Hypertension et diabète ADVANCE : une étude de morbidité-mortalité : nouveautés en médecine 2007 [ADVANCE: a morbidity mortality study of diabetes and hypertension]

The ADVANCE study is a morbidity-mortality double-blind trial carried out in normotensive or hypertensive patients with type 2 diabetes. The patients were randomly assigned to receive containing a fixed-combination tablet of an ACE inhibitor (perindopril) with a diuretic (indapamide) (4 mg/l,250 mg, n=5569), or placebo (n=5571), administered if needed on top of other blood pressure lowering agents. Significant reductions in the relative risk of death from cardiovascular disease (18%), total coronary events (14%), and total renal events (21%) were observed. Thus, in patients with type 2 diabetes, a drug regimen based on a fixed-dose combination of perindopril/ indapamide affords major protection against both the macro and microvascular complications. L'étude ADVANCE est un essai clinique de morbidité-mortalité réalisé en double insu chez des malades avec diabète de type 2 normo ou hypertendus. Les malades ont été alloués au hasard pour un suivi moyen de 4,3 ans à un traitement comportant soit une association fixe de l'inhibiteur de l'ECA périndopril et du diurétique indapamide (4 mg/1,250 mg, n = 5569), soit un placebo (n = 5571), ceci en plus si nécessaire d'autres médicaments antihypertenseurs. Des réductions significatives du risque relatif ont été observées sous périndopril/indapamide, en particulier de la mortalité cardiovasculaire (18%), de l'ensemble des événements coronaires (14%) et rénaux (21%). Ainsi chez le malade avec diabète de type 2, un traitement basé sur une association de périndopril et d'indapamide à doses fixes a un effet protecteur majeur contre les complications macro et microvasculaires.

Evaluation des facteurs de risque cliniques et des données de la DXA (DMO, VFA, TBS) pour la prédiction du risque fracturaire. L'étude de la cohorte OséoLaus.

Introduction. - L'ostéoporose est caractérisée par une diminution dela densité minérale osseuse (DMO) et une détérioration de lamicroarchitecture osseuse (MO). En routine clinique, l'appréciationde la MO se fait de façon approximative en utilisant les facteurs derisque clinique (FRC). Il est maintenant possible d'estimer de façonsimple la MO en mesurant le Trabecular Bone Score (TBS) par réanalysed'une image DXA lombaire. TBS a une valeur diagnostiqueet pronostique indépendante des FRC et de la DMO. Le but de lacohorte lausannoise OstéoLaus est de combiner des éléments facilesà obtenir en routine clinique, à savoir les FRC et les éléments issusde la DXA (DMO, TBS, VFA) pour évaluer le risque fracturaire defaçon transversale puis prospective.Patients et Méthodes. - Nous avons constitué une cohorte d'environ1400 femmes entre 50 et 80 ans de la région lausannoise enrôléedepuis 7 ans dans une vaste cohorte (CoLaus, 6 700 participants)évaluant les facteurs génétiques et phénotypiques de maladies fréquentescardiovasculaires et psychiatriques. Le taux de participationà Ostéolaus est > 85%. Ces femmes sont vues entre mars 2010et décembre 2012. Elles passent un questionnaire, un ultrasonosseux du talon, une DXA de la colonne et de la hanche et une évaluationpar VFA (selon la méthode semi-quantitative de Genant) etle TBS. Nous rapportons les résultats préliminaires sur 631 participantes.Les données concernant les fractures (fx) vertébrales ne distinguentpas les origines traumatiques ou non.Résultats. - L'âge est de 67,4 ± 6,7 ans, l'IMC de 26.1 ± 4,6. Les donnéesbrutes de la colonne lombaire montrent une DMO à 0,943 ±0,168 (T-score -1,4 DS) et un TBS à 1,271 ± 0,103. La corrélationentre DMO et TBS est faible avec r2 = 0,16. La prévalence des fx vertébralesgrade 2/3, des fx ostéoporotiques majeures, et de toutes lesfx ostéoporotiques est de 8,4 %, 17,0 % et 26.0 % respectivement. LesORs (par diminution d'une déviation standard) ajustés pour l'âge etl'IMC sont pour la DMO de 1,8 (1,2-2,5), 1,6 (1,2-2,1), 1,3 (1,1-1,6),et pour TBS de 2,0 (1,4-3,0), 1,9 (1,4-2,5), 1.4 (1,1-1,7), respectivement.Le taux de fx avec DMO <þ- 2,5 DS se situe entre 35 et 37 %et le taux de fx avec un TBS < 1.200 entre 37 et 44 %. Par contre cetaux augmente entre 54 et 60 % si l'on combine une DMO < - 2,5 DSou un TBS < 1,200.Conclusion. - Ces données préliminaires confirment la faible corrélationentre la DMO et le TBS. Ajouter le TBS à la DMO permetd'augmenter significativement le nombre de participantes avec unefx ostéoporotique prévalente. Une mesure simple et peu irradiantepar DXA offre ainsi 3 informations complémentaires et pertinentespour la routine clinique : la DMO, la recherche des fractures vertébraleset le TBS.

Étude de l'influence de l'activité inflammatoire liée au TNFα sur les altérations cognitives et comportementales et le dépôt de plaques β amyloïdes chez la souris

Résumé Les mutations du gène APP (amyloïde de la protéine de précurseur) sur le chromosome 21 mènent à une surproduction de protéines β amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer (MA). Il existe donc un consensus impliquant la cascade amyloïde dans la genèse et le développement de la MA. C'est pourquoi, afin d'évaluer l'hypothèse de la cascade inflammatoire de la MA, on combine des manipulations génétiques chez des modèles de souris transgéniques avec des traitements anti-inflammatoires. Les animaux porteurs d'une mutation génétique induite permettent d'évaluer le rôle de certains gènes dans le développement de la maladie. Pour ce faire j'ai étudié les performances de différentes cohortes de souris soumises à un ensemble de trois épreuves comportementales complémentaires ; la première étudiant les conduites exploratoires, la deuxième évaluant la capacité de l'animal à effectuer un apprentissage de lieu et la troisième explorant l'efficacité des animaux dans une tâche dite d'élimination. Enfin, une évaluation complémentaire a été fondée sur le répertoire des troubles du comportement des animaux. Chez les animaux APP homozygotes, l'organisation de la mémoire se dégrade et se modifie avec l'âge. Chez ces animaux, le déficit des mémoires de références et de travail se manifeste déjà chez les souris jeunes (dès l'âge de 50 jours).De plus, il est apparu un certain nombre de troubles comportementaux. Enfin les APP homozygotes sont ceux qui ont le plus de dépôt de plaques amyloïdes localisé dans l'hippocampe. Chez les animaux APP hétérozygotes, tant la mémoire de référence, utilisée au cours d'un apprentissage de lieu, que la mémoire de travail permettant d'éviter des bras déjà visités, ne sont affectées que chez les sujets de 15 mois. De plus, tous les troubles du comportement sont présents à 15 mois, mais de manière moins intense que chez les animaux APP homozygotes. Un traitement anti-TNF administré aux APP hétérozygotes n'a pas permis d'améliorer leur performance mais a un effet bénéfique sur les troubles du comportement. Enfin, le pourcentage des dépôts de plaques a été estimé à trois fois moins élevé chez ces animaux hétérozygotes de 16 mois que chez les APP homozygotes de 8 mois. Chez les animaux APP hétérozygotes dont le gène TNFα est bloqué, les mémoires de travail et de référence sont altérées déjà à l'âge de 6 mois, en dépit du blocage de l'expression de TNF. Ces jeunes animaux ont même une capacité cognitive inférieure à celle des animaux hétérozygotes APP, en gardant toutefois leur activité et performance exploratoires intactes. Ainsi, il semble que le blocage de l'expression du gène TNFα chez des souris APP n'influence pas leurs capacités cognitives mais permet, d'une part, d'éviter l'apparition des troubles du comportement et d'autre part, ralentit le processus du déclin cognitif. Enfin, le pourcentage de plaques amyloïdes a été évalué à deux fois plus élevés pour les KO TNF-α APP hétérozygotes de 15 mois par rapport à des APP hétérozygotes sans traitement du même âge. Chez les animaux APP hétérozygotes surexprimant le TNFα, cette association génétique péjore la performance cognitive comparée à celle des APP homozygotes. Ces animaux ont une altération des mémoires de travail et de référence équivalente à celle retrouvée chez des APP homozygotes. Un traitement anti-inflammatoire administré à ces souris n'améliore pas la capacité cognitive mais permet d'une part, d'éviter l'apparition des troubles comportementaux, et d'autre part, d'entraîner la presque disparition des plaques amyloïdes. Abstract Mutations on the amyloid precursor protein (APP) gene on chromosome 21 lead to an overproduction of β amyloid in both human early onset familial Alzheimer's Disease (AD) and transgenic (TG) mice. On the other hand, inflammatory responses in the brain seem to contribute to the genesis and evolution of neurodegenerative damage. To study the influence of inflammatory factors - especially TNFα - on brain amyloid and behavioural components, TG mice expressing mutant amyloid precursor protein were treated with anti-TNFα antibody and compared with controls injected with PBS buffer or human globulins, as well as with APP mice knockout for the TNFα gene. The APP/V717 mutation leads to a brain deposit of amyloid and to significant behavioural deficits in both homozygous at different ages and heterozygous only at 15 months. The percentage of amyloid is almost triple in APP+/+ than in APP+/- animals, indicating a gene dosage effect. There is no significant effect of an anti-TNF treatment on the deposit of brain amyloid nor spatial learning capabilities. Transgenic mice show also stereotyped behaviour but the anti-TNF treatment decreases the production of stereotypies. The blockade of gene TNFα seems several cognitive alterations and increases the production of amyloid in APP mice at 15 months; but this combination allows to avoid the appearance of stereotyped behavior and in addition, the process of the cognitive decline slows down. Tg6074 mice (overexpressing TNF) increase deleterious effects on behavioural adaptive resources. Treatment with anti-TNF doesn't show changes in cognitive performances but seems to increase the production of amyloid and the stereotyped behaviour.

Pamidronate intraveineux dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique : effets de différentes modalités d'administration sur le remodelage et la densité osseuse : une étude pilote

Résumé : Introduction : l'ostéoporose est une maladie caractérisée par une masse osseuse diminuée et une structure osseuse appauvrie amenant à une fragilité osseuse augmentée et par conséquent à une augmentation du risque fracturaire. Elle est associée à une morbidité et mortalité importantes. Il existe de nombreuses substances à disposition pour son traitement. La modalité d'administration est très variable selon la substance prescrite. Les bisphosphonates, puissants antirésorbeurs osseux, sont la classe médicamenteuse de référence. Malheureusement, prescrits per os, iIs ont fréquemment des effets secondaires digestifs limitant leur usage et sont donc mieux tolérés en iv. C'est le pamidronate qui a été le premier prescrit et reste le plus utilisé. Méthode : le meilleur régime d'administration du pamidronate n'étant pas connu, nous avons testé son effet à différentes doses sur les marqueurs du remodelage osseux et la densitométrie osseuse. Trois modalités d'administration pour une dose annuelle constante (30 mg tous les 3 mois, 40 mg tous les 4 mois et 60 mg tous les 6 mois) ont été comparées chez des femmes postménopausées avec une ostéoporose. 39 patientes ont été recrutées sur 2 ans et réparties en 2 groupes appelés EFAP 1 et 2 pour Evaluation de la Fréquence d'Administration du Pamidronate selon la fréquence des contrôles de sang. Résultats : au cours des 6 premiers mois de traitement, on observe une chute rapide des télopeptides sanguins dès le premier mois qui suit l'injection de 30, 40 ou 60 mg de pamidronate avec toutefois, une inhibition de la résorption osseuse plus efficace à long terme pour les traitements fractionnés (30 et 40 mg). Des résultats similaires sont obtenus pour l'ostéocalcine. Il n'existe en revanche pas de modifications significatives des autres paramètres (calcémie, PTH, vitamine D et phosphatase alcaline) dans les 3 groupes. Ces résultats se confirment après 24 mois de traitement avec une efficacité plus marquée pour les traitements 30 et 40 mg. Sur le plan des valeurs de densitométrie osseuse, après 2 ans de traitement, les valeurs sont augmentées de façon significative sur la colonne lombaire avec les trais dosages, de façon non significatives sur le col fémoral et de façon significative pour le trochanter avec le dosage de 40 mg seulement. Conclusions : bien que cette étude démontre des gains de densité osseuse quasi identiques entre les 3 modes d'administration pour une dose annuelle cumulée de 120 mg, l'inhibition du remodelage osseux est beaucoup plus importante avec les doses de 30 ou 40 mg tous les 3 ou 4 mois qu'avec 60 mg tous les 6 mois. Ces deux modes d'administration permettent de mieux expliquer le lien entre l'effet sur les marqueurs et sur la densitométrie osseuse.

Cerveaux, sujets et maladies : contribution à une épistémologie historique de l'étude de l'activité cérébrale en psychiatrie

Depuis la Décennie du cerveau, proclamée en 1990 aux Etats-Unis et en 1993 en Suisse, les neurosciences semblent avoir lié solidement la psychiatrie à la médecine somatique et aux sciences de la vie, notamment à travers la neuroimagerie fonctionnelle (TEP, IRMf, EEG). Ces différentes techniques permettent d'enregistrer l'activité cérébrale humaine in vivo au cours de certaines tâches cognitives et de la corréler à des diagnostics, des symptômes ou des traits psychologiques. Elles promettent le développement d'une recherche enfin interdisciplinaire et translationnelle, qui vise l'application de la recherche fondamentale neuroscientifique à la clinique psychiatrique afin de résoudre la question des causes neurobiologiques des maladies mentales. Ce travail propose une autre histoire des techniques de neuroimagerie en psychiatrie, sur plus d'un siècle, en se basant sur des entretiens, des observations in situ et des sources historiques peu connues appartenant entre autres au passé de la psychiatrie académique suisse. Cette thèse montre de quelle manière la neuroimagerie fonctionnelle contribue à la formation de versions cliniques et expérimentales d'un sujet cérébral à l'intersection de la psychopathologie, de la psychopharmacologie et de la neuropsychologie cognitive.¦-¦Since the Decade of the brain, which was proclaimed in the USA in 1990 and in Switzerland in 1993, psychiatry appeared to get closer to somatic medicine and neurosciences, mainly thanks to functional neuroimaging (PET, fMRI, EEG). These techniques record in vivo human brain activity during cognitive tasks and correlate patterns of activity with psychiatric disorders, symptoms or psychological dimensions. They promise the development of interdisciplinary and translational research in biomedicine, resulting in the application of fundamental research to clinical psychiatry. The aim is to solve the etiology of mental disorders. This dissertation proposes another story of these techniques as used in psychiatry, starting more than a century ago. Relying on interviews, in situ observations and unexploited historical sources belonging mainly to swiss academic psychiatry past, this study shows how functional neuroimaging has contributed to versions of clinical and experimental cerebral subject at the crossroads between psychopathology, psychopharmacology, and cognitive neuropsychology.