Subject response rates in case-control studies of cancer : time trends, study design determinants, and quality of reporting

Objectifs: Examiner les tendances temporelles, les déterminants en lien avec le design des études et la qualité des taux de réponse rapportés dans des études cas-témoins sur le cancer publiées lors des 30 dernières années. Méthodes: Une revue des études cas-témoins sur le cancer a été menée. Les critères d'inclusion étaient la publication (i) dans l’un de 15 grands périodiques ciblés et (ii) lors de quatre périodes de publication (1984-1986, 1995, 2005 et 2013) couvrant trois décennies. 370 études ont été sélectionnées et examinées. La méthodologie en lien avec le recrutement des sujets et la collecte de données, les caractéristiques de la population, les taux de participation et les raisons de la non-participation ont été extraites de ces études. Des statistiques descriptives ont été utilisées pour résumer la qualité des taux de réponse rapportés (en fonction de la quantité d’information disponible), les tendances temporelles et les déterminants des taux de réponse; des modèles de régression linéaire ont été utilisés pour analyser les tendances temporelles et les déterminants des taux de participation. Résultats: Dans l'ensemble, les qualités des taux de réponse rapportés et des raisons de non-participation étaient très faible, particulièrement chez les témoins. La participation a diminué au cours des 30 dernières années, et cette baisse est plus marquée dans les études menées après 2000. Lorsque l'on compare les taux de réponse dans les études récentes a ceux des études menées au cours de 1971 à 1980, il y a une plus grande baisse chez les témoins sélectionnés en population générale ( -17,04%, IC 95%: -23,17%, -10,91%) que chez les cas (-5,99%, IC 95%: -11,50%, -0,48%). Les déterminants statistiquement significatifs du taux de réponse chez les cas étaient: le type de cancer examiné, la localisation géographique de la population de l'étude, et le mode de collecte des données. Le seul déterminant statistiquement significatif du taux de réponse chez les témoins hospitaliers était leur localisation géographique. Le seul déterminant statistiquement significatif du taux de participation chez les témoins sélectionnés en population générale était le type de répondant (sujet uniquement ou accompagné d’une tierce personne). Conclusion: Le taux de participation dans les études cas-témoins sur le cancer semble avoir diminué au cours des 30 dernières années et cette baisse serait plus marquée dans les études récentes. Afin d'évaluer le niveau réel de non-participation et ses déterminants, ainsi que l'impact de la non-participation sur la validité des études, il est nécessaire que les études publiées utilisent une approche normalisée pour calculer leurs taux de participation et qu’elles rapportent ceux-ci de façon transparente.

Étude des voies de signalisation activées par la prostaglandine F2α dans les cellules de cancer colorectal

Le cancer colorectal représente la troisième forme de cancer la plus fréquente au Canada. Malgré les récents développements, aucun traitement curatif n’est disponible pour les patients diagnostiqués à un stade avancé de la maladie. Plusieurs évidences supportent un rôle important des prostaglandines dans cette maladie. En effet, une surexpression des récepteurs de type EP et FP est remarquée. Ces derniers ainsi que les molécules de signalisations intracellulaires qu’ils activent représentent donc de nouvelles cibles pour traiter ce cancer. Nous et d’autres groupes avons démontré que les protéines G monomériques sont des petits interrupteurs moléculaires importants dans la signalisation intracellulaire engagée par les récepteurs dans des cellules saines mais qu’un dérèglement de celles-ci est associé au cancer. L’objectif principal de ce projet de recherche vise donc à identifier les voies de signalisations par lesquelles le récepteur FP contribue aux capacités invasives des cellules tumorales d’origine colorectale. Notre hypothèse est que la protéine ARF6, une des 6 isoformes des ARFs, et la protéine RhoA, agissent pour coordonner l’activation des voies de signalisations associées à la migration et l’invasion cellulaire. Nos résultats ont indiqué que la stimulation des cellules HEK293 exprimant de façon stable le récepteur FP (HA-FP) ainsi que les cellules SW480, une lignée invasive de cancer colorectal, par le PGF2α augmentait les niveaux d’activation d’ARF6 mais également de la protéine RhoA. De plus, d’autres médiateurs et intermédiaires associés à la réorganisation du cytosquelette comme la cofiline et la chaine légère de la myosine (MLC) ont été hautement phosphorylés suite à la stimulation par la prostaglandine. Ces observations sont associées avec une augmentation des fibres de stress dans les cellules. Nous avons tenté de déterminer si l’inhibition de ces protéines G affectait la capacité du PGF2α à activer ces intermédiaires de signalisation ainsi que certains effets biologiques. Ainsi, nos expériences contribueront à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement du cancer colorectal.

Role of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 5 in Breast Cancer Studied by Intracrinology

Dans cette thèse, je présente une étude (1) du rôle de la 17β-HSD5 dans la modulation des taux d’hormones et dans la prolifération, et l’impact de l’expression de la 17β-HSD5 sur d’autres protéines de BC cellules; (2) une étude comparative sur trois enzymes (17β-HSD1, 17β-HSD7 et 3α-HSD3) avec la provision de DHEA et ses substrats directes soit l’E1 ou la DHT. Les principaux résultats obtenus dans cette étude sont les suivants: (1) en utilisant l’ARN d’interférence de la 17β-HSD5, des immunodosages enzymatiques et des tests de prolifération de cellules démontrent que l’expression de la 17β-HSD5 est positivement corrélée à un niveau de T et de DHT dans les BCC, mais négativement corrélée pour l’E2 et la prolifération des cellules de BC (2) les analyses quantitatives de PCR en temps réel et de Western blot ont démontré que l’inhibition de l’expression de la 17β-HSD5 régule à la hausse l’expression de l’aromatase dans les cellules MCF-7. (3) L’analyse d’ELISA de la prostaglandine E2 a vérifié que l’expression accrue de l’aromatase a été modulée par des niveaux élevés de PGE2 après l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5. (4) Le test de cicatrisation a montré que l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5 favorise l’augmentation de la migration cellulaire. (5) L’expression du gène 17β-HSD5 dans des échantillons cliniques, à partir de l’analyse de base de données ONCOMINE, a montré que sa plus faible expression a été corrélée avec le statut de l’HER-2 et de la métastase de la tumeur. (6) Les données protéomiques révèlent également que des protéines impliquées dans les voies métaboliques sont fortement exprimées dans les cellules MCF-7 après l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5. (7) L’étude n’a démontré aucune différence dans la fonction biologique de la 17β-HSD1 et de la 17β-HSD7 lorsqu’elles sont cultivées avec différentes stéroïdes: tel que les niveaux de stéroides, la prolifération cellulaire et les protéines régulées. (8) Toutefois, la supplémentation du milieu de culture se révèle avoir un impact marqué sur l’étude de la 3α-HSD3. (9). Nous avons proposé que l’utilisation de la DHEA comme source d’hormone puisse entraîner une meilleure imitation des conditions physiologiques post-ménopausales en culture cellulaire selon l’intracrinologie.

Les influences de la socialisation des genres sur l’expérience d’hommes ayant assuré des soins palliatifs de fin de vie à domicile pour leur conjointe atteinte d’un cancer en phase terminale

Notre étude a comme objectif de mieux comprendre comment la socialisation des hommes se manifeste dans le rôle de conjoints proches aidants à domicile, pour une conjointe atteinte d’un cancer à l’étape pré-terminale et terminale. Elle s’inscrit en tant que recherche exploratoire et compréhensive, d’orientation constructiviste. Le modèle de Schulz et de Cantor ont inspiré l’analyse des résultats. Douze hommes ont été rencontrés lors d’entrevues semi-dirigées. L’âge des répondants a permis d’avoir un échantillon d’hommes représentatif de deux générations différentes, soit celle des vétérans (1922-1945) et celle des baby-boomers (1946-1964). Selon leur génération, ils ont été exposés de façon plus ou moins importante aux valeurs et aux prescriptions sociales en ce qui concerne les genres. Il semble que ce soit le fait d’être informé, plutôt que le niveau d’éducation, qui a une influence sur le contexte de soins en procurant aux conjoints soignants les outils nécessaires pour mieux répondre aux demandes des soins. Il apparaît que les hommes qui ont conservé le modèle traditionnel du partage des tâches ont eu plus de difficultés à assurer le vie domestique de la maison. Les réseaux formels ont suppléé au manque de ressources familiales et au manque de connaissances des répondants. L’amour, le désir d’offrir les meilleurs soins et la fidélité à leur engagement sont des motifs à la base de la prise en charge. Les hommes plus jeunes n’ont pas hésité à quitter leur travail pour prendre soin. Ils n’ont pas exprimé de craintes quant à leur masculinité. Quant aux plus âgés à la retraite, ils auraient été hésitants à quitter leur travail pour soigner si la situation s’était présentée. Retenons que les hommes sont en mesure d’assumer ce qui doit être fait, mais à leur manière, c’est-à-dire en y apportant ce qu’ils ont à offrir en tant qu’homme.

Caractérisation des mécanismes moléculaires liés à p53 régulant l’expression du gène P2RY6.

Le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est un récepteur couplé à une protéine G responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation. Dans l’épithélium du côlon, il participe au maintien de l’équilibre hydrique, mais il a été montré que le récepteur P2Y[indice inférieur 6] participait à l’aggravation des symptômes inflammatoires dans la maladie de Crohn ou dans la colite ulcéreuse. Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des facteurs pouvant mener au cancer colorectal. En effet, il existe deux types de cancers colorectaux : le cancer sporadique et le cancer associé à la colite qui se différencient notamment par la séquence d’apparition de mutations génétiques. Par exemple, le gène TP53 est muté de façon tardive dans le cancer colorectal sporadique et muté de façon précoce dans le cancer associé à l’inflammation. Puisque le récepteur P2Y[indice inférieur 6] est impliqué dans la création d’un environnement pro-inflammatoire, nous nous sommes intéressés au rôle de p53 sur l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] et avons formulé l’hypothèse suivante : la présence de TP53 mutant va réguler de façon différentielle l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. L’objectif général des travaux est le suivant : caractériser les mécanismes moléculaires liés à TP53 régulant l’expression du gène P2RY[indice inférieur 6] dans le cancer colorectal. Les objectifs spécifiques pour ce projet de recherche sont donc : (1) déterminer et caractériser les régions promotrices du gène P2RY[indice inférieur 6] dans les cellules épithéliales intestinales cancéreuses et (2) étudier l’effet de la protéine p53 de type sauvage ou mutée sur l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Le gène P2RY[indice inférieur 6] code pour 8 variants d’ARN messagers. Les variants 1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8 codent pour l’isoforme 1 du récepteur P2Y[indice inférieur 6], forme connue du récepteur. Le variant 9 code pour l’isoforme 2, non caractérisée. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l’existence de quatre régions promotrices potentielles du gène P2RY[indice inférieur 6] et la présence du variant 9, codant pour l’isoforme 2 du récepteur P2Y[indice inférieur 6] dans la lignée cellulaire Caco-2. Nous avons également montré que les formes normale et mutée de p53 régulent de façon différentielle l’expression du récepteur P2Y[indice inférieur 6]. Enfin, le rôle de l’isoforme 2 reste à étudier, mais les tests effectués suggèrent qu’elle est activable par l’UDP.

Influence de l’hypoxie dans la régulation du pH et les conséquences dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie

Résumé : La formation de métastases s’inscrit comme la finalité d’un processus darwinien dans lequel les cellules tumorales subissent des altérations génétiques et épigénétiques dans l’unique but de préserver un avantage prolifératif. L’environnement hypoxique, caractéristique des tumeurs solides, se révèle comme une pression de sélection et un facteur déterminant dans la progression tumorale. Face à l’hypoxie, une des adaptations majeures des cellules tumorales est le déséquilibre du pH cellulaire qui mène à la formation de métastases et à la résistance à la chimiothérapie. Cette thèse met en lumière de nouveaux liens moléculaires entre l’hypoxie et la régulation du pH dans des contextes d’invasion cellulaire et de chimiorésistance. Les échangeurs d’ions NHE1 et NHE6 sont au cœur de ces études où de nouveaux rôles dans la progression du cancer leur ont été attribués. Premièrement, nous avons observé l’influence de l’hypoxie sur la régulation de NHE1 par p90RSK et les conséquences fonctionnelles de cette interaction dans l’invasion cellulaire par les invadopodes. En conditions hypoxiques, NHE1 est activé par p90RSK résultant en une acidification extracellulaire. En modifiant le pH, NHE1 stimule la formation des invadopodes et la dégradation de la matrice extracellulaire. Ainsi, la phosphorylation de NHE1 par p90RSK en hypoxie apparaît comme un biomarqueur potentiel des cancers métastatiques. Peu étudié, le pH endosomal peut intervenir dans la chimiorésistance mais les mécanismes sont inconnus. Nous avons développé une méthode pour mesurer précisément le pH endosomal par microscopie. Ceci a permis d’illuminer un nouveau mécanisme de résistance induit par l’hypoxie et mettant en vedette l’échangeur NHE6. L’hypoxie favorise l’interaction de NHE6 avec RACK1 à la membrane plasmique empêchant la localisation endosomale de l’échangeur. Cette interaction mène à la séquestration de la doxorubicine dans des endosomes sur-acidifiés. Ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle du pH endosomal et l’échangeur NHE6 comme des éléments centraux de la chimiorésistance induite par l’hypoxie. Cette thèse renforce donc l’idée voulant que les interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement hypoxique sont le « talon d’Achille » du cancer et la régulation du pH cellulaire est primordiale dans l’adaptation des cellules à l’hypoxie et l’instauration du phénotype malin du cancer. La découverte de nouveaux rôles pro-tumoraux pour NHE1 et NHE6 les placent à l’avant-plan pour le développement de stratégies thérapeutiques orientées contre la formation de métastases et la chimiorésistance.

No evidence for association of ataxia-telangiectasia mutated gene T2119C and C3161G amino acid substitution variants with risk of breast cancer

Background There is evidence that certain mutations in the double-strand break repair pathway ataxia-telangiectasia mutated gene act in a dominant-negative manner to increase the risk of breast cancer. There are also some reports to suggest that the amino acid substitution variants T2119C Ser707Pro and C3161G Pro1054Arg may be associated with breast cancer risk. We investigate the breast cancer risk associated with these two nonconservative amino acid substitution variants using a large Australian population-based case–control study. Methods The polymorphisms were genotyped in more than 1300 cases and 600 controls using 5' exonuclease assays. Case–control analyses and genotype distributions were compared by logistic regression. Results The 2119C variant was rare, occurring at frequencies of 1.4 and 1.3% in cases and controls, respectively (P = 0.8). There was no difference in genotype distribution between cases and controls (P = 0.8), and the TC genotype was not associated with increased risk of breast cancer (adjusted odds ratio = 1.08, 95% confidence interval = 0.59–1.97, P = 0.8). Similarly, the 3161G variant was no more common in cases than in controls (2.9% versus 2.2%, P = 0.2), there was no difference in genotype distribution between cases and controls (P = 0.1), and the CG genotype was not associated with an increased risk of breast cancer (adjusted odds ratio = 1.30, 95% confidence interval = 0.85–1.98, P = 0.2). This lack of evidence for an association persisted within groups defined by the family history of breast cancer or by age. Conclusion The 2119C and 3161G amino acid substitution variants are not associated with moderate or high risks of breast cancer in Australian women.