lignée mélangée (MLKs), la MAPKK MKK7, la phosphatase 7 des MAPKs (MKP-7) ainsi que la chaîne légère de la kinésine, ont été isolés. Tous ces facteurs, sauf les MLKs et MKK7 interagissent avec le domaine PID ou l'extrême partie C-terminale d'IBl (la chaîne légère de la kinésine). Comme d'autres protéines scaffolds déjà décrites, IBl et un autre membre de la famille, IB2, sont capables d'homo- et d'hétérodimériser. L'interaction a lieu par l'intermédiaire de leur région C-terminale, contenant les domaines SH3 et PID. Mais ni le mécanisme moléculaire, ni la fonction de la dimérisation n'ont été caractérisés. Le domaine SH3 joue un rôle central lors de l'assemblage de complexes de macromolécules impliquées dans la signalisation intracellulaire. Il reconnaît de préférence des ligands contenant un motif riche en proline de type PxxP et s'y lie. Jusqu'à maintenant, tous les ligands isolés se liant à un domaine SH3 sont linéaires. Bien que le domaine SH3 soit un domaine important de la transmission des signaux, aucun partenaire interagissant spécifiquement avec le domaine SH3 d'IB1 n'a été identifié. Nous avons démontré qu'IBl homodimérisait par un nouveau set unique d'interaction domaine SH3 - domaine SH3. Les études de cristallisation ont démontré que l'interface recouvrait une région généralement impliquée dans la reconnaissance classique d'un motif riche en proline de type PxxP, bien que le domaine SH3 d'IB1 ne contienne aucun motif PxxP. L'homodimère d'IB1 semble extrêmement stable. Il peut cependant être déstabilisé par trois mutations ponctuelles dirigées contre des résidus clés impliqués dans la dimérisation. Chaque mutation réduit l'activation basale de JNK dépendante d'IB 1 dans des cellules 293T. La déstabilisation de la dimérisation induite par la sur-expression du domaine SH3, provoque une diminution de la sécrétion d'insuline glucose dépendant. SUMMARY Mitogen activated kinases (MAPK) are an important and conserved enzyme family. They form a signaling network required to specifically regulate process involved in cell differentiation, proliferation or death. A MAPK module is typically organized in a threekinase cascade which are activated by sequential phosphorylation. The MAPK kinase kinase (MAPKKK), the MAPK kinase (MAPKK) and the MAPK constitute the minimal module. Once activated, the MAPK phosphorylates its targets like transcription factors or other proteins. In mammals, three major groups of MAPKs have been identified : the group of extra-cellular regulated kinase (ERK) which is activated by mitogens and the group of p38 and cJun NH2-terminal kinase (JNK) or SAPK for stress activated protein kinase, which are activated by stresses. Many studies implicated JNK in many physiological or pathological process regulations, like diabetes, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, strokes or Parkinson and Alzheimer disease. In particular, JNK plays a crucial role in pancreatic β cell death induced by Interleukin (IL)-1 β in type 1 diabetes. Islet-brain 1 (IB 1) is a scaffold protein that interacts with components of the JNK signal-transduction pathway. IB 1 is expressed at high levels in neurons and in pancreatic β-cells, where it has been implicated in cell survival, in regulating expression of the glucose transporter type 2 (Glut-2) and in glucose-induced insulin secretion. It contains several protein-protein interaction domains, including a JNK-binding domain (JBD), a Src homology 3 domain (SH3) and a phosphotyrosine interaction domain (PID). Proteins that have been shown to associate with IB 1 include members of the Mixed lineage kinase family (MLKs), the MAPKK MKK7, the MAPK phosphatase-7 MKP7, as well as several other ligands including kinesin light chain, LDL receptor related family members and the amyloid precursor protein APP. All these factors, except MLK3 and MKK7 have been shown to interact with the PID domain or the extreme C-terminal part (Kinesin light chain) of IB 1. As some scaffold already described, IB 1 and another member of the family, IB2, have previously been shown to engage in oligomerization through their respective C-terminal regions that include the SH3 and PID domains. But neither the molecular mechanisms nor the function of dimerization have yet been characterized. SH3 domains are central in the assembly of macromolecular complexes involved in many intracellular signaling pathways. SH3 domains are usually characterized by their preferred recognition of and association with canonical PxxP motif. In all these cases, a single linear sequence is sufficient for binding to the SH3 domain. However, although SH3 domains are important elements of signal transduction, no protein that interacts specifically with the SH3 domain of IB 1 has been identified so far. Here, we show that IB 1 homodimerizes through a navel and unique set of SH3-SH3 interactions. X-ray crystallography studies indicate that the dieter interface covers a region usually engaged in PxxP-mediated ligand recognition, even though the IB 1 SH3 domain lacks this motif. The highly stable IB 1 homodimer can be significantly destabilized in vitro by individual point-mutations directed against key residues involved in dimerization. Each mutation reduces IB 1-dependent basal JNK activity in 293T cells. Impaired dimerization induced by over-expression of the SH3 domain also results in a significant reduction in glucose-dependent insulin secretion in pancreatic β-cells.

Le triangle primaire : le père, la mère, le bébé

Préface de Daniel N. Stern - Préface d'Édith Goldbeter Merinfeld - Introduction à la deuxième édition - Comment aborder la famille - Le modèle familial de Lausanne: présentation générale - Typologie des alliances - Les fondements structuraux des alliances familiales - Les fondements dynamiques des alliances familiales - La petite enfance du processus triangulaire - Alliance de travail et interventions d'encadrement - Consultations avec des thérapeutes et des familles - Du développement du nourrisson à la dynamique - Le triangle primaire - Annexe A : Résultats du LTP - Annexe B : Consigne du jeu trilogique de Lausanne