Finite element modelling of cyclic behaviour of cold-formed steel bolted moment-resisting connections

This paper investigates the accuracy of new finite element modelling approaches to predict the behaviour of bolted moment-connections between cold-formed steel members, formed by using brackets bolted to the webs of the section, under low cycle fatigue. ABAQUS software is used as a modelling platform. Such joints are used for portal frames and potentially have good seismic resisting capabilities, which is important for construction in developing countries. The modelling implications of a two-dimensional beam element model, a three-dimensional shell element model and a three-dimensional solid element model are reported. Quantitative and qualitative results indicate that the three-dimensional quadratic S8R shell element model most accurately predicts the hysteretic behaviour and energy dissipation capacity of the connection when compared to the test results.

Cyclic behaviour of RC elements with plain reinforcing bars

O comportamento cíclico das estruturas de betão armado é fortemente condicionado pelo mecanismo de aderência entre o betão e o aço. O escorregamento relativo entre os dois materiais, resultante da degradação progressiva da aderência em elementos solicitados por ações cíclicas, é uma causa frequente de danos graves e até do colapso de estruturas devido à ocorrência de sismos. Entre as estruturas existentes de betão armado que foram dimensionadas e construídas antes da entrada em vigor dos regulamentos sísmicos atuais, muitas foram construídas com armadura lisa, e portanto, possuem fracas propriedades de aderência. A informação disponível na literatura sobre o comportamento cíclico de elementos estruturais de betão armado com armadura lisa é reduzida e a influência das propriedades da aderência associadas a este tipo de armadura no comportamento cíclico das estruturas existentes não se encontra ainda devidamente estudada. O objectivo principal desta tese foi estudar a influência do escorregamento na resposta cíclica de elementos estruturais de betão armado com armadura lisa. Foram realizados ensaios cíclicos em elementos do tipo nó viga-pilar, construídos à escala real, representativos de ligações interiores em edifícios existentes sem pormenorização específica para resistir às ações sísmicas. Para comparação, foi realizado o ensaio de um nó construído com armadura nervurada. Foi ainda realizado o ensaio cíclico de uma viga de betão armado recolhida de uma estrutura antiga. Foram elaborados modelos numéricos não-lineares para simular a resposta dos elementos ensaiados, concentrando especial atenção no mecanismo do escorregamento. Os resultados obtidos no âmbito desta tese contribuem para o avanço do conhecimento sobre o comportamento cíclico de elementos estruturais de betão armado com armadura lisa. As análises numéricas realizadas comprovam a necessidade de incluir os efeitos do escorregamento na modelação numérica deste tipo de estruturas de forma a representar com rigor a sua resposta às ações cíclicas.

Characterisation of the cyclic behaviour of reinforced concrete elements with plain bars

Sismos recentes comprovam a elevada vulnerabilidade dos edifícios existentes de betão armado. A resposta das estruturas aos sismos é fortemente condicionada pelas características da aderência aço-betão, que exibe degradação das propriedades iniciais quando sujeitas a carregamentos cíclicos e alternados. Este fenómeno é ainda mais gravoso para elementos com armadura lisa, predominantes na maioria das estruturas construídas até à década de 70 nos países do sul da Europa. A prática corrente de conceção, dimensionamento e pormenorização das estruturas antigas leva a que tenham características de comportamento e níveis de segurança associados não compatíveis com as exigências atuais. Os estudos realizados sobre o comportamento cíclico de elementos estruturais de betão armado com armadura lisa são ainda insuficientes para a completa caracterização deste tipo de elementos. Esta tese visou a caraterização da relação tensão de aderência versus escorregamento para elementos estruturais com armadura lisa e o estudo da resposta cíclica de pilares e nós viga-pilar de betão armado com armadura lisa. Foram realizados dez séries de ensaios de arrancamento (nove monotónicos e um cíclico) em provetes com varões lisos. Os resultados destes ensaios permitiram propor novas expressões empíricas para a estimativa dos parâmetros usados num modelo disponível na literatura para representação da relação tensão de aderência versus escorregamento. É ainda proposto um novo modelo monotónico para a relação tensão de aderência versus escorregamento que representa melhor a resposta após a resistência máxima de aderência. Uma campanha de ensaios unidirecionais em pilares e nós viga-pilar foi também realizada com o objetivo principal de caracterizar o comportamento cíclico deste tipo de elementos. No total foram realizados oito ensaios em pilares, sete ensaios em nós viga-pilar interiores e seis ensaios em nós viga-pilar exteriores representativos de estruturas antigas de betão armado com armadura lisa. Os resultados experimentais permitiram avaliar a influência do escorregamento e estudar o mecanismo de corte em nós e a evolução dos danos para elementos com armadura lisa. Com base nos resultados experimentais foi proposta uma adaptação na expressão do Eurocódigo 8-3 para o cálculo da capacidade última de rotação de elementos com armadura lisa. Foi também desenvolvido um estudo paramétrico, com diferentes estratégias de modelação não linear, para a simulação da resposta de pilares considerando o escorregamento da armadura lisa. Por último, foi proposto um novo modelo simplificado trilinear para o aço que contempla o efeito do escorregamento da armadura lisa.

Cognitive processes underlying reading and naming deficits in dyslexic readers

In addition to phonological deficits, difficulties at the level of the visual recognition system (i. e. , the mechanisms that could affect the induction of orthographic representations or the connection of visual to lexical codes) constitute potential sources of the poor reading and visual naming that characterize dyslexia.

The relationship between rapid automatized naming and reading performance: a meta-analysis

O estudo científico dos correlatos cognitivos da aquisição e desenvolvimento da competência de leitura é um assunto de grande relevância quer teórica quer prática, no sentido em que pode ajudar a compreender os processos cognitivos básicos envolvidos na leitura e, em última instância, a delinear os seus preditores e a predizer dificuldades na sua aquisição. A par da consciência fonológica – capacidade para perceber e manipular as unidades de som –, um dos construtos que frequentemente tem sido associado ao desenvolvimento da competência de leitura é a velocidade de nomeação de estímulos visuais (também conhecida como nomeação rápida automatizada ou velocidade de acesso ao léxico). Tradicionalmente, esta capacidade tem sido avaliada recorrendo ao paradigma clássico das provas de nomeação rápida automatizada (RAN) desenvolvidas por Denckla e Rudel (1976), nas quais é pedido ao sujeito que nomeie o mais rapidamente possível um conjunto de estímulos familiares apresentados serialmente. Nas últimas décadas, inúmeros estudos vieram demonstrar que a nomeação rápida é um importante preditor da competência de leitura, sobretudo da fluência da leitura, e um défice central em perturbações de leitura como a dislexia. O desempenho numa tarefa de nomeação rápida apela à sincronização e integração de vários processos, incluindo: (a) atenção ao estímulo, (b) integração da informação visual com representações visuais ou ortográficas arquivadas em memória, (c) recuperação de uma etiqueta verbal, e a (d) ativação da representação articulatória (Wolf & Bowers, 1999). Uma vez que a leitura e a nomeação rápida envolvem processos cognitivos semelhantes, não parece surpreendente que ambas as competências estejam associadas. No entanto, os estudos têm variado consideravelmente no que respeita à magnitude da associação entre a nomeação rápida e a leitura, encontrando-se resultados nulos ou negligenciáveis do valor preditivo da nomeação rápida na explicação da variância do desempenho de leitura. Vários fatores podem contribuir para as discrepâncias observadas na literatura, entre os quais as medidas utilizadas para avaliar o desempenho de nomeação rápida (por exemplo, medidas que utilizam estímulos ortográficos ou não-ortográficos) e de leitura (por exemplo, medidas de fluência ou de acuidade). A importância da natureza das medidas quer de nomeação rápida quer de leitura tem sido reconhecida por vários autores (para uma revisão, ver Norton & Wolf, 2011). Paralelamente, as amostras estudadas, que têm variado quanto à idade/escolaridade dos participantes e à sua competência de leitura (leitores normais ou fracos leitores ou leitores disléxicos), poderão estar a contribuir para a heterogeneidade dos resultados publicados. A literatura recente tem salientado a relevância destes fatores na aquisição e desenvolvimento da leitura, embora a direccionalidade do seu efeito seja ainda pouco clara. Por exemplo, a transição de um procedimento de leitura baseado em estratégias de descodificação fonológica para uma leitura automática, à medida que o sujeito se torna um leitor fluente, parece ser acompanhada por uma mudança no peso relativo das capacidades cognitivas subjacentes à leitura (ex., Reis, Faísca, Castro, & Petersson, in press). Outro fator importante que tem dificultado a interpretação dos dados publicados sobre os construtos envolvidos na leitura, e em particular sobre a nomeação rápida, relaciona-se com a consistência ortográfica do sistema de escrita nos quais os estudos são conduzidos. Estudos trans-linguísticos sugerem que a consistência ortográfica influencia a facilidade com que se aprende a ler nas escritas alfabéticas, bem como o tipo de processamento de leitura predominantemente adotado pelos leitores (Seymour, Aro, & Erskine, 2003). No seio deste enquadramento, nesta tese procurámos clarificar as divergências encontradas na literatura relativamente à relação entre a nomeação rápida e o desempenho de leitura. Através de um estudo de meta-análise 1 é nosso objetivo realizar uma síntese objetiva do estado da arte sobre a relação entre a nomeação rápida e a leitura, e avaliar a influência de potenciais fatores moderadores da magnitude desta relação, nomeadamente: (a) a natureza da tarefa de nomeação (tipo de estímulo nomeado, número total de itens, e número de itens diferentes); (b) a natureza da tarefa de leitura (subcomponente de leitura, e medida de resposta usada para avaliar o desempenho); (c) características da amostra (escolaridade e nível de leitura); e (d) ortografia (sistema de escrita, e consistência ortográfica). Para tal, foi realizada uma procura de artigos científicos nas bases de dados PubMed, PsycINFO, e Web of Knowledge, tendo sido incluídas na meta-análise um total de 154 experiências independentes, compreendendo 21,706 participantes. Os resultados indicam uma relação moderada-a-forte entre a nomeação rápida e o desempenho de leitura (r =.44, I2 = 71.19). Nas análises seguintes procurou-se avaliar o contributo de potenciais variáveis moderadoras que possam explicar a heterogeneidade observada entre os tamanhos dos efeitos. Verificou-se que a nomeação rápida se associa significativamente e em magnitude semelhante com todas as medidas de leitura, i.e., quer estas apelem preferencialmente a um processamento de descodificação fonológica ou de reconhecimento de padrões ortográficos da palavra. Os resultados sugerem ainda que a magnitude das correlações é inflacionada nos estudos em que o desempenho de leitura é baseado na velocidade/fluência de leitura, em particular nos níveis de escolaridade mais avançados, e que utilizam tarefas de nomeação com estímulos alfanuméricos ao invés de estímulos não-alfanuméricos. Adicionalmente, verificou-se que a força da associação entre a nomeação rápida e a acuidade de leitura varia de forma não linear durante a evolução da leitura, sendo que a correlação é maior nos leitores escolarizados mais novos e decresce à medida que a escolaridade aumenta. O papel atribuível à proficiência dos leitores, i.e., fracos leitores/leitores disléxicos ou leitores normais, foi menos claro; no entanto, houve uma tendência para a relação ser mais forte nas amostras de fracos leitores/leitores disléxicos. Os resultados das comparações trans-linguísticas, por sua vez, sugerem que a nomeação rápida tem um papel importante para o desempenho da leitura independentemente das características da ortografia, ainda que as correlações tenham sido maiores nas ortografias opacas, e em particular nas línguas não-alfabéticas. Em suma, a presente meta-análise fornece resultados convincentes de que o desempenho em tarefas de nomeação rápida refletirá processos cognitivos subjacentes que são também relevantes para a aquisição/desenvolvimento da leitura. Consequentemente, pode dizer-se que estas medidas serão um preditor útil da competência de leitura. Os resultados são também discutidos no contexto das teorias atuais que procuram explicar através de que processos cognitivos se associam a nomeação rápida e a leitura, com ênfase nas hipóteses fonológica versus ortográfica. 1 Uma meta-análise permite a integração quantitativa de resultados de diversos estudos, recorrendo para isso à noção de magnitude do efeito.

Development of new approaches for the synthesis and decoding of one-bead one-compound cyclic peptide libraries

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d’interrompre sélectivement des IPP, le développement d’inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d’interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l’utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d’Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d’introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d’abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l’utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d’inhibiteurs d’IPP.

Brock Blocked

Suspected to be a photo of a 1978 Men's Volleyball practice.

Zero-sum problems in finite cyclic groups

The purpose of this thesis is to investigate some open problems in the area of combinatorial number theory referred to as zero-sum theory. A zero-sequence in a finite cyclic group G is said to have the basic property if it is equivalent under group automorphism to one which has sum precisely IGI when this sum is viewed as an integer. This thesis investigates two major problems, the first of which is referred to as the basic pair problem. This problem seeks to determine conditions for which every zero-sequence of a given length in a finite abelian group has the basic property. We resolve an open problem regarding basic pairs in cyclic groups by demonstrating that every sequence of length four in Zp has the basic property, and we conjecture on the complete solution of this problem. The second problem is a 1988 conjecture of Kleitman and Lemke, part of which claims that every sequence of length n in Zn has a subsequence with the basic property. If one considers the special case where n is an odd integer we believe this conjecture to hold true. We verify this is the case for all prime integers less than 40, and all odd integers less than 26. In addition, we resolve the Kleitman-Lemke conjecture for general n in the negative. That is, we demonstrate a sequence in any finite abelian group isomorphic to Z2p (for p ~ 11 a prime) containing no subsequence with the basic property. These results, as well as the results found along the way, contribute to many other problems in zero-sum theory.

SYNTHESIS OF CYCLIC AZOBENZENE ANALOGUES FOR INCORPORATION INTO OLIGONUCLEOTIDES, PEPTIDES AND POLYMERS

(A) In recent years, considerable amount of effort has contributed towards enhancing our understanding of the new photoswitch, cyclic azobenzene, particularly from the theoretical point of view. However, the challenging part with this system was poor efficiency of its synthesis from 2,2’- dinitrodibenzyl and lack of effective methods for further modification which would be useful to incorporate this system into biomolecules as a photoswitch. We report the synthesis of cyclic azobenzene and analogues from 2,2’-dinitrodibenzyl, which would allow for further incorporation of this cyclic azobenzene into biomolecules. Reaction of 2,2’-dinitrodibenzyl with zinc metal powder in the presence of triethylammonium formate buffer (pH-9.5) gave a cyclic azoxybenzene, 11,12-dihydrodibenzo[c,g][1,2]diazocine-5-oxide. The latter compound was converted into cyclic azobenzene analogues (bromo-, chloro-, cyano-, and carboxyl) through subsequent transformations. The carboxylic acid analogue was reacted with D-threoninol to give the corresponding amide, which readily undergoes photo-isomerization upon illumination with light. Upon illumination with light at 400 nm, approximately 70% of cis- isomer of amide was isomerized to trans- isomer. It was observed that cis- to trans- isomerization reached the maximum steady state of light transmission after approximately 40 min, whereas the trans- to cis- isomerization approximately acquired in 2 h to regain full recovery of light transmission. Cyclic azobenzene phosphoramidite was synthesized from DMT-protected D-threoninol linked cyclic azobenzene. (B) In recent years, there has been considerable interest invested towards the synthesis of azobenzene analogues for incorporation into proteins. Among the many azobenzene analogues, the synthesis of bi-functional cyclic azobenzene analogues for the incorporation into proteins is relatively new. In this thesis, we report the synthesis of a cyclic azobenzene biscarboxylic acid from 4-(bromomethyl)benzonitrile. (C) Azobenzene has been widely used in the field of polymer science to study the surface morphology and surface properties of polymers. In this thesis, we report the incorporation of cyclic azobenzene into a commercial polymer 2- (hydroxyethyl)methacrylate. Samples collected after 24 h from the reaction solution showed approximately 9% of incorporation of cyclic azobenzene into polymer compared to samples collected after 10 h, which showed approximately 6% incorporation.

Synthesis of 3', 5'-cyclic diguanylic acid (c-di-GMP) analogues

In the past few years, interest in signaling networks involving 3ʹ, 5ʹ -cyclic diguanylic acid (c-di-GMP) has increased dramatically. Evidence started to emerge that connects c-di-GMP to the regulation of a range of biological processes in bacteria, such as bacterial biofilm formation, virulence, extracellular polysaccharide synthesis, however, much remains to be explored in the signaling pathways that involve this secondary messenger. This molecule has also been shown to be a very powerful immunostimulating agent and potent mucosal vaccine adjuvant.

(A) Photoregulation of DNA Functions by Cyclic Azobenzene-tethered Oligonucleotides (B) Site-specific Fluorescent Labeling of DNA using Inverse Electron Demand Diels-Alder Reaction between trans-Cyclooctene Derivatives and BODIPY-Tetrazine Adducts

(A) Most azobenzene-based photoswitches require UV light for photoisomerization, which limit their applications in biological systems due to possible photodamage. Cyclic azobenzene derivatives, on the other hand, can undergo cis-trans isomerization when exposed to visible light. A shortened synthetic scheme was developed for the preparation of a building block containing cyclic azobenzene and D-threoninol (cAB-Thr). trans-Cyclic azobenzene was found to thermally isomerize back to the cis-form in a temperature-dependent manner. cAB-Thr was transformed into the corresponding phosphoramidite and subsequently incorporated into oligonucleotides by solid phase synthesis. Melting temperature measurement suggested that incorporation of cis-cAB into oligonucleotides destabilizes DNA duplexes, these findings corroborate with circular dichroism measurement. Finally, Fluorescent Energy Resonance Transfer experiments indicated that trans-cAB can be accommodated in DNA duplexes. (B) Inverse Electron Demand Diels-Alder reactions (IEDDA) between trans-olefins and tetrazines provide a powerful alternative to existing ligation chemistries due to its fast reaction rate, bioorthogonality and mutual orthogonality with other click reactions. In this project, an attempt was pursued to synthesize trans-cyclooctene building blocks for oligonucleotide labeling by reacting with BODIPY-tetrazine. Rel-(1R-4E-pR)-cyclooct-4-enol and rel-(1R,8S,9S,4E)-Bicyclo[6.1.0]non-4-ene-9-ylmethanol were synthesized and then transformed into the corresponding propargyl ether. Subsequent Sonogashira reactions between these propargylated compounds with DMT-protected 5-iododeoxyuridine failed to give the desired products. Finally a methodology was pursued for the synthesis of BODIPY-tetrazine conjugates that will be used in future IEDDA reactions with trans-cyclooctene modified oligonucleotides.

Printed blank of Statement of Security Form naming the bond as Jones County Texas Bonds for the purpose of building a courthouse

Printed blank of Statement of Security Form naming the bond as Jones County Texas Bonds for the purpose of building a courthouse. It is made out to S.D. Woodruff and dated June 12, 1885. An envelope addressed to Mr. S.D. Woodruff is also included. The postmarks are Kansas, 1885 and St. Catharines, June 13, 1885.

Étude du rôle de la tyrosine kinase Src dans la régulation de la signalisation des récepteurs opioïdes delta (∆OR)

Les opioïdes sont les analgésiques les plus efficaces mais leur utilisation est limitée par la tolérance, un processus lié en partie à la désensibilisation des récepteurs. Le rôle de la présente étude était de mieux caractériser le processus de désensibilisation des récepteurs et plus particulièrement, d’étudier le rôle de la tyrosine kinase Src sur la régulation de la signalisation des récepteurs delta opioïdes. Nos résultats démontrent que l’inhibition pharmacologique avec PP2 (à faible concentration : 20- 40µM) ou encore l’inhibition moléculaire de la kinase avec de faibles concentrations d’ADN d’un mutant dominant inactif de Src (0,2µg/ml) potentialise l’amplitude et la durée de l’activation de la cascade ERK lorsqu’un agoniste, DPDPE (1µM; 5 min), se lie aux récepteurs. Nous avons également démontré que de fortes concentrations d’inhibiteurs de Src (80 et 100µM de PP2 ou 1µg/ml d’ADN du mutant dominant négatif) bloquent la cascade des MAPK suivant la stimulation de DOR par l’agoniste DPDPE. Ces observations indiquent que Src a un effet biphasique sur l’activité de ERK : l’inhibition complète de Src inhibe l’activité de la cascade MAPK alors qu’une inhibition modérée potentialise cette même cascade. Nous pensons aussi que de fortes concentrations des bloqueurs de Src interfèrent avec l’activation de ERK alors que de faibles concentrations interfèrent avec la désensibilisation des récepteurs. Cette possibilité a été testée à l’aide d’essais d’accumulation d’AMPc qui visaient à évaluer l’effet des bloqueurs de Src (PP2, 20 µM; 1h) sur la désensibilisation induite par un agoniste. L'activation de DOR par DPDPE inhibe la production d’AMPc, préalablement stimulée par du forskolin, de façon dose-dépendante. Le maximum d'inhibition observé est de 61%, mais lors d’un prétraitement au DPDPE (1 µM, 30 min) l’inhibition maximale est réduite à 72% de l’inhibition initiale observée. Cependant, un prétraitement des cellules au PP2 (20µM pendant 1 heure) avant d’effectuer la désensibilisation protège contre cette désensibilisation. L’effet protecteur des bloqueurs de Src n’entraîne pas de changement au niveau de l’internalisation des DOR mais l’altération de leur internalisation via un mutant tronqué du DOR ou via un milieu sucré hypertonique (0.4M de saccharose) réduit cette protection. Ces données suggèrent alors que l’internalisation optimale du récepteur est nécessaire pour que l’effet protecteur prenne place. Nous concluons donc que Src contribue à la désensibilisation de DOR après que l’internalisation du DOR soit survenue.

Role of Reactive Gliosis and Neuroinflammation in Experimental Glaucoma

Le glaucome est la principale cause de cécité irréversible dans le monde. Chez les patients atteints de cette pathologie, la perte de la vue résulte de la mort sélective des cellules ganglionnaires (CGR) de la rétine ainsi que de la dégénérescence axonale. La pression intraoculaire élevée est considérée le facteur de risque majeur pour le développement de cette maladie. Les thérapies actuelles emploient des traitements pharmacologiques et/ou chirurgicaux pour diminuer la pression oculaire. Néanmoins, la perte du champ visuel continue à progresser, impliquant des mécanismes indépendants de la pression intraoculaire dans la progression de la maladie. Il a été récemment démontré que des facteurs neuroinflammatoires pourraient être impliqués dans le développement du glaucome. Cette réponse est caractérisée par une régulation positive des cytokines pro-inflammatoires, en particulier du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα). Cependant, le mécanisme par lequel le processus neuroinflammatoire agit sur la mort neuronale reste à clarifier. L’hypothèse principale de ce doctorat propose que les facteurs pro-inflammatoires comme le TNFα et la phosphodiestérase 4 (PDE4) interagissent avec les mécanismes moléculaires de la mort neuronale, favorisant ainsi la survie et la protection des CGRs au cours du glaucome. Dans la première partie de ma thèse, J’ai utilisé un modèle in vivo de glaucome chez des rats Brown Norway pour montrer que l’expression du TNFα est augmentée après l'induction de l'hypertension oculaire. L'hypothèse spécifique de cette étude suggère que les niveaux élevés de TNFα provoquent la mort des CGRs en favorisant l'insertion de récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPAR) à la membrane cytoplasmique. Pour tester cette hypothèse, j’ai utilisé un inhibiteur sélectif de la forme soluble du TNFα, le XPro1595. L'administration de cet agent pharmacologique a induit une protection significative des somas et des axones des neurones rétiniens. L'évaluation de la perméabilité au cobalt a montré que le TNFα soluble est impliqué dans l'insertion de CP-AMPAR à la membrane des CGRs lors du glaucome. L’exposition des neurones à une pression oculaire élevée est à l’origine de la hausse de la densité membranaire des CP-AMPARs, grâce à une diminution de l’expression de la sous-unité GluA2. La présence de GluA2 au sein du récepteur ne permet pas l’entrée du calcium à l’intérieur de la cellule. L'administration intraoculaire d’antagonistes spécifiques des CP-AMPARs promeut la protection des somas et des axones des CGRs. Ces résultats montrent que les CP-AMPARs jouent un rôle important dans la pathologie du glaucome. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai caractérisé l'effet neuroprotecteur d’un inhibiteur de la PDE4, l’ibudilast, dans notre modèle de glaucome. L'hypothèse spécifique s’oriente vers une atténuation de la réponse neuroinflammatoire et de la gliose par l’administration d’ibudilast, favorisant ainsi la protection neuronale. Les résultats montrent que dans les rétines glaucomateuses, l’ibudilast diminue la gliose et l'expression de plusieurs facteurs tels que le TNFα, l'interleukine-1β (IL-1β), l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF). Chez les rats glaucomateux, nous avons observé une expression notable de PDE4A dans les cellules de Müller, qui est en corrélation avec l'accumulation de l’AMP cyclique (AMPc) dans ces cellules après un traitement d’ibudilast. Finalement, nous avons démontré que la protection des CGRs via l’administration d’ibudilast est un mécanisme dépendent de l’AMPc et de la protéine kinase A (PKA). En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse identifient deux mécanismes différents impliqués dans la perte des CGRs au cours du glaucome. Ces mécanismes pourraient fournir des perspectives potentielles pour le développement de nouvelles stratégies de traitement du glaucome.