« Le Viateur en la plus grande partie d'Orient,... rédigé de langue toscane en langue françoise par Jehan DE RACONIS, commissaire ordinaire en l'artillerie du Roy... ».

Contient : « Petit traicté de Theodore SPANDOIN CANTHACLSIN, de Constantinnoble, de l'origine des princes des Turcs de present dix empereulx, et l'ordre de leur court,... et des coustumes de leurs nations,... traduyet d'ytallien en françoys par le dessusdict de Racconys »

« Le Miraour du monde ».

Contient : « En ce livret sont contenues XII. des tres grans profis esperitueulx que les tribulations font à ceulz qui benignement et paciaument les reçoivent. »

Poésies françaises de WATRIQUET DE COUVIN.

Contient : « Li Mireoir as dames » ; « Dit du conestable de France, conte de Porchieus, nommez Gauchier de Chastillon » ; « Dit de la nois » ; « Dit de l'yraigne et du crapot » ; « Dit de fortune » ; « Dit des Mahommés » ; « Dit de l'arbre roial » ; « Dit de la fontaine d'amours » ; « La Confession Watriquet » ; « Dit de haute honneur, comment le pere enseigne au filz » ; « Li Enseignement du jone prince » ; « Dit de loiauté » ; « Dit de l'ortie » ; « Le Despit du monde » ; « Dit des.IIII. sieges » ; « Dit du preus chevalier » ; « Le Mireoir ans princes » ; « Le Tournoi des dames az chevaliers, » ou « les Paraboles de venté » ; « Dit du roy » ; « Dit de la cygoigne » ; « Ave Maria de Nostre Dame » ; « Li fatras de quoi Raimondin et Watriquet desputerent le jour de Pasques devant le roy Phelippe de France »

Vies des saintes Marguerite, Warnefride et Catherine, par DESTRÉES. (1451).

Contient : « La vye, cronicque, legende et passion de... Madame saincte Marguerite,... compillée... à l'instance... de Madame Marguerite d'Austrice,... ducesse de Savoye... » ; « La vie, légende et tres incredible passion de... saincte Wenefrede,... » ; « La tres admirable passion, tres devote vie, cronicque et tres magnifique legende de... Madame saincte Katherine... »

Renclus de Moiliens et Miracles de Notre-Dame.

Contient : Chronique universelle abrégée, en français, depuis Adam jusqu'à Artaxerxès ; précédée des Quinze signes du jugement ; « Miserere » et « Carités » du Rendus de Moiliens. — Voir l'édition de M. Van Hamel (1885), t. I, p. x ; Prière à la Vierge, en vers : « O bele dame, trespieue empereis... » Cf. Bulletin des anciens textes (1894), p. 54 ; Miracles de Notre-Dame, en vers. « Li tres grans misericorde et li grans douceurs que li douce Mere Diu fist pour le povre femme, et comment Nostre Sires prist trop cruel venjance del userier. Tout li Miracle Nostre Dame... » ; « Du clerc malade que Nostre Dame gari mervilleusement. Pour pluseurs cuers plus enflammer... » ; « Des Juis qui batirent le crucefis, et li .I. le feri el costé, s'en sali sans et iyauye. Des boins ist si biens par nature... » ; « Comment on se doit maintenir selonc les heures du jour qui sont contenues en la pasaiou Jhesucrist. Li sages dist : En l'amour de Nostre Signeur Jhesucrist, très chiers freres... » ; « Li Quinse signe qui avenront devan le jugement... Or escoutés communalment... » (En vers) ; « La vie et la conversations le Magdelaine... Haute cose est d'oïr et de retenir... » (En vers) ; « Li Sermons de le douce virge Marie, comment ele fu vestue u chiel, que maistres Guillames d'Auvergne, evesques de Paris, et maistres Philipes li canceliers disent, et fu fais par miracle. A l'emprendre de dire de le vierge Marie... » ; Miracles de Notre-Dame, en vers. « D'un hermite que li dyables cunchia, du coch et de le gheline. Ci après cont d'un autre hermite... » ; « Du frere l'Empereour qui ama sa serouge. Fols est qui aeroit souz ses piaus... » ; « De le roine qui tua son senescal et fist ardoir se cousine. Qui sens et raison a ensamble... » ; « Du chevalier qui vist Nostre Dame u pralet. Uns chevaliers jadis estoit. ; « D'un hermite qui s'acompaignaà l'angle. Un S. Pere en Egypte avoit... »

Recueil.

Contient : « Figura ordinationis planetarum et elementorum... » ; Enseignements de Salomon à son fils Roboam, sur les influences de la lune, en vers. « Salmons qui la seignourie... » ; « II y a XXXI jours périlleux. Cil qui acouchera en nul de ces jours... » ; Compilation d'exemples, miracles, extraits, etc., tirés des écrits des Pères, de quelques auteurs de l'antiquité et de théologiens du moyen âge ; Abrégé des fables d'Ésope ; Histoire de Joseph d'Arimathie, tirée de l'évangile de Nicodème ; Lettre d'Abgare à Jésus-Christ, avec la réponse ; Vie du philosophe Secundus et ses réponses à l'empereur Adrien ; Histoire d'Amis et Amile ; Note sur Ste Alpaïs de Cudot ; Extraits des Cas des nobles hommes et femmes de Boccace ; La Chastelaine de Vergi, poème. « Une maniere de gens sont... » Publié par M. G. Raynaud, Romania, XXI, 147 ; « De la Magdalene. Lou temps que saint Pere tenoit le siege de Romme... » ; « Les nobles faits et histoire du noble roy Pontus, que il ot en son temps. Compter vous vueil ung noble histoire.... » ; « La belle Dame sans iitercy, » poème d'Alain CHARTIER

Ambassades du maréchal François de Bassompierre en Espagne et en Angleterre. (1621-1627).

Contient : Registre de l'ambassade de Mr de Bassompierre en Espagne, au sujet de l'affaire de la Valteline, 1621 ; Registre de l'ambassade de Mr de Bassompierre en Angleterre, comprenant plusieurs pièces relatives à la Maison de madame Henriette de France, reine d'Angleterre, 1626-1627 ; Recueil, incomplet de la fin, relatif à l'affaire de la succession à la couronne d'Angleterre, après la mort d'Élisabeth

« Traictez faicts entre le Grand-Seigneur et les roys de France, potentats et républiques de l'Europe, depuis le règne du roy François premier, 1528, jusques à Louis XIII, 1634, avec autres pièces et mémoires servans à l'histoire de Turquie » ; aventures de Djem ou Zizim ; pièces sur les États barbaresques, l'Égypte, etc.

Contient : « Traicté entre le Grand-Seigneur et les consuls des Catelans et François, pour le faict du commerce », 1528 ; Traités entre la Turquie et Venise, 1530 ; Traité de paix entre la France et la Turquie, 1535 ; Traité entre Charles-Quint et le roi de Tunis, 1535 (f. 35), — et pièces concernant les relations de l'Empire et de la Turquie au XVIe siècle (f. 42) ; « Meubles envoyez à dom Jehan d'Austriche par sultan Sélim » ; « Traicté entre sultan Sélim... et Charles IX..., 1569 » ; Confirmation des traités entre la France et la Turquie, 1581 ; « Sommaire de la vie de Sélim second..., 1566-1574 » ; « Déclaration de guerre... envoyée au roy de Pologne par... Mahometh III » ; « Sommaire de la vie de Soliman..., 1520-1566 » ; « Traductio litterarum Suleyman Beg, gabellarii quondam Constantino politani, quas scribit ad mortem domini quondam oratoris Franciae domini Johannis de Dolu, propter debita facta, 1565 » ; « Zizimi, ou la relation des aventures du prince Zizimi... ; ce que j'ay trouvé à propos d'insérer icy, à cause qu'il y a plusieurs particularitez qui n'ont point esté mises dans son histoire imprimée » ; «Relatione del viaggio delle galere di Fiorenza..., 1599 » ; « Capitulation d'entre Henry-le-Grand et sultan Achmet » ; « Lettre escrite au roy... Henry IV par Mr de L'Isle », Madrid, 1608 ; « Capitulation et traicté accordés entre sultan Acmat..., d'une part, et... les Estats-Généraux des ... Provinces-Unies des Pays-Bas, d'autre part », juillet 1612 ; « Traicté de paix et d'accommodement, du 21 mars 1619, faict entre monsieur de Guise et les Marseillois, d'une part, et les députez du bâcha et divan d'Alger, d'autre » ; « Lettre du grand roy de Sumatra à Jacques premier, roy d'Angleterre » ; « Advis donné au Roy Très chrestien par Raymond Merigon, de Marseille, pour la conqueste des royaumes d'Alger et Thunis » ; Courte relation du « voyage du Père Pacifique de Provins, capucin, faict en Perse, l'an 1628 » ; Lettre du roi de Perse Cha Abbas à Louis XIII ; « Relation du royaume de Marroque et des villes qui en dépendent » ; Pièces concernant les relations de la France avec Alger, notamment pendant la mission de « Sanson Napolon », 1628-1629 ; Traités avec Alger, 1628 (f. 294), — et 1629 (f. 317 v) ; Traités avec le Maroc, 1630 (f. 324 v), — 1631 (f. 330, etc.), — 1632 (f. 339 v), — et 1635 (f. 341, etc.) ; « Compendio delle varie sette che si trovano fra gli Turchi, authore Mehemet Emin, figliuolo di Sadredin, tradotto di lingua turquesca in vulgare italiano per Yahacob Romano, haebreo Constantinopolitano » ; « Mémorial de l'Estat d'Égipte, en l'an 1634 »

Recueil d'instructions données à divers ambassadeurs français en Allemagne et en Suisse, et autres pièces concernant les relations diplomatiques entre la France et l'Allemagne. (1562-1612).

Contient : Instructions de la Cour aux ambassadeurs et autres personnages dont les noms suivent : [Nicolas ?] d'Angennes, marquis de Rambouillet, 1562 (f. 4), — Gaspard de Schomberg, 1573 (f. 14), — le même, 1580 (f. 32), — le même, 1589 (f. 38), — Guillaume de Baradat, 1589 (f. 49), — Henri de La Tour, vicomte de Turenne, 1590 (f. 58), — M. de Marescot, 1598 (f. 95), — Jacques Bongars, 1599 (f. 106), — Urbain de Laval, maréchal de Boisdauphin, 1603 (f. 123), — Mr de Monglas, 1606 (f. 138), — Jacques Bongars, 1609 (f. 174), — Mr de Widemarck, 1609 (f. 199), — Badovere, 1609 (f. 205), — Jacques Bongars, novembre 1609 (f. 215), — Mr de Sainte-Catherine, 1609 (f. 228), — Jean de Thumery, sieur de Boissise, 1609 (f. 246), — [Charles ?] de Rambures (f. 287), — le maréchal de La Châtre, 1610 (f. 295), — le maréchal de Bouillon, 1610 (f. 318), — Nicolas de Baugy (f. 328), — Robert de La Vieuville et Lazare de Selve, 1611 (f. 331), — Guillaume Ancel, 1612 (f. 344), — Henri de Schomberg (f. 385), — Jacques Bongars, 1593 (f. 415), — le même, 1594 (f. 423), — le même, 1595 (f. 435) ; Instructions de la Cour à divers ambassadeurs en Suisse : Nicolas de Harlay-Sancy (f. 442), — Honoré Mauroy, sieur de La Verrière (f. 461), — Méry de Vic, 1600 (f. 408), — Louis Le Fèvre de Caumartin, 1604 (f. 487), — et Charles Pascal, 1604 (f. 506)

Mélanges concernant l'art militaire, les duels, les tournois, l'office de héraut d'armes et l'art héraldique.

Contient : « Maximes et brief advis pour le maniment de la guerre, par messire Armand Gontaud DE BIROND (sic), mareschal de France » ; « Traitté des duels » ; « Extrait des actes de la déclaration de la guerre faits par François Ier et Henry VIII, roy d'Angleterre, à l'empereur Charles V, ensemble du défy dudit François Ier audit Charles V, en 1527, 1528, recueillis par P[ierre] DU PUY, en 1638 » ; « Duels assignez », défis et cartels, — notamment, f. 122 v, « Cartel de monsieur d'Ornano, mareschal de France, à monsieur d'Espernon » ; « De la forme et manière que on tenoit à faire les tournois et assemblées, au temps du roy Uterpandragon et du noble et puissant roy Artus, roy de la grand Bretagne » ; Traités concernant l' « office d'armes » et cérémoniaux, « comment on doit faire empereur », etc ; « Les droicts de la jurisdiction appartenant à l'office de connestable de France, déclarés par maistre Guillaume LE TUR, président en Parlement » ; « S'ensuivent aucuns blasons et armes pour advertir les clercs et serviteurs d'armes de la maison de Noblesse et de Gentillesse » ; « S'ensuit l'augmentation des couleurs en pierreries » ; « L'obsèque de monsieur Bertrand du Guesclin, connestable de France »

Mise au point de nanoparticules polymères pour l'administration parentérale d'agents anticancéreux hydrophobes

Plusieurs agents anticancéreux très puissants sont caractérisés par une solubilité aqueuse limitée et une toxicité systémique importante. Cette dernière serait liée d’une part à la solubilisation des agents anticancéreux à l’aide de surfactifs de bas poids moléculaire, connus pour leur toxicité intrinsèque, et d’autre part, par le manque de spécificité tissulaire des anticancéreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains défis liés à la formulation d’agents anticancéreux hydrophobes. D’abord, les polymères peuvent être sélectionnés afin de répondre à des critères précis de compatibilité, de dégradation et d’affinité pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait d’encapsuler l’agent anticancéreux dans un vecteur peut améliorer son efficacité thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antérieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancéreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialisé sous le nom de Taxol® et formulé à l’aide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids moléculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions d’hypersensibilité sévères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient démontré une meilleure tolérance comparée au Taxol®, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacité thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement dû au fait que les micelles étaient rapidement déstabilisées et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc décidé de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilité intrinsèque supérieure aux micelles. L’objectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour l’administration parentérale d’agents anticancéreux faiblement solubles dans l’eau. Les nanoparticules devaient permettre d’encapsuler des agents anticancéreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôlée sur plusieurs jours. De plus, elles devaient démontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser l’accumulation passive du médicament encapsulé au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a été appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriétés lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancéreux hydrophobes, soit le PTX et l’étoposide (ETO), ont été encapsulés dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôlée sur plusieurs jours in vitro. Une procédure de « salting-out » a été appliquée afin d’améliorer le taux d’incorporation de l’ETO initialement faible étant donnée sa solubilité aqueuse légèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais d’études d’adsorption de protéines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo démontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par conséquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a été retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodégradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères d’acide lactique/acide glycolique), d’autres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont été investiguées comme matériaux formant le cœur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriétés physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur l’efficacité d’encapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont démontré des taux d’incorporation élevés ainsi qu’une libération contrôlée de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont démontré que les nanoparticules de PDLLA dotées d’une couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intéressante au Taxol®.

Étude des voies de signalisation en amont et en aval de la petite GTPase Rac1

Les évènements moléculaires en amont et en aval de la petite GTPase Rac1 menant à la migration cellulaire sont encore mal compris. La première partie du projet consiste à utiliser une approche protéomique non-biaisée pour tenter d’identifier les partenaires de Rac. Pour ce faire, nous avons développé une méthode de purification efficace et rapide de manière à maintenir les complexes protéiques transitoires intacts. Dans un deuxième temps, nous avons identifié des sites de phosphorylation sur la RacGEF atypique Dock5 en aval des intégrines. Afin de mieux comprendre le rôle de la phosphorylation de cette protéine, nous avons criblé une banque de kinases ce qui nous a permis d’identifier 14 kinases pouvant phosphoryler la région PXXP de Dock5. D’après nos résultats, ceci aurait comme effet de diminuer l’interaction entre Dock5 et ses partenaires contenant des domaines SH3. Ainsi, la phosphorylation de Dock5 régulerait la formation de complexes et le recrutement de Dock5 par des protéines adaptatrices.

Tyrosine-based rivastigmine-loaded organogels in the treatmant of Alzheimer's disease

Faculté de Pharmacie

Synthesis of new zirconium diketiminate complexes and catalytic applications

Résumé: Dans le but de préparer des complexes de Zr pour la catalyse homogène de la polymérisation des lactides et de l’hydroamination des olefines, l’elaboration et l’optimisation d’une méthode systématique et efficace de synthèse des ligands dikétimines ayant différents substituants alkyles (R) à la position N,N’ a été realisée. Des dikétimines (nacnacRH) symétriques ont été obtenus avec une pureté de plus de 95 % et un rendement de 65 % lorsque R = Me et des rendements allant de 80 à 95 % lorsque le groupe R = n-Pr, i-Pr, i-Bu, Bu, Cy et (+)-CH(Me)Ph. La synthèse des dikétimines ayant des substituants N-alkyls différents, dite asymétriques, donne toujours un mélange statistique de trois ligands: nacnacR,R’H, nacnacR,RH et nacnacR’,R’H qui n’ont pu être separés. Seuls les dikétimines asymétriques avec un substituant N-alkyl et un autre N-aryl (nacnacR,ArH) ont été obtenus avec des rendements plus élevés que celui du mélange statistique. Par la suite, la complexation de ces ligands bidentés au Zr, la caractérisation de ces complexes et l’investigation de la réactivité ont été étudiés. Les complexes de Zr de type (nacnacR)2ZrCl2 ont été obtenus par deux voies de synthèse principales: la première consiste à traiter le sel de lithium du ligand avec le ZrCl4. La seconde est la réaction du ligand avec les complexes neutres d’alkyl-zirconium(IV) par protonation de l'alkyle coordonné. En solution, les complexes obtenus de (nacnacR)2ZrX2 possèdent un comportement dynamique via un « Bailar-twist » et les paramètres d'activation de cette isomérisation ont été calculés. Le complexe octaèdrique (nacnacBn)2ZrCl2 n'est pas réactif dans la carbozirconation et son alkylation n'était pas possible par l’échange des chlorures avec les alkyles. L’analogue diméthylé (nacnacBn)2ZrMe2 peut être préparé par alkylation du ZrCl4 avant la complexation du ligand. On a également observé que ce dernier n’est pas réactif dans la carbozirconation. L‘analogue diéthoxyde (nacnacBn)2Zr(OEt)2 est obtenu par échange des diméthyles avec les éthoxydes. La polymérisation du lactide avec celui-ci en tant que précurseur est relativement lente et ne peut être effectuée que dans le monomère fondu. Par conséquent, pour résoudre les problèmes rencontrés avec les complexes de zirconium (dikétiminates non-pontés), un ligand dikétimines pontés par le diaminocyclohexane, (±)-C6H10(nacnacXylH)2, LH2, (Xyl = 2,6-diméthylphényle) a été préparé. La complexation de ce ligand tetradenté au metal a été réalisée par deux voies de synthèse; la première est la réaction du sel de lithium de ce ligand avec le ZrCl4(THF)2. La deuxième est la déprotonation du ligand neutre avec le Zr(NMe2)4 et l’élimination du diméthylamine. Des complexes du type: (±)-C6H10(nacnacXylH)2ZrX2 avec X = Cl, NMe2 ont été obtenus. Les ligands de chlorure sont dans ce cas facilement remplaçables par des éthoxydes ou des méthyles. On a observé l’activité la plus élevée jamais observée pour un complexe d’un métal du groupe 4 avec le complexe de (±)-C6H10(nacnacXylH)2Zr(OEt)2 dans la polymérisation de lactide. L'étude cinétique a montré que la loi de vitesse est du premier ordre en catalyseur et en monomère et la constante de vitesse est k = 14 (1) L mol-1 s-1. L'analyse des polymères a montré l’obtention de masses moléculaires faibles et l’abscence de stéréocontrôle. La réaction de (±)-C6H10(nacnacXylH)2ZrCl2 avec le triflate d’argent donne le (±)-C6H10(nacnacXylH)2Zr(OTf)2. Le complexe bis-triflate obtenu possède une activité catalytique elevée pour les additions du type aza-Michael. L’utilisation du R,R-C6H10(nacnacXylH)2Zr(OTf)2 énantiopur comme catalyseur, dans les additions du type aza-Michael asymétriques donne le produit desiré avec un excès énantiomérique de 19%.

Étude sur les fonctions in vivo des GEFs DOCK chez les mammifères

Dock1 (aussi nommé Dock180) est le membre prototypique de la famille Dock d’activateurs des petites GTPases de la famille Rho. Dock1 agit au sein d’une voie de signalisation conservée au cours de l’évolution et des études génétiques ont démontré que les orthologues de Dock1, myoblast city (mbc) chez la drosophile et Ced-5 chez le nématode, activent Rac dans divers processus biologiques. Notamment, mbc est un important régulateur de la fusion des myoblastes lors de la formation des fibres musculaires de drosophile. Mbc est aussi essentiel à la migration collective d’un groupe de cellules, appelées cellules de bordures, lors de leur migration dans la chambre de l’oeuf suite à l’activation de récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). La migration collective des cellules de bordures récapitule certains des événements observés lorsque des cellules tumorales envahissent le tissu environnant lors de la formation de métastases. Chez les mammifères, des études réalisées en lignées cellulaires suggèrent que Dock1 est aussi un régulateur du cytosquelette lors de la migration cellulaire. De plus, certaines études ont démontré que la voie Dock1/Rac agit en aval de RTKs lors de l’invasion de cellules de glioblastome. Néanmoins, les fonctions in vivo de Dock1 chez les mammifères demeurent méconnues et le but de cette thèse est d’identifier et de caractériser certaines de ses fonctions. Guidés par la fonction de mbc, nous démontrons dans l’objectif no 1 un rôle essentiel pour ce gène au cours du développement embryonnaire grâce à la caractérisation d’une souris Dock1 knock-out. Des défauts sévères de fusion des myoblastes sont observés en absence de l’expression de Dock1 et ils contribuent à la réduction de la masse musculaire des souris mutantes. De plus, nous avons constaté une contribution du gène Dock5, un membre de la famille Dock proche de Dock1, au développement des fibres musculaires. Dans l’objectif no 2, nous avons observé que des hauts niveaux d’expression de DOCK1 corrèlent avec un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein possédant une forte expression du gène codant pour le RTK HER2. Une surexpression ou une amplification du locus codant pour le récepteur HER2 est associée à près de 20% des cas de cancer du sein. Les cancers de ces patientes développent fréquemment des métastases et sont associés à un mauvais pronostic. Des études biochimiques ont révélé que DOCK1 interagit avec le récepteur HER2 dans des cellules de cancer du sein. De plus, DOCK1 est essentiel à l’activation de RAC et à la migration cellulaire induite par HER2 dans ces cellules. L’utilisation d’un modèle de cancer du sein médié par HER2 chez la souris combiné avec l’inactivation du gène Dock1 dans les glandes mammaires, nous a permis d’identifier Dock1 et Rac comme de nouveaux effecteurs de la croissance tumorale et de la formation de métastases régulées par l’oncogène HER2. Nous concluons que l’utilisation de différents modèles de souris knock-out pour le gène Dock1 nous a permis d’identifier des fonctions clés de ce gène. Tout comme son orthologue mbc, Dock1 joue un rôle important lors du développement embryonnaire en régulant notamment la fusion des myoblastes. Nos études ont également contribué à démontrer un important degré de conservation des mécanismes moléculaires de fusion entre les espèces. De plus, DOCK1 agit en aval du RTK HER2 et son expression dans les cellules épithéliales de glandes mammaires contribue au développement tumoral et à la formation de métastases induits par cet oncogène.