910 resultados para Low-density Lipoproteins
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Les patients atteints de la maladie de Tangier présentent des niveaux très bas de lipoprotéines de haute densité (HDL), un facteur de risque pour le développement des maladies cardiovasculaires. In vivo, les HDL ont un effet protecteur important contre l’athérosclérose puisqu’elles effectuèrent le transport à rebours du cholestérol des tissus périphériques vers le foie. Or, la maladie de Tangier est causée par des mutations dans le gène du transporteur « ATP-binding cassette A1 » (ABCA1). Le modèle actuel stipule que ce transporteur assure la lipidation de l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), la composante protéique majeure des HDL, pour former des particules HDL naissantes discoïdales. Un défaut dans la lipidation de l’apoA-I par l’ABCA1 abolit la biogénèse des HDL. Nous avons voulu étudier les sites d’interaction de l’ABCA1 avec son ligand (l’apoA-I), les voies de biogénèse impliquées, et l’implication des pré-β-HDL dans l’efflux du cholestérol par la voie de l’ABCA1. D’abord, nous avons utilisé un système de culture cellulaire (fibroblastes humaines et BHK-ABCA1-inductible) afin de déterminer les sites de liaison cellulaires de l’apoA-I, leurs localisations et l’implication de l’ABCA1. Nous avons trouvé que la majorité de l’apoA-I n’est pas associée à l’ABCA1 et, deux tiers de cet apoA-I, était à la membrane plasmique. Ensuite, Une étude plus détaillée examinait les voies de lipidation de l’apoA-I, soit au niveau de la membrane plasmique (MP), soit aux compartiments intracellulaires (CICs). Nous avons montré que la lipidation de l’apoA-I a lieu aux deux niveaux (MP et CICs) selon deux voies différentes cinétiquement. Finalement, nous avons montré que les pré-β-HDL effluent aussi (efficacement que l’apoA-I) le cholestérol par la voie de l’ABCA1. Ces observations réunies démontrent que 1) la majorité de l’apoA-I s’est trouvé non-associée à l’ABCA1; 2) deux tiers de l’apoA-I s’associent a la membrane plasmique; 3) la lipidation de l’apoA-I se fait en partie à la membrane plasmique et, par la voie de retro-endocytose du complexe apoA-I/ABCA1.
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CONTEXTE: L'inefficacité de captation des acides gras libres (AGL) par le tissu adipeux blanc (TAB) est connue pour favoriser la résistance à l'insuline (RI) dans les tissus périphériques, mais dans le foie, elle favorise également la production accrue de lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B100 (lipoprotéines apoB). Nous avons récemment démontré que les femmes post-ménopausées obèses avec un nombre élevé de lipoprotéines apoB à jeun (apoB plasmatique > 1,2 g/L) avaient plus de RI que les femmes avec un taux d’apoB normal. Notre objectif était donc d'examiner si l'inefficacité de captation des AGL pourrait être un mécanisme expliquant la RI, in vivo dans cette population. HYPOTHÈSES: Les femmes ménopausées en surpoids/obèses avec un taux d’apoB élevé ont moins d'efficacité à capter les AGL par le TAB que les femmes avec un taux d’apoB faible. MÉTHODES/RÉSULTATS: L'efficacité de captation des AGL a été examinée dans 22 femmes non diabétiques en surpoids/obèses. La population a été séparée selon la médiane d’apoB (0.9 g/L) en 2 groupes; les femmes ayant un taux d’apoB inférieur vs supérieur à la médiane (N=11/groupe). L'efficacité de captation des AGL par le TAB a été indirectement évaluée en suivant le sort d'un repas riche en gras (0.0162g 13C-trioléine/g de matières grasses, 66% de gras, 47g gras/m2 surface corporelle) marqué au 13C-trioléine, sur 6h en circulation ([13C]TG et [13C]AGL plasmatiques) et en oxydation (13CO2 dans l’air expiré [AE]). L’enrichissement en 13C des échantillons d’AE et du plasma a été mesuré par spectrométrie de masse pour ratio isotopique. Les femmes ayant un apoB élevé avaient une clairance plasmatique totale postprandiale des TG (p <0,05) réduite sans diminuer de la clairance plasmatique totale des AGL, par rapport aux femmes ayant un faible taux d’apoB. Cependant, en examinant le sort du 13C-trioléine, les femmes ayant un apoB élevé avait une réduction de la clairance des [13C]TG plasmatiques (44,78 μM vs 7,81 μM; p <0,05) et des [13C]AGL plasmatiques (2,64 uM vs 0,06 uM; p <0,05) à 6h, sans aucune différence en % récupéré de 13C-trioléine dans le CO2 de l’AE. Ces données suggèrent que les femmes ayant un taux d’apoB élevé ont une réduction postprandiale de la clairance et de la captation de 13Ctrioléine par le TAB. CONCLUSION: La captation inefficace des AGL par le TAB des femmes post-ménopausées en surpoids et obèses avec un surplus d’apoB peut être un mécanisme sousjacent à la RI chez ces sujets.
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Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Le récepteur CD36, exprimé à la surface des macrophages, joue un rôle déterminant dans l’internalisation des lipoprotéines oxydées menant à la formation des cellules spumeuses dans l’espace sous endothélial, première étape du développement des lésions athérosclérotiques. Nous avons montré précédemment que les sécrétines de l’hormone de croissance sont des ligands du récepteur CD36 qui possèdent un site de liaison qui chevauche celui des lipoprotéines oxydées. Cependant, aucune étude n’avait rapporté les effets potentiels des ligands sélectifs du CD36 sur la progression des lésions athérosclérotiques et le métabolisme lipidique au niveau des macrophages. Ainsi, ce projet de doctorat visait à évaluer le potentiel anti-athérosclérotique du EP 80317, un ligand sélectif du CD36, et élucider les mécanismes à l’origine de ses effets sur le métabolisme et le transport des lipides au niveau des macrophages. À cette fin, des souris déficientes en apolipoprotéine E (apoE-/-), nourries avec une diète riche en lipides et en cholestérol, ont été traitées quotidiennement pendant 12 semaines avec le EP 80317, montrant un puissant effet anti-athérosclérotique associé à une réduction de 51% des lésions aortiques et de 30% du taux plasmatique de cholestérol total. Cette même étude a permis de montrer une réduction de l’internalisation des lipoprotéines oxydées ainsi qu’une augmentation de l’expression des gènes/protéines impliqués dans l’efflux du cholestérol au niveau des macrophages, comme le peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), liver x receptor α (LXRα) et les transporteurs ABCA1 et ABCG1, entraînant une réduction de la formation des cellules spumeuses. Ces observations nous ont conduits à élucider les mécanismes moléculaires engendrés par la liaison d’un ligand sélectif au récepteur CD36 dans les macrophages. Les études ont permis de montrer que les ligands du CD36 entraînent une augmentation de l’efflux du cholestérol vers les transporteurs ABCA1 et ABCG1 en augmentant l’expression protéique de la cyclooxygénase 2 (COX-2) consécutive à la phosphorylation de la MAP kinase ERK1/2. L’activation de COX-2 stimule la production intracellulaire de la prostaglandine 15d-PGJ2, cette dernière conduisant à l’activation du PPARγ. Finalement, une troisième étude nous a permis de mettre en évidence les effets du EP 80317 sur le transport inverse du cholestérol in vivo. L’injection de macrophages J774 radiomarqués avec du cholestérol tritié dans la cavité péritonéale de souris avec le EP 80317 nous a permis de montrer que le EP 80317 entraîne une réduction de la radioactivité retrouvée dans le foie tandis qu’il augmente celle retrouvée dans les fèces par comparaison aux souris contrôles, sans néanmoins modifier le profil plasmatique du radiotraceur entre les deux groupes. De plus, l’expression des gènes impliqués dans le transport du cholestérol au niveau intestinal comme le LXRα, ABCA1, ABCG5 ainsi que ABCG8 ont été régulés à la hausse par le EP 80317 tandis que l’expression de NPC1L1, un transporteur impliqué dans l’absorption du cholestérol, a été régulé à la baisse. Toutefois, les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol au niveau du foie ne sont pas modulés par le EP 80317. En conclusion, les travaux effectués dans le cadre de cette thèse nous ont permis de montrer que l’activation du récepteur CD36 par le EP 80317 pourrait s’avérer être une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l’athérosclérose. Les effets anti-athérosclérotiques et hypocholestérolémiants des ligands synthétiques du récepteur CD36 sont en partie engendrés par 1) la régulation du métabolisme des lipides au niveau des macrophages en réponse à l’activation du PPARγ par son ligand endogène, le 15d-PGJ2 et 2) par une augmentation du transport inverse du cholestérol, particulièrement par une augmentation de l’efflux transintestinal.
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La stéatose hépatique et la détérioration du profil lipidique plasmatique sont des pathologies métaboliques favorisées par la carence œstrogénique post-ménopausique. Cependant les mécanismes à la base de ces pathologies n’ont été que très peu étudiés. Le but de cette thèse a été d’investiguer les mécanismes moléculaires possibles à l’origine de l’hypercholestérolémie et de l’accumulation des lipides (triglycérides : TG et cholestérol) dans le foie en utilisant un modèle animal de la ménopause, la rate Sprague Dawley ovariectomisée (Ovx). Nous avons également examiné si le changement des habitudes de vie comme la pratique de l’exercice physique pouvait prévenir ou corriger les modifications induites par l’Ovx. Enfin, rosuvastatine (statine) a été utilisée comme thérapie pharmacologique de l’hypercholestérolémie dans le but de comprendre son effet au niveau moléculaire chez la rate Ovx. L’objectif de la première étude était de déterminer comment l’Ovx peut affecter les niveaux de TG et de cholestérol dans le foie des rates nourries avec une diète riche en lipides (HF : 42% gras). Les rates ont été soumises à la diète HF ou normale pendant 6 semaines avant d’être Ovx ou Sham (ovariectomie simulée), puis maintenues aux mêmes conditions diététiques pour 6 autres semaines. L’Ovx a provoqué une accumulation de TG dans le foie, mais pas la diète HF seule. Cependant, lorsque l’Ovx était combinée à la diète HF, l’accumulation des TG était beaucoup plus importante comparé à ce qui était observé chez les rates Ovx soumises à la diète normale. L’expression génique (ARNm) de CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1), PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1) et PPARα (Peroxysome proliferetor activated receptor alpha) intervenant dans l’oxydation des acides gras dans le foie était augmentée par la diète HF (p ˂ 0.001; p ˂ 0.01; p ˂ 0.05 respectivement) ; mais atténuée (p ˂ 0.05; p ˂ 0.05; p ˂ 0.07 respectivement) lorsque les rates ont été Ovx, favorisant ainsi l’accumulation des TG dans le foie. La combinaison de la diète HF à l’Ovx a également provoqué une hypercholestérolémie et une accumulation de cholestérol dans le foie malgré la diminution de l’expression de la HMGCoA-r (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase), enzyme clé de la synthèse du cholestérol. Ceci était associé à l’inhibition de l’expression génique de CYP7a1 (Cytochrome P450, family 7, subfamily a, polypeptide 1), suggérant une diminution de la synthèse des acides biliaires. Ayant constaté dans la première étude que l’Ovx élevait les niveaux de cholestérol hépatique et plasmatique, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude d’évaluer les effets de l’Ovx sur l’expression génique des transporteurs et enzymes responsables du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires dans le foie et l’intestin, et de vérifier si l’exercice sur tapis roulant pouvait prévenir ou corriger les changements causés par l’Ovx. L’hypercholestérolémie constatée chez les rates Ovx comparativement aux Sham était accompagnée de la diminution de l’expression génique des récepteurs des LDL (R-LDL), des résidus de lipoprotéines (LRP1), de SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) et de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) dans le foie, suggérant une défaillance dans la clairance des lipoprotéines plasmatiques. L’Ovx a aussi inhibé l’expression génique de la MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) et stimulé celle de SR-B1 (Scavenger receptor class B, member 1); mais aucun changement n’a été observé avec CYP7a1. Ces changements moléculaires pourraient par conséquent favoriser l’accumulation de cholestérol dans le foie. L’exercice physique n’a pas corrigé les modifications causées par l’Ovx sur l’expression génique de ces molécules au niveau hépatique à l’exception de SREBP-2. Par contre, au niveau intestinal (iléum), l’exercice sur tapis roulant a inhibé l’expression génique des marqueurs moléculaires intervenant dans l’absorption des acides biliaires (OSTα/β, FXR, RXRα, Fgf15) et du cholestérol (LXRα, NCP1L1) au niveau de l’iléum chez les rates Sham entraînées. Ces adaptations pourraient prévenir le développement de l’hypercholestérolémie protégeant en partie contre la survenue de l’athérosclérose. Au vue des effets délétères (hypercholestérolémie et diminution de l’expression du R-LDL, PCSK9, LRP1, SREBP-2 et HMGCOA-r dans le foie) causés par l’Ovx sur le métabolisme du cholestérol constatés dans l’étude 2, la 3ième étude a été conçue pour évaluer l’efficacité de rosuvastatine (Ros) sur l’expression génique de ces marqueurs moléculaires chez les rates Ovx sédentaires ou soumises à l’entraînement volontaire. Ros a été administrée aux rates Ovx pendant 21 jours par voie sous-cutanée à la dose de 5mg/kg/j à partir de la 9ième semaine après l’Ovx. Ros n’a pas diminué la concentration plasmatique de LDL-C et de TC chez les rates Ovx. Par contre, Ros a stimulé (P ˂ 0.05) l’expression génique de PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r et ACAT2 (Acyl-CoA cholesterol acyltransferase) mais pas significativement (P = 0.3) celle du R-LDL dans le foie des rates Ovx sédentaires et entraînées. Ros n’a pas réduit la concentration plasmatique de LDL-C probablement à cause de l’induction plus importante de PCSK9 par rapport au R-LDL. Cependant, la stimulation de LRP1 par Ros protège partiellement contre la survenue des maladies cardiovasculaires. En conclusion, les études de cette thèse indiquent que la baisse du niveau des œstrogènes entraîne des changements radicaux du métabolisme hépatique des TG et du cholestérol provoqués par des altérations de l’expression des gènes clés des voies métaboliques associées.
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Microcellular (MC) soles based on polybutadiene (BR) and low-density polyethylene (LDPE) blends for low-temperature applications were developed. A part of BR in BR-LDPE blend was replaced by natural rubber (NR) for property improvement. The BR-NR-LDPE blend-based MC sole shows good technical properties. Sulphur curing and DCP curing were tried in BR-LDPE and NR-BR-LDPE blends. Study shows that sulphur-cured MC sheets possess better technical properties than DCPcured MC sheets. 90/10 BR-LDPE and 60/30/10 BR-NR-LDPE blend combinations are found to be suitable for low-temperature applications.
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Lipoproteins such as LDL (low-density lipoprotein) and oxidized LDL have potentially adverse effects on endothelial cells due to their ability to activate pro-inflammatory pathways regulated via the transcription factor NF-kappaB (nuclear factor kappaB). Triacylglycerol-rich lipoproteins (the chylomicrons, very-low-density lipoprotein and their respective remnant particles) have also been implicated in the induction of a pro-inflammatory phenotype and up-regulation of adhesion molecule expression. Although early studies supported the proposal that LPL (lipoprotein lipase)-mediated hydrolysis of TRLs (triglyceride-rich lipoproteins) at the endothelium could activate the NFkappaB pathway, more recent studies provide evidence of pro-and anti-inflammatory responses when cells are exposed to fatty acids of TRL particles. A large number of genes are up- and down-regulated when cells are exposed to TRL, with the net effect reflecting receptor- and nonreceptor-mediated pathways that are activated or inhibited depending on fatty acid type, the lipid and apolipoprotein composition of the TRL and the presence or absence of LPL. Early concepts of TRL particles as essentially pro-inflammatory stimuli to the endothelium provide an overly simplistic view of their impact on the vascular compartment.
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Understanding the causal mechanisms promoting group formation in carnivores has been widely investigated, particularly how fitness components affect group formation. Population density may affect the relative benefits of natal philopatry versus dispersal. Density effects on individual behavioral strategies have previously been studied through comparisons of different populations, where differences could be confounded by between-site effects. We used a single population of red foxes (Vulpes vulpes) in the city of Bristol, UK, that underwent a natural perturbation in density to compare key changes in 1) group structure, 2) within-group relatedness, 3) mating system, 4) dispersal, and 5) dominance attainment. At high densities (19.6-27.6 adults km(-2)), group sex ratios were equal and included related and unrelated individuals. At low densities (4.0-5.5 adults km(-2)), groups became female biased and were structured around philopatric females. However, levels of within-group relatedness were unchanged. The genetic mating patterns changed with no instances of multiple-paternity litters and a decline in the frequency of extrapair litters of cubs from <= 77% to <= 38%. However, the number of genetically monogynous groups did not differ between periods. Dispersal was male biased at both high and low densities. At high density, most dominant males in the study groups appeared to have gained dominance after dispersing, but natal philopatry was an equally successful strategy at low density; conversely, most dominant females were philopatric individuals at both high and low densities. These results illustrate how density may alter behavioral strategies such as mating patterns and how this, in turn, alters group structure in a single population.
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Almost all stages of a plant pathogen life cycle are potentially density dependent. At small scales and short time spans appropriate to a single-pathogen individual, density dependence can be extremely strong, mediated both by simple resource use, changes in the host due to defence reactions and signals between fungal individuals. In most cases, the consequences are a rise in reproductive rate as the pathogen becomes rarer, and consequently stabilisation of the population dynamics; however, at very low density reproduction may become inefficient, either because it is co-operative or because heterothallic fungi do not form sexual spores. The consequence will be historically determined distributions. On a medium scale, appropriate for example to several generations of a host plant, the factors already mentioned remain important but specialist natural enemies may also start to affect the dynamics detectably. This could in theory lead to complex (e.g. chaotic) dynamics, but in practice heterogeneity of habitat and host is likely to smooth the extreme relationships and make for more stable, though still very variable, dynamics. On longer temporal and longer spatial scales evolutionary responses by both host and pathogen are likely to become important, producing patterns which ultimately depend on the strength of interactions at smaller scales.
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Results of previous laboratory studies suggest that high population density often buffers the effects of chemical stressors that predominately increase mortality. Mortality stressors act to release more resources for the survivors and, therefore, produce less-than-additive effects. By contrast, growth stressors are expected to have opposite results or more-than-additive effects. We investigated the effects of a growth inhibitor (lufenuron) on larval growth and survival of Chironomus riparius and examined its joint effects with density on population growth rate (PGR). Exposure to 60 mu g/kg sediment or greater inhibited larval growth, and exposure to 88 mu g/kg or greater often resulted in mortality before reaching emergence. The effects of lufenuron, however, differed with population density. At 88 mu g/kg, mortalities and, to a lesser extent, reduced fecundity resulted in a reduction in PGR at low density. Conversely, when populations were initiated at high density, PGR was similar to that of controls, because the few survivors reached maturity sooner and started producing offspring earlier. The effect of density as a growth stressor therefore was stronger than the effect of lufenuron, which had effects similar to those of a mortality stressor and produced less-than-additive effects. Longterm studies under field conditions, however, are needed before less-than-additive effects are considered to be the norm.
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Very few studies have analyzed the dependence of population growth rate on population density, and even fewer have considered interaction effects of density and other stresses, such as exposure to toxic chemicals. Yet without such studies we cannot know whether chemicals harmful at low density have effects on carrying capacity or, conversely, whether chemicals reducing carrying capacity are also harmful at low density, impeding a population's capacity to recover from disturbance. This study examines the combined effects of population density and a toxicant (fluoranthene) on population growth rate (pgr) and carrying capacity using the deposit-feeding polychaete Capitella sp. I as a test organism. Populations were initiated with a stable age distribution, and population density and age/size distribution were followed during a period of 28 wk. Fluoranthene (FLU), population density, and their interaction influenced population growth rate. Population growth rate declined linearly with the logarithm of population biomass, but the slope of the relationship was steeper for the control populations than for populations exposed to 50 mug FLU/(g sediment dry mass). Populations exposed to 150 mug FLU/(g sediment dry mass) went extinct after 8 wk of exposure. Despite concerns that toxicant effects would be exacerbated at high density, we found the reverse to be the case, and effects of fluoranthene on population growth rate were much reduced in the region of carrying capacity. Fluoranthene did. reduce carrying capacity by 46%, and this could haven important implications for interacting species and/or sediment biogeochemical processes.
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1. Chemical effects on organisms are typically assessed using individual-level endpoints or sometimes population growth rate (PGR), but such measurements are generally made at low population densities. In contrast most natural populations are subject to density dependence and fluctuate around the environmental carrying capacity as a result of individual competition for resources. As ecotoxicology aims to make reliable population projections of chemical impacts in the field, an understanding of how high-density or resource-limited populations respond to environmental chemicals is essential. 2. Our objective was to determine the joint effects of population density and chemical stress on the life history and PGR of an important ecotoxicological indicator species, Chironomus riparius, under controlled laboratory conditions. Populations were fed the same ration but initiated at different densities and exposed to a solvent control and three concentrations of C-14-cypermethrin in a sediment-water test system for 67 days at 20 +/- 1 degreesC. 3. Density had a negative effect on all the measured life-history traits, and PGR declined with increasing density in the controls. Exposure to C-14-cypermethrin had a direct negative effect on juvenile survival, presumably within the first 24 h because the chemical rapidly dissipated from the water column. Reductions in the initial larval densities resulted in an increase in the available resources for the survivors. Subsequently, exposed populations emerged sooner and started producing offspring earlier than the controls. C-14-cypermethrin had no effect on estimated fecundity and adult body weight but interacted with density to reduce the time to first emergence and first reproduction. As a result, PGR increased with cypermethrin concentration when populations were initiated at high densities. 4. Synthesis and applications. The results showed that the effects of C-14-cypermethrin were buffered at high density, so that the joint effects of density and chemical stress on PGR were less than additive. Low levels of chemical stressors may increase carrying capacity by reducing juvenile competition for resources. More and perhaps fitter adults may be produced, similar to the effects of predators and culling; however, toxicant exposure may result in survivors that are less tolerant to changing conditions. If less than additive effects are typical in the field, standard regulatory tests carried out at low density may overestimate the effects of environmental chemicals. Further studies over a wide range of chemical stressors and organisms with contrasting life histories are needed to make general recommendations.
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Despite long-standing interest in the forms and mechanisms of density dependence, these are still imperfectly understood. However, in a constant environment an increase in density must reduce per capita resource availability, which in turn leads to reduced survival, fecundity and somatic growth rate. Here we report two population experiments examining the density dependent responses under controlled conditions of an important indicator species, Chironomus riparius. The first experiment was run for 35 weeks and was started at low density with replicate populations being fed three different rations. Increased ration reduced generation time and increased population growth rate (pgr) but had no effect on survival, fecundity and female body weight in the first generation. In the second generation there was a six-fold increase in generation time, presumably due to the greatly reduced per capita resource availability as the estimated initial densities of the second generation were 300 times greater than the first. Juvenile survival to emergence, fecundity, adult body weight and pgr declined by 90%, 75%, 35% and 99%, respectively. These large between-generation effects may have obscured the effects of the threefold variation in ration, as only survival to emergence significantly increased with ration in the second generation. These results suggest that some chironomid larvae survive a reduction in resource availability by growing more slowly. In the ephemeral habitats sometimes occupied by C. riparius, the effects of population density may depend crucially on the longevity of the environment. A second experiment was therefore performed to measure pgr from six different starting densities over an eight-week period. The relationship between pgr and density was concave, viewed from above. At densities above 16 larvae per cm(2), less than 1% of the population emerged and no offspring were produced. Under the conditions of experiment 2 - an 8-week habitat lifespan carrying capacity was estimated as 8 larvae per cm(2).
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Elevated levels of low-density-lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the plasma are a well-established risk factor for the development of coronary heart disease. Plasma LDL-C levels are in part determined by the rate at which LDL particles are removed from the bloodstream by hepatic uptake. The uptake of LDL by mammalian liver cells occurs mainly via receptor-mediated endocytosis, a process which entails the binding of these particles to specific receptors in specialised areas of the cell surface, the subsequent internalization of the receptor-lipoprotein complex, and ultimately the degradation and release of the ingested lipoproteins' constituent parts. We formulate a mathematical model to study the binding and internalization (endocytosis) of LDL and VLDL particles by hepatocytes in culture. The system of ordinary differential equations, which includes a cholesterol-dependent pit production term representing feedback regulation of surface receptors in response to intracellular cholesterol levels, is analysed using numerical simulations and steady-state analysis. Our numerical results show good agreement with in vitro experimental data describing LDL uptake by cultured hepatocytes following delivery of a single bolus of lipoprotein. Our model is adapted in order to reflect the in vivo situation, in which lipoproteins are continuously delivered to the hepatocyte. In this case, our model suggests that the competition between the LDL and VLDL particles for binding to the pits on the cell surface affects the intracellular cholesterol concentration. In particular, we predict that when there is continuous delivery of low levels of lipoproteins to the cell surface, more VLDL than LDL occupies the pit, since VLDL are better competitors for receptor binding. VLDL have a cholesterol content comparable to LDL particles; however, due to the larger size of VLDL, one pit-bound VLDL particle blocks binding of several LDLs, and there is a resultant drop in the intracellular cholesterol level. When there is continuous delivery of lipoprotein at high levels to the hepatocytes, VLDL particles still out-compete LDL particles for receptor binding, and consequently more VLDL than LDL particles occupy the pit. Although the maximum intracellular cholesterol level is similar for high and low levels of lipoprotein delivery, the maximum is reached more rapidly when the lipoprotein delivery rates are high. The implications of these results for the design of in vitro experiments is discussed.
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Interest in effects of diet on postprandial lipoproteins has increased in recent years as a result of accumulating evidence for adverse cardiovascular consequences of elevated concentrations of triglyceride rich lipoproteins. Particular attention has been given to ability of different fatty acids to modulate postprandial lipoprotein responses because of evidence for both harmful and protective cardiovascular properties of the saturated, monounsaturated and ω-6 and ω-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) classes. Evidence for direct atherogenic properties of chylomicron remnants has led to attempts to monitor effects of diet specifically on this lipoprotein class. Limitations in the methods employed to measure chylomicron remnants and the small number of human studies which have evaluated effects of meal, and background diet, fatty acid composition, makes it difficult to draw definitive conclusions at the present time. However consideration of data from both animal and human studies tends to support the conclusion that diets, and meals, rich in PUFA (particularly long chain ω-3 PUFA), result in attenuated postprandial responses of the intestinally-derived lipoproteins. Attenuated responses to high PUFA meals appear to be due to greater rates of clearance and greater activation of lipoprotein lipase (LPL). Attenuated responses to high PUFA background diets may be due to adaptive changes involving both accelerated rates of clearance in peripheral tissues and liver, as well as decreased output of the competitor for chylomicron clearance, very low density lipoprotein (VLDL).
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The role of low-density lipoprotein in the development of coronary heart disease (CHD) is well recognised. There is also growing evidence that high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is a powerful inverse predictor for premature CHD and that maintaining a high HDL-C level may guard against atherosclerosis. Patients with low HDL-C levels often also have central obesity, insulin resistance and other features of the metabolic syndrome. This syndrome is both increasingly common and strongly implicated in the growing worldwide epidemic of type 2 diabetes. HDL-C may be increased by lifestyle changes, e.g. weight loss, physical activity and smoking cessation. Pharmacological agents such as fibrates, niacin and statins have also been shown significantly to elevate HDL-C. Although current guidelines are beginning to recognise the protective role of HDL-C level in preventing coronary events, HDL-C should be adopted soon as a target for intervention in its own right.