Strings of congruent primes in short intervals

Soit $p_1 = 2, p_2 = 3, p_3 = 5,\ldots$ la suite des nombres premiers, et soient $q \ge 3$ et $a$ des entiers premiers entre eux. R\'ecemment, Daniel Shiu a d\'emontr\'e une ancienne conjecture de Sarvadaman Chowla. Ce dernier a conjectur\'e qu'il existe une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$ de premiers cons\'ecutifs tels que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$. Fixons $\epsilon > 0$. Une r\'ecente perc\'ee majeure, de Daniel Goldston, J\`anos Pintz et Cem Y{\i}ld{\i}r{\i}m, a \'et\'e de d\'emontrer qu'il existe une suite de nombres r\'eels $x$ tendant vers l'infini, tels que l'intervalle $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne au moins deux nombres premiers $\equiv a \bmod q$. \'Etant donn\'e un couple de nombres premiers $\equiv a \bmod q$ dans un tel intervalle, il pourrait exister un nombre premier compris entre les deux qui n'est pas $\equiv a \bmod q$. On peut d\'eduire que soit il existe une suite de r\'eels $x$ tendant vers l'infini, telle que $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne un triplet $p_n,p_{n+1},p_{n+2}$ de nombres premiers cons\'ecutifs, soit il existe une suite de r\'eels $x$, tendant vers l'infini telle que l'intervalle $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne un couple $p_n,p_{n+1}$ de nombres premiers tel que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$. On pense que les deux \'enonc\'es sont vrais, toutefois on peut seulement d\'eduire que l'un d'entre eux est vrai, sans savoir lequel. Dans la premi\`ere partie de cette th\`ese, nous d\'emontrons que le deuxi\`eme \'enonc\'e est vrai, ce qui fournit une nouvelle d\'emonstration de la conjecture de Chowla. La preuve combine des id\'ees de Shiu et de Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m, donc on peut consid\'erer que ce r\'esultat est une application de leurs m\'thodes. Ensuite, nous fournirons des bornes inf\'erieures pour le nombre de couples $p_n,p_{n+1}$ tels que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$, $p_{n+1} - p_n < \epsilon\log p_n$, avec $p_{n+1} \le Y$. Sous l'hypoth\`ese que $\theta$, le \og niveau de distribution \fg{} des nombres premiers, est plus grand que $1/2$, Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m ont r\'eussi \`a d\'emontrer que $p_{n+1} - p_n \ll_{\theta} 1$ pour une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$. Sous la meme hypoth\`ese, nous d\'emontrerons que $p_{n+1} - p_n \ll_{q,\theta} 1$ et $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$ pour une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$, et nous prouverons \'egalement un r\'esultat quantitatif. Dans la deuxi\`eme partie, nous allons utiliser les techniques de Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m pour d\'emontrer qu'il existe une infinit\'e de couples de nombres premiers $p,p'$ tels que $(p-1)(p'-1)$ est une carr\'e parfait. Ce resultat est une version approximative d'une ancienne conjecture qui stipule qu'il existe une infinit\'e de nombres premiers $p$ tels que $p-1$ est une carr\'e parfait. En effet, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n \le Y$ tels que $n = \ell_1\cdots \ell_r$, avec $\ell_1,\ldots,\ell_r$ des premiers distincts, et tels que $(\ell_1-1)\cdots (\ell_r-1)$ est une puissance $r$-i\`eme, avec $r \ge 2$ quelconque. \'Egalement, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n = \ell_1\cdots \ell_r \le Y$ tels que $(\ell_1+1)\cdots (\ell_r+1)$ est une puissance $r$-i\`eme. Finalement, \'etant donn\'e $A$ un ensemble fini d'entiers non-nuls, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n \le Y$ tels que $\prod_{p \mid n} (p+a)$ est une puissance $r$-i\`eme, simultan\'ement pour chaque $a \in A$.

Étude de la pharmacologie de ligands du récepteur EP4 de prostaglandine E2

La prostaglandine E2 est une hormone lipidique produite abondamment dans le corps, incluant dans le rein où elle agit localement pour réguler les fonctions rénales. Un couplage à la protéine Gαs menant à une production d’AMPc a classiquement été attribué au récepteur EP4 de PGE2. La signalisation d’EP4 s’est cependant avérée plus complexe et implique aussi un couplage aux protéines sensibles à la PTX Gαi et des effets reliés aux β-arrestines. Il y a maintenant plusieurs exemples de l’activation sélective de voies de signalisation indépendantes par des ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et ce concept désigné sélectivité fonctionnelle pourrait être exploité dans le développement de nouveaux médicaments plus spécifiques et efficaces. Dans une première étude, la puissance et l’activité intrinsèque d’une série de ligands d’EP4 pour l’activation de Gαs, Gαi et de la ß-arrestine ont été systématiquement déterminées relativement au ligand endogène PGE2. Dans ce but, trois essais de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) ont été adaptés pour évaluer les différentes voies dans des cellules vivantes. Nos résultats montrent une sélectivité fonctionnelle importante parmi les agonistes évalués et ont une implication pour l’utilisation d’analogues de la PGE2 dans un contexte expérimental et possiblement clinique, puisque leur spectre d’activité diffère de l’agoniste naturel. La méthodologie basée sur le BRET utilisée lors de cette première évaluation systématique d’une série d’agonistes d’EP4 devrait être applicable à l’étude d’autres RCPG. Dans une deuxième étude, des peptides reproduisant des régions juxtamembranaires extracellulaires du récepteur EP4 ont été conçus selon le raisonnement que des peptides ciblant des régions éloignées du site de liaison du ligand naturel ont le potentiel de ne moduler qu’une partie des activités du récepteur. L’insuffisance rénale aiguë est une complication médicale grave caractérisée par un déclin brusque et soutenu de la fonction rénale et pour laquelle il n’y a pas de traitement efficace à l’heure actuelle. Nos résultats montrent que le peptidomimétique dérivé d’EP4 optimisé (THG213.29) améliore significativement les fonctions rénales et les changements histologiques dans une insuffisance rénale aiguë induite par cisplatine ou par occlusion des artères rénales dans des rats Sprague-Dawley. Le THG213.29 ne compétitionnait pas la liaison de la PGE2 à EP4, mais modulait la cinétique de dissociation de la PGE2, suggérant une liaison à un site allostérique d’EP4. Le THG213.29 démontrait une sélectivité fonctionnelle, puisqu’il inhibait partiellement la production d’AMPc induite par EP4 mais n’affectait pas l’activation de Gαi ou le recrutement de la ß-arrestine. Nos résultats indiquent que le THG213.29 représente une nouvelle classe d’agent diurétique possédant les propriétés d’un modulateur allostérique non-compétitif des fonctions du récepteur EP4 pour l’amélioration des fonctions rénales suite à une insuffisance rénale aiguë.

La politique allemande de la France telle que perçue par la presse française (1919-1926)

La France est souvent perçue comme la principale garante du traité de Versailles. Le révisionnisme français envers l’ordre établi par le traité, contrairement au même courant chez les responsables allemands, est un sujet peu étudié. Il a été abordé par quelques auteurs, tels George-Henri Soutou et Stanislas Jeannesson, mais la question mérite davantage d’élaboration. Grâce à l’analyse de la presse française, ce mémoire vérifie l’existence d’une volonté de rendre le traité de paix plus favorable à la France. Une Machtpolitik ainsi qu’un révisionnisme français sont apparents de 1919 à 1923 avec, comme zénith, l’occupation de la Ruhr. Les années suivantes virent la situation de la France se détériorer sur les plans politique, économique et diplomatique. La dégradation de sa posture inclina la France à se tourner vers une conciliation qui émanait de l’esprit du traité de Versailles. La couverture de l’actualité internationale de trois journaux français (Le Temps, L’Action française et L’Humanité) avant et après l’invasion de la Ruhr est analysée. On constate l’existence d’un révisionnisme français qui mène, après son échec en 1924, à un recentrage de la politique allemande de la France. En liant la perception des différents journaux à leur idéologie, nous avons aussi expliqué les variations dans leurs analyses des mêmes événements. L’étude de la presse, conjuguée aux sources secondaires, révèle un discours teinté d’une volonté révisionniste. Elle porte à croire, aussi, que le traité de Versailles ne fut réellement défendu en France qu’après l’échec de la politique de puissance et du révisionnisme français.

Effets de l'application de charges aux membres inférieurs sur le patron de marche des personnes hémiparétiques chroniques

Placer une charge au niveau du membre inférieur est une approche sans fondement scientifique, utilisée par les cliniciens, pour renforcer certains muscles clés de la marche. Cette étude a déterminé les modifications du patron de marche lors de l’ajout d’une charge à la cheville parétique ou non parétique chez des personnes ayant une hémiparésie suite à un accident vasculaire cérébral et a comparé les résultats à ceux d’un groupe témoin. Il est supposé qu’une charge placée à la jambe parétique/non dominante (charge ipsilatérale) augmenterait les efforts (moments et puissance) à la hanche parétique/non dominante lors de l’oscillation et qu’une charge placée controlatéralement augmenterait les efforts lors de la phase d’appui principalement pour les abducteurs de hanche stabilisant le bassin dans le plan frontal. La marche avec et sans charge de cinq individus hémiparétiques chroniques et 5 personnes en santé a été analysée en laboratoire par l’enregistrement des forces de réaction du sol et des mouvements des membres inférieurs. Ces informations ont permis de calculer les paramètres temps-distance, les angles à la hanche parétique/non dominante et au tronc, les moments nets, les puissances et le travail mécanique à la hanche parétique/non dominante. Des tests statistiques non-paramétriques ont servi à déterminer l’effet de la condition, avec charge (ipsi- et controlatérale) ou sans charge et à comparer les résultats entre les deux groupes. L’ajout d’une charge n’a pas modifié la vitesse de marche des sujets. Les phases d’appui et d’oscillation étaient rendus plus symétriques par la charge, même si peu de différences apparaissaient dans le plan sagittal avec ou sans la charge. Dans le plan frontal, le moment abducteur de hanche des sujets hémiparétiques a diminué avec la charge controlatérale, tandis qu'il a augmenté chez les sujets en santé. L’utilisation d’une stratégie posturale ou dynamique au tronc pourrait expliquer la différence de l’effet de la charge sur le moment abducteur à la hanche. Au vu de ces résultats, il est nécessaire de poursuivre l’évaluation de cette approche de renforcement musculaire spécifique à la tâche avant d’en recommander son utilisation.

Le risque de mortalité périnatale associé à l’asthme et à l’utilisation de corticostéroïdes inhalés pendant la grossesse

L’asthme maternel complique environ 3,4% à 12,4% des grossesses dans les pays développés ce qui en fait une des maladies chroniques les plus fréquentes pouvant engendrer de sérieux problèmes médicaux chez la mère et le fœtus. D’autre part, un taux relativement important de femmes enceintes, soit 4 à 7%, utilisent des médicaments anti-asthmatiques. La mortinaissance, la mortalité néonatale et/ou la mortalité périnatale sont les issues de grossesses les plus dramatiques pour l’enfant et la famille. Toutefois, l’effet de l’asthme et de l’utilisation des corticostéroïdes inhalés (CSI) pendant la grossesse sur ces complications a été inadéquatement évalué. La majorité des études qui ont évalué ces associations souffraient d’un manque de puissance statistique et/ou d’une absence ou d’un ajustement inadéquat pour les variables potentiellement confondantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont donc pour objectif d’évaluer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques comparativement aux femmes non- asthmatiques. Cette thèse vise également à évaluer si les femmes asthmatiques exposées aux CSI courent plus de risque de mortalité périnatale que les femmes asthmatiques non exposées et si le risque de mortalité périnatale varie en fonction de la dose quotidienne de CSI utilisée par la mère pendant la grossesse. À l’aide du croisement de trois bases de données administratives du Québec, une large cohorte de femmes asthmatiques et non-asthmatiques qui ont eu au moins une grossesse entre 1990 et 2002 a été construite (n=41 142). À partir de cette cohorte, deux cohortes de grossesses ont été constituées. Les deux premières études présentées dans cette thèse sont basées sur toute la cohorte alors que la dernière étude est basée uniquement sur les grossesses de femmes asthmatiques. Une étude de cohorte a d’abord été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’asthme maternel sur le risque de mortalité périnatale permettant l’ajustement pour les variables provenant des bases de données administratives. Afin de mieux estimer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques une étude de cohorte comprenant deux phases d’échantillonnage a ensuite été réalisée à l’aide d’informations additionnelles sur le tabagisme, l’utilisation de drogue illicite et l’histoire de mortinaissances, colligées à partir du dossier médical de la mère. Finalement, le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques qui ont utilisé des CSI pendant la grossesse et le risque de mortalité périnatale en fonction de la dose moyenne quotidienne de CSI consommée par la mère pendant la grossesse ont été investigués à l’aide d’une étude de cohorte à deux phases d’échantillonnage chez les femmes asthmatiques uniquement. Nous avons premièrement observé que l’asthme pendant la grossesse pourrait augmenter le risque de mortalité périnatale due à l’augmentation du risque de bébés de petits poids et de bébés prématurés chez les femmes asthmatiques (OR=1,30; IC 95%: 1,05-1,57). Toutefois, après avoir ajusté pour le tabagisme pendant la grossesse, le risque relatif de mortalité périnatale a diminué à 12% et l’association n’est pas demeurée statistiquement significative (OR= 1,12; IC 95%: 0,87-1,45). Finalement, l’utilisation de CSI pendant la grossesse, lorsque la dose n’a pas été considérée, n’a pas été associé à une augmentation significative du risque de mortalité périnatale (OR= 1,07; IC 95% : 0,70-1,61) et un effet protecteur non-significatif de l’utilisation de doses de CSI de 250 ug ou moins par jour a été observé (OR=0,89; IC 95%: 0,55 -1,44). Toutefois, les femmes qui ont pris des doses >250 ug/jour avaient un risque accru de mortalité périnatale de 52%, mais cette association n’était pas statistiquement significative (OR=1,52; IC 95%: 0,62-3,76). Cette augmentation du risque pourrait toutefois résulter d’un ajustement imparfait pour la sévérité et le contrôle de l’asthme (les femmes asthmatiques qui ont utlisé >250 ug/jour sont susceptibles d’avoir un asthme plus sévère ou inadéquatement maîtrisé). Les conclusions de nos travaux qui sont plutôt rassurantes pourront contribuer à une meilleure prise en charge des femmes enceintes asthmatiques, à aider les médecins dans la prescription de CSI pendant la grossesse et à rassurer les femmes enceintes souffrant d’asthme et les femmes enceintes qui doivent utiliser des CSI. Toutefois, des études supplémentaires sont nécessaires afin de pouvoir conclure que l’utilisation de doses plus élevées de CSI (>250 ug/jour) pendant la grossesse sont sécuritaires.

La pensée navale et le débat sur la torpille en Angleterre au cours de la décennie 1880

L’évolution du débat sur la pensée navale en Angleterre de la décennie 1880, suivant la fin d’une période d’intenses changements technologiques dans les marines de guerre est marquée par le déclin d’un mode de réflexion matériel et l’ascension, à partir des années 1885 et 1886, de l’école historique de John Knox Laughton. Selon la méthode matérielle, populaire au cours de la période de transformation technique, la guerre sur mer est entièrement tributaire du Progrès, tandis que, pour les tenants de la méthode historique, des principes et des leçons immuables la régissent. À travers l’évolution de ce débat, on constate l’introduction, par la Jeune École française, d’une perspective matérialiste et de la stratégie navale comme objet de réflexion, et son exploitation par l’école historique anglaise. L’émergence de la stratégie comme sujet de débat coïncide donc avec le triomphe de l’école historique. Croyant que la torpille allait démocratiser la puissance navale en empêchant le belligérant le plus puissant d’user de sa maîtrise des mers, la Jeune École connut un succès fulgurant qui déborda des côtes françaises et atteint l’Angleterre. Néanmoins, les matérialistes anglais, demeurant beaucoup plus modérés que les français, furent finalement marginalisés par une école historique utilisant les exagérations de la Jeune École, dont les insuffisances sont apparues lors des manœuvres de l’été 1886, pour disqualifier entièrement la méthode matérielle. Étudiant les débats du Royal United Service Institution Journal, ce mémoire démontre l’existence, en Angleterre, au cours de la décennie 1880, d’un débat polarisé au contraire d’une historiographie ne montrant que l’ascension des précurseurs de Mahan et de l’école historique.

Désambiguisation de sens par modèles de contextes et son application à la Recherche d’Information

Il est connu que les problèmes d'ambiguïté de la langue ont un effet néfaste sur les résultats des systèmes de Recherche d'Information (RI). Toutefois, les efforts de recherche visant à intégrer des techniques de Désambiguisation de Sens (DS) à la RI n'ont pas porté fruit. La plupart des études sur le sujet obtiennent effectivement des résultats négatifs ou peu convaincants. De plus, des investigations basées sur l'ajout d'ambiguïté artificielle concluent qu'il faudrait une très haute précision de désambiguation pour arriver à un effet positif. Ce mémoire vise à développer de nouvelles approches plus performantes et efficaces, se concentrant sur l'utilisation de statistiques de cooccurrence afin de construire des modèles de contexte. Ces modèles pourront ensuite servir à effectuer une discrimination de sens entre une requête et les documents d'une collection. Dans ce mémoire à deux parties, nous ferons tout d'abord une investigation de la force de la relation entre un mot et les mots présents dans son contexte, proposant une méthode d'apprentissage du poids d'un mot de contexte en fonction de sa distance du mot modélisé dans le document. Cette méthode repose sur l'idée que des modèles de contextes faits à partir d'échantillons aléatoires de mots en contexte devraient être similaires. Des expériences en anglais et en japonais montrent que la force de relation en fonction de la distance suit généralement une loi de puissance négative. Les poids résultant des expériences sont ensuite utilisés dans la construction de systèmes de DS Bayes Naïfs. Des évaluations de ces systèmes sur les données de l'atelier Semeval en anglais pour la tâche Semeval-2007 English Lexical Sample, puis en japonais pour la tâche Semeval-2010 Japanese WSD, montrent que les systèmes ont des résultats comparables à l'état de l'art, bien qu'ils soient bien plus légers, et ne dépendent pas d'outils ou de ressources linguistiques. La deuxième partie de ce mémoire vise à adapter les méthodes développées à des applications de Recherche d'Information. Ces applications ont la difficulté additionnelle de ne pas pouvoir dépendre de données créées manuellement. Nous proposons donc des modèles de contextes à variables latentes basés sur l'Allocation Dirichlet Latente (LDA). Ceux-ci seront combinés à la méthodes de vraisemblance de requête par modèles de langue. En évaluant le système résultant sur trois collections de la conférence TREC (Text REtrieval Conference), nous observons une amélioration proportionnelle moyenne de 12% du MAP et 23% du GMAP. Les gains se font surtout sur les requêtes difficiles, augmentant la stabilité des résultats. Ces expériences seraient la première application positive de techniques de DS sur des tâches de RI standard.

Expression et localisation du système endocannabinoïde dans la rétine du singe

Les effets de la marijuana, un médicament utilisé par l’homme depuis des millénaires, sur le système visuel sont peu connus. Une meilleure connaissance de la distribution du système endocannabinoïde (eCB) de la rétine pourrait expliquer comment cette drogue affecte la vision. Cette étude vise à caractériser la distribution du récepteur cannabinoïde CB1 (CB1R) et de l’enzyme de dégradation FAAH (“fatty acid amide hydrolase”) des ligands du CB1R dans la rétine du singe Vert (Chlorocebus sabaeus). De plus, elle vise à déterminer quelles sous-populations cellulaires de la rétine expriment ces composantes. La plupart des études à ce jour ont été conduites surtout sur les rongeurs et peu de travaux ont été réalisés chez le singe. Notre étude vient donc combler cette carence. Par le biais de méthodes immunohistochimiques, nous avons investigué la localisation du CB1R et de l’enzyme FAAH à différentes excentricités rétiniennes, de la fovéa centralis vers la périphérie. Nos résultats, en accord avec notre hypothèse de travail, démontrent que CB1R et FAAH sont exprimés à travers toute la rétine mais avec, cependant, des différences notoires. Au niveau de la couche des photorécepteurs, CB1R est exprimé préférentiellement dans les cônes et ce patron d’expression suit la distribution des photorécepteurs centre-périphérie. De plus, CB1R se retrouve surtout dans les pédicules des cônes de la couche plexiforme externe. CB1R et FAAH sont abondants dans les cellules bipolaires tant au centre qu’en périphérie. Le soma et l’axone des cellules ganglionnaires expriment aussi CB1R et FAAH. Ces données suggèrent que le système eCB est présent à travers toute la rétine du primate et pourrait expliquer les perturbations visuelles entrainées par la marijuana, telles la photosensibilité et la vision des couleurs.

Analyse de l’activité en ondes lentes et des oscillations lentes précédant le somnambulisme

Diverses études se sont penchées sur les paramètres EEG du sommeil en ondes lentes, y compris l’activité en ondes lentes en lien avec le somnambulisme, mais les résultats se révèlent inconsistants et contradictoires. Le premier objectif de la présente étude était d’analyser quantitativement l’EEG en sommeil en mesurant les fluctuations de puissance spectrale en delta (1-4 Hz) et delta lent (0.5-1 Hz) avant des épisodes de somnambulisme. Le second était de détecter les oscillations lentes (> 75 μV, fréquence d'environ 0.7-0.8 Hz) et très lentes (> 140 μV, fréquence d'environ 0.7-0.8 Hz) afin d'examiner leur changement d'amplitude et de densité avant de tels épisodes. Suite à une privation de sommeil de 25 heures, les enregistrements polysomnographiques de 22 adultes atteints de somnambulisme ont été scrutés. L’analyse des 200 secondes avant les épisodes révèle que ceux-ci ne sont pas précédés d’une augmentation graduelle de puissance spectrale en delta ni en delta lent, tant sur les dérivations frontale, centrale que pariétale. Toutefois, une hausse statistiquement significative de la densité des oscillations lentes et des oscillations très lentes a été observée au cours des 20 sec immédiatement avant le début des épisodes. Reste à déterminer le rôle exact de ces paramètres de l’EEG en sommeil par rapport à la manifestation et au diagnostic des parasomnies en sommeil lent.

Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie

Contexte : Les stratégies pharmacologiques pour traiter la schizophrénie reçoivent une attention croissante due au développement de nouvelles pharmacothérapies plus efficaces, mieux tolérées mais plus coûteuses. La schizophrénie est une maladie chronique présentant différents états spécifiques et définis par leur sévérité. Objectifs : Ce programme de recherche vise à: 1) Évaluer les facteurs associés au risque d'être dans un état spécifique de la schizophrénie, afin de construire les fonctions de risque de la modélisation du cours naturel de la schizophrénie; 2) Développer et valider un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo, afin de simuler l'évolution naturelle des patients qui sont nouvellement diagnostiqués pour la schizophrénie, en fonction du profil individuel des facteurs de risque; 3) Estimer le coût direct de la schizophrénie (pour les soins de santé et autres non reliés aux soins de santé) dans la perspective gouvernementale et simuler l’impact clinique et économique du développement d’un traitement dans une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie, suivis pendant les cinq premières années post-diagnostic. Méthode : Pour le premier objectif de ce programme de recherche, un total de 14 320 patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie ont été identifiés dans les bases de données de la RAMQ et de Med-Echo. Les six états spécifiques de la schizophrénie ont été définis : le premier épisode (FE), l'état de dépendance faible (LDS), l’état de dépendance élevée (HDS), l’état stable (Stable), l’état de bien-être (Well) et l'état de décès (Death). Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans chacun des états spécifiques de la schizophrénie, nous avons construit 4 fonctions de risque en se basant sur l'analyse de risque proportionnel de Cox pour des risques compétitifs. Pour le deuxième objectif, nous avons élaboré et validé un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo intégrant les six états spécifiques de la schizophrénie. Dans le modèle, chaque sujet avait ses propres probabilités de transition entre les états spécifiques de la schizophrénie. Ces probabilités ont été estimées en utilisant la méthode de la fonction d'incidence cumulée. Pour le troisième objectif, nous avons utilisé le modèle de Markov développé précédemment. Ce modèle inclut les coûts directs de soins de santé, estimés en utilisant les bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec et Med-Echo, et les coûts directs autres que pour les soins de santé, estimés à partir des enquêtes et publications de Statistique Canada. Résultats : Un total de 14 320 personnes nouvellement diagnostiquées avec la schizophrénie ont été identifiées dans la cohorte à l'étude. Le suivi moyen des sujets était de 4,4 (± 2,6) ans. Parmi les facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie, on peut énumérer l’âge, le sexe, le traitement pour la schizophrénie et les comorbidités. Après une période de cinq ans, nos résultats montrent que 41% des patients seront considérés guéris, 13% seront dans un état stable et 3,4% seront décédés. Au cours des 5 premières années après le diagnostic de schizophrénie, le coût direct moyen de soins de santé et autres que les soins de santé a été estimé à 36 701 $ canadiens (CAN) (95% CI: 36 264-37 138). Le coût des soins de santé a représenté 56,2% du coût direct, le coût de l'aide sociale 34,6% et le coût associé à l’institutionnalisation dans les établissements de soins de longue durée 9,2%. Si un nouveau traitement était disponible et offrait une augmentation de 20% de l'efficacité thérapeutique, le coût direct des soins de santé et autres que les soins de santé pourrait être réduit jusqu’à 14,2%. Conclusion : Nous avons identifié des facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie. Le modèle de Markov que nous avons développé est le premier modèle canadien intégrant des probabilités de transition ajustées pour le profil individuel des facteurs de risque, en utilisant des données réelles. Le modèle montre une bonne validité interne et externe. Nos résultats indiquent qu’un nouveau traitement pourrait éventuellement réduire les hospitalisations et le coût associé aux établissements de soins de longue durée, augmenter les chances des patients de retourner sur le marché du travail et ainsi contribuer à la réduction du coût de l'aide sociale.

L’incidence des buts d’accomplissement induits par les enseignants d’éducation physique sur la motivation de leurs élèves

Selon la théorie des buts d’accomplissement, il est possible que les attitudes et les pratiques pédagogiques des enseignants d’éducation physique influencent la motivation de leurs élèves. Dans cette étude, les objectifs étaient d’abord de documenter l’évolution annuelle de la motivation pour l’éducation physique au début du secondaire en considérant le sexe et le niveau scolaire et de vérifier ensuite la valeur prédictive des buts d’accomplissement induits par les enseignants d’éducation physique et de la perception de ces buts par les élèves sur la motivation de ces derniers, puis d’évaluer l’effet modérateur du sentiment de compétence et du sexe des élèves sur la valeur prédictive des buts d’accomplissement. Les résultats montrent qu’en général les filles sont moins motivées que les garçons dans leurs cours d’éducation physique et que cette motivation diminue avec l’âge, et ce, peu importe le sexe des élèves. Ensuite, nos résultats montrent que les attitudes et les pratiques pédagogiques des enseignants ainsi que la perception des élèves du climat induit par l’enseignant sont en mesure d’influencer certaines caractéristiques motivationnelles des élèves telles que l’adoption de buts de maîtrise et de performance-approche, la motivation intrinsèque, la motivation extrinsèque (par introjection et par régulation externe), l’amotivation et la valeur utilitaire que les élèves accordent à leurs cours d’éducation physique. Puis, il a été montré que la valeur prédictive des buts d’accomplissement et de la perception de ces buts par les élèves était modérée par le sentiment de compétence des élèves pour les variables motivationnelles suivantes : buts de maîtrise, motivation intrinsèque, amotivation et valeur utilitaire. Ainsi, les attitudes des enseignants, leurs pratiques pédagogiques et la perception du climat de classe n’ont une incidence significative que lorsque le sentiment de compétence des élèves est faible. La valeur prédictive des buts d’accomplissement et de la perception de ces buts par les élèves était aussi modérée par le sexe des élèves pour les variables motivationnelles suivantes : buts de performance-approche, buts de performance-évitement et amotivation. Quand le sexe des élèves modifie la relation, celle-ci est généralement inversée selon le sexe des élèves : elle est positive pour les garçons et négative pour les filles. Suite à cette étude, nous constatons que les enseignants d’éducation physique gagneraient à instaurer un climat de maîtrise tout en laissant place aux défis personnels des élèves et en insistant sur l’utilité de la tâche. Afin de répondre aux besoins particuliers de chacun des élèves, il serait intéressant de mettre en place des regroupements selon la compétence sportive des élèves. Ainsi, l’enseignant serait en mesure d’instaurer un climat motivationnel adapté.

Capacité en matière de prise de décisions chez des récidivistes de conduite avec capacités affaiblies par l’alcool

Thomas G. Brown, Ph.D., co-directeur de recherche

Études des interactions détergents/lipides dans les systèmes membranaires

Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées.

Évaluation des effets de l'administration de fer intramusculaire sur l'anémie chez les oiseaux de proie

L’administration de fer dextran à 10 mg/kg intramusculaire (IM) est un traitement empirique couramment recommandé en médecine aviaire lors d’hémorragie ou d’anémie. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer les effets de ce traitement sur l’anémie chez les oiseaux de proie. Deux types d’individus ont été utilisés : des crécerelles d’Amérique (Falco sparverius) où une anémie par perte de sang externe aiguë a été créée (deux phlébotomies de 20-40 % du volume sanguin total à un intervalle de 6 h) et des oiseaux de proie sauvages de différentes espèces souffrant d’anémies diverses. L’ensemble des oiseaux a été subdivisé aléatoirement en groupe traitement (fer dextran 10 mg/kg IM) et contrôle (NaCl 0,9% IM). Un suivi dans le temps a été réalisé afin d’étudier leur récupération de l’anémie, la présence d’effets secondaires au traitement et l’impact d’une administration de fer sur ces réserves. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les signes cliniques, l’hématocrite, le pourcentage des polychromatophiles/réticulocytes, la densité cellulaire et le fer de la moelle osseuse, la créatine kinase et le fer plasmatique. La majorité des crécerelles ont présenté une myosite au site d’injection du fer. Nos résultats suggèrent qu’une administration de 10 mg/kg de fer dextran IM n’a pas d’effet sur l’érythropoïèse des rapaces souffrant d’anémie par perte de sang externe aiguë, qu’elle provoque une légère inflammation au site d’injection et qu’elle n’influence pas les réserves de fer. Le comptage des réticulocytes en anneau et des polychromatophiles semble être deux méthodes équivalentes.

L'évolution du phagosome

La phagocytose est un processus cellulaire par lequel de larges particules sont internalisées dans une vésicule, le phagosome. Lorsque formé, le phagosome acquiert ses propriétés fonctionnelles à travers un processus complexe de maturation nommé la biogénèse du phagolysosome. Cette voie implique une série d’interactions rapides avec les organelles de l’appareil endocytaire permettant la transformation graduelle du phagosome nouvellement formé en phagolysosome à partir duquel la dégradation protéolytique s’effectue. Chez l’amibe Dictyostelium discoideum, la phagocytose est employée pour ingérer les bactéries de son environnement afin de se nourrir alors que les organismes multicellulaires utilisent la phagocytose dans un but immunitaire, où des cellules spécialisées nommées phagocytes internalisent, tuent et dégradent les pathogènes envahissant de l’organisme et constitue la base de l’immunité innée. Chez les vertébrés à mâchoire cependant, la transformation des mécanismes moléculaires du phagosome en une organelle perfectionnée pour l’apprêtement et la présentation de peptides antigéniques place cette organelle au centre de l’immunité innée et de l’immunité acquise. Malgré le rôle crucial auquel participe cette organelle dans la réponse immunitaire, il existe peu de détails sur la composition protéique et l’organisation fonctionnelles du phagosome. Afin d’approfondir notre compréhension des divers aspects qui relient l’immunité innée et l’immunité acquise, il devient essentiel d’élargir nos connaissances sur les fonctions moléculaire qui sont recrutées au phagosome. Le profilage par protéomique à haut débit de phagosomes isolés fut extrêmement utile dans la détermination de la composition moléculaire de cette organelle. Des études provenant de notre laboratoire ont révélé les premières listes protéiques identifiées à partir de phagosomes murins sans toutefois déterminer le ou les rôle(s) de ces protéines lors du processus de la phagocytose (Brunet et al, 2003; Garin et al, 2001). Au cours de la première étude de cette thèse (Stuart et al, 2007), nous avons entrepris la caractérisation fonctionnelle du protéome entier du phagosome de la drosophile en combinant diverses techniques d’analyses à haut débit (protéomique, réseaux d’intéractions protéique et ARN interférent). En utilisant cette stratégie, nous avons identifié 617 protéines phagosomales par spectrométrie de masse à partir desquelles nous avons accru cette liste en construisant des réseaux d’interactions protéine-protéine. La contribution de chaque protéine à l’internalisation de bactéries fut ensuite testée et validée par ARN interférent à haut débit et nous a amené à identifier un nouveau régulateur de la phagocytose, le complexe de l’exocyst. En appliquant ce modèle combinatoire de biologie systémique, nous démontrons la puissance et l’efficacité de cette approche dans l’étude de processus cellulaire complexe tout en créant un cadre à partir duquel il est possible d’approfondir nos connaissances sur les différents mécanismes de la phagocytose. Lors du 2e article de cette thèse (Boulais et al, 2010), nous avons entrepris la caractérisation moléculaire des étapes évolutives ayant contribué au remodelage des propriétés fonctionnelles de la phagocytose au cours de l’évolution. Pour ce faire, nous avons isolé des phagosomes à partir de trois organismes distants (l’amibe Dictyostelium discoideum, la mouche à fruit Drosophila melanogaster et la souris Mus musculus) qui utilisent la phagocytose à des fins différentes. En appliquant une approche protéomique à grande échelle pour identifier et comparer le protéome et phosphoprotéome des phagosomes de ces trois espèces, nous avons identifié un cœur protéique commun à partir duquel les fonctions immunitaires du phagosome se seraient développées. Au cours de ce développement fonctionnel, nos données indiquent que le protéome du phagosome fut largement remodelé lors de deux périodes de duplication de gènes coïncidant avec l’émergence de l’immunité innée et acquise. De plus, notre étude a aussi caractérisée en détail l’acquisition de nouvelles protéines ainsi que le remodelage significatif du phosphoprotéome du phagosome au niveau des constituants du cœur protéique ancien de cette organelle. Nous présentons donc la première étude approfondie des changements qui ont engendré la transformation d’un compartiment phagotrophe à une organelle entièrement apte pour la présentation antigénique.