Identification, using a siRNA screen approach, and molecular characterization of a new Fas pathway modulator: STK11/

Abstract : Apoptosis is an evolutionarily conserved cellular suicide mechanism that can be triggered by activation of various pathways, such as the Fas-Pathway. Upon stimulation by its specific ligand (FasL), present at the surface of Cytotoxic Τ lymphocytes, the death receptor Fas initiates a signaling cascade culminating in the activation of cellular caspases, leading thus to cell death of the target cell (e.g. transformed cell). Dysregulation of apoptosis in general, and of Fas pathway in particular, was shown to contribute to pathogenesis of cancers and many human diseases. Even though, during the last decades the molecular mechanisms of apoptosis have been widely studied, it is important to better understand the mechanisms leading to apoptosis, to improve our understanding of pathological processes, and generate more subtle apoptosis-modulating therapies to fight cancer and other diseases. In order to identify new components of the Fas signaling pathway, a screen based on the mechanism of RNA interference was undertaken. After a first and a second manual whole-kinome screen, we identified several strong positive hits that showed a protection against Fas ligand-induced apoptosis with distinct siRNAs, notably STK11, an interesting tumor suppressor mutated in several sporadic and inherited cancers. The STK11 functional characterization reveals that this kinase represents an apically acting general pro-apoptotic modulator of the extrinsic pathway (FasL, TRAIL, TNF-induced apoptosis), but not of the intrinsic apoptotic pathway. The STK11 action on the Fas pathway was shown to be dependent on its kinase activity, but independent of AMPK, a well-characterized STK11 downstream substrate. Furthermore, STK11 was shown to interact with caspase-8, a major mediator of the extrinsic pathway, and modulate its activity through an unclear mechanism that may involve an STK11-dependant caspase-8 phosphorylation. This modification may allow a proper caspase-8 polyubiquitination and activation in p62 sequestosmes aggregates, but may also increase the activation of caspase-8 at the DISC level. In addition, we observed that STK11 modulate not only the apoptotic pathway induced by Fas engagement, but also FasL-induced JNK and NF- KB, sustaining an upstream role of this kinase in the pathway. In conclusion, our report reveals that STK11 is an important pro-apoptotic modulator of the Fas pathway in particular, and extrinsic pathway in general. Our finding could explain, at least partially, why inactivating mutations of the kinase leads to cancer, by allowing resistance to apoptosis and accordingly evasion of immune surveillance. Résumé : L'apoptose est un mécanisme de suicide cellulaire, conservé dans diverses espèces, et qui au niveau moléculaire est déclenché par différentes voies de signalisation, comme par exemple lors de l'activation du récepteur Fas. La liaison du ligand FasL au récepteur de la mort Fas, induit une cascade de signalisation qui conduit à l'activation des caspases. Les lymphocytes Τ cytotoxiques peuvent utiliser la voie Fas pour induire la mort et se débarrasser de cellules dangereuses pour le reste de l'organisme, tel que les cellules transformées. La dysrégulation de l'apoptose en général, et de la voie Fas en particulier, peut contribuer à diverses maladies telles que le cancer. Même si ces dernières décennies, les mécanismes moléculaires conduisant à l'apoptose ont été extensivement étudiés, il reste néanmoins important de mieux comprendre le phénomène d'apoptose, pour améliorer notre compréhension des processus pathologiques, mais surtout dans le but de développer de nouvelles thérapies ciblant l'apoptose contre le cancer et d'autres pathologies. Pour identifier de nouveau constituants de la voie Fas, un criblage génétique basé sur l'interférence à l'ARN a été entrepris. Après un premier et un deuxième criblage d'une librairie du kinome, nous avons identifié différentes protéines qui pourraient jouer un rôle positif dans la voie Fas, et en particulier la protéine suppresseur de tumeur STK11, qui est fréquemment mutée dans divers cancers sporadiques et héréditaires. La caractérisation fonctionnelle de STK11 a révélé que cette kinase était un modulateur apical de la voie extrinsèque de l'apoptose en général (Fas, TNF, TRAIL), mais pas de la voie intrinsèque. L'action de STK11 sur la voie Fas est dépendante de sa fonction kinase, mais indépendante de l'AMPK, un substrat bien caractérisé de STK11. De plus, STK11 interagît avec la caspase-8, un constituant majeur de la voie Fas, et module son activité, par un mécanisme encore peu clair qui pourrait impliquer une phosphorylation de la caspase-8 par STK11. Cette modification pourrait permettre une activation optimale de la caspase-8 en jouant un rôle dans le processus de polyubiquitination de la caspase-8, phénomène qui semble être important pour l'activation de la caspase-8 dans des agrégats protéiques avec p62, mais qui pourrait aussi augmenter son activation au niveau du DISC. Finalement, nous avons observé que STK11 modulait non seulement la voie apoptotique déclenchée par l'activation de Fas, mais aussi les voies non-apoptotiques de Fas, comme JNK et NF-KB. En conclusion notre étude, révèle que STK11 est un important modulateur pro- apoptotique de la voie Fas, et de la voie extrinsèque en général. Cette découverte pourrait expliquer, du moins partiellement, pourquoi les mutations inactivatrices de STK11 conduisent au cancer, par une augmentation de la résistance à l'apoptose et donc par l'évasion de la surveillance immunitaire.

MyD88, an adapter protein involved in interleukin-1 signaling.

MyD88 has a modular organization, an N-terminal death domain (DD) related to the cytoplasmic signaling domains found in many members of the tumor necrosis factor receptor (TNF-R) superfamily, and a C-terminal Toll domain similar to that found in the expanding family of Toll/interleukin-1-like receptors (IL-1R). This dual domain structure, together with the following observations, supports a role for MyD88 as an adapter in IL-1 signal transduction; MyD88 forms homodimers in vivo through DD-DD and Toll-Toll interactions. Overexpression of MyD88 induces activation of the c-Jun N-terminal kinase (JNK) and the transcription factor NF-kappaB through its DD. A point mutation in MyD88, MyD88-lpr (F56N), which prevents dimerization of the DD, also blocks induction of these activities. MyD88-induced NF-kappaB activation is inhibited by the dominant negative versions of TRAF6 and IRAK, which also inhibit IL-1-induced NF-kappaB activation. Overexpression of MyD88-lpr or MyD88-Toll (expressing only the Toll domain) acted to inhibit IL-1-induced NF-kappaB and JNK activation in a 293 cell line overexpressing the IL-1RI. MyD88 coimmunoprecipitates with the IL-1R signaling complex in an IL-1-dependent manner.

Invertir en una casa sostenible: surt a compte?

Nosaltres mateixes som una prova de l’interès creixent que desperta l’ecologia en la societat d’avui en dia. Però també és important destacar que en aquesta ciència relativament jove hi ha molts tòpics i desconeixement. Per això vam pensar que a través d’aquest treball aconseguiríem combatre, al menys a nivell personal i d’entorn proper, aquesta desinformació.A més, pel nostre propi futur ens serà útil tot el que puguem aprendre en aquest anàlisi, ja que, com estem veient els darrers anys, la conscienciació ecològica és necessària per començar a frenar l’impacte mediambiental que té la nostra forma de vida i de treball actual.Un cop escollit el tema general, ens calia especificar. Vam pensar que construir-se una casa sostenible és el que marca la frontera entre viure d’acord amb el pensament ecològic i no contaminar o fer només petites aportacions a la preservació del medi ambient sense implicarse completament. Llavors ens vam adonar que un altre dels tòpics en el tema de l’ecologia ésrelacionar-la amb una gran despesa de diners. Vam lligar aquestes dues idees i vam arribar a la conclusió que l’estudi de la rendibilitat d’una casa sostenible seria molt interessant.L’objectiu del nostre treball és calcular la rendibilitat de la remodelació d’una casa convencional per convertir-la en sostenible. Sabem que la rendibilitat d’una casa sostenible no només depèn del factor econòmic, sinó també del moral. Però un anàlisi des d’aquesta perspectiva és molt difícil de comptabilitzar i, en tots els casos que hem vist, les persones que actualment es fan una casa sostenible és per conviccions morals. Tal com ens va dir l’Antoni Mestres, propietari d’una casa ecològica i sostenible: “Saber que et dutxes, rentes les mans i rentes la roba amb aigua calenta escalfada pel sol amb un cost gairebé zero, és tot un plaer”.A més, ens hem plantejat dues hipòtesis inicials: per una banda ser sostenible suposa un estalvi mensual en despeses i, per una altra, a llarg termini surt a compte la inversió inicial.

The proteolytic activity of the paracaspase MALT1 is key in T cell activation

The paracaspase MALT1 is pivotal in antigen receptor-mediated lymphocyte activation and lymphomagenesis. MALT1 contains a caspase-like domain, but it is unknown whether this domain is proteolytically active. Here we report that MALT1 had arginine-directed proteolytic activity that was activated after T cell stimulation, and we identify the signaling protein Bcl-10 as a MALT1 substrate. Processing of Bcl-10 after Arg228 was required for T cell receptor-induced cell adhesion to fibronectin. In contrast, MALT1 activity but not Bcl-10 cleavage was essential for optimal activation of transcription factor NF-kappaB and production of interleukin 2. Thus, the proteolytic activity of MALT1 is central to T cell activation, which suggests a possible target for the development of immunomodulatory or anticancer drugs

Equine herpesvirus protein E10 induces membrane recruitment and phosphorylation of its cellular homologue, bcl-10.

v-E10, a caspase recruitment domain (CARD)-containing gene product of equine herpesvirus 2, is the viral homologue of the bcl-10 protein whose gene was found to be translocated in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas. v-E10 efficiently activates the c-jun NH(2)-terminal kinase (JNK), p38 stress kinase, and the nuclear factor (NF)-kappaB transcriptional pathway and interacts with its cellular homologue, bcl-10, via a CARD-mediated interaction. Here we demonstrate that v-E10 contains a COOH-terminal geranylgeranylation consensus site which is responsible for its plasma membrane localization. Expression of v-E10 induces hyperphosphorylation and redistribution of bcl-10 from the cytoplasm to the plasma membrane, a process which is dependent on the intactness of the v-E10 CARD motif. Both membrane localization and a functional CARD motif are important for v-E10-mediated NF-kappaB induction, but not for JNK activation, which instead requires a functional v-E10 binding site for tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)6. Moreover, v-E10-induced NF-kappaB activation is inhibited by a dominant negative version of the bcl-10 binding protein TRAF1, suggesting that v-E10-induced membrane recruitment of cellular bcl-10 induces constitutive TRAF-mediated NF-kappaB activation.

"Vinci Cosmetics" Fabricación y comercialización de productos cosméticos

Contexto: La idea principal es la creación de una empresa para la fabricación y comercialización de productos cosméticos de alta gama. A pesar del contexto de crisis económica en el que estamos envueltos estos últimos años y del que no parece que acabamos de salir, el sector de la cosmética está resistiendo la situación de forma envidiable. De la crisis, como dicen los economistas, “se saldrá y se volverá, todo es cíclico” y viendo la fortaleza que éste sector está mostrando unido a la necesidad de que nuestra economía abandone sectores muy deteriorados y sin una previsión positiva de futuro, la cosmética se postula con un futuro prometedor dentro del contexto económico español y europeo. “Vinci Cosmetics” es el nombre inicialmente pensado para que la nueva compañía inicie su andadura. Nombre con tintes latinos de la lejana época del imperio romano como homenaje a la rica herencia histórica de la ciudad del autor del proyecto - Tarragona. La cultura por cuidarse y sentirse bien, muy arraigada en la mentalidad latina y mediterránea, es un factor cultural clave para el desarrollo y futura evolución de esta industria. El slogan de la empresa, “Dieta Mediterránea para tu piel”, clarifica en buena medida la idea a desarrollar y los objetivos pretendidos por la estrategia empresarial. Objetivos: El objetivo esencial del TFC es elaborar un estudio detallado para la creación de una empresa de fabricación y comercialización de productos cosméticos de alta gama que abarque el management y la gestión por procesos de la empresa, la función de marketing, el tipo de operaciones y procesos a realizar, la gestión del factor humano y el presupuesto necesario para cubrir este ambicioso proyecto. En detalle, un completo plan de empresa que marque las directrices de la organización industrial que se pretende crear compuesto a su vez por cinco planes: plan de gerencia, plan de marketing, plan de operaciones, plan de recursos humanos y plan económico – financiero. Procedimientos: El proyecto tiene un alto componente de estudio de mercados y de marketing pero pretende también abarcar el management, los procesos de operación, el factor humano y el aspecto económico y financiero de las inversiones y presupuesto necesario. El estudio inicial centrará su esfuerzo en un análisis del mercado de la península ibérica, y, en función del avance y del progreso esperado por la empresa, la compañía podría extender su campo de acción a Europa aunque no antes de un medio plazo. “Vinci Cosmetics” ha adoptado referenciales de sistemas de gestión integrados en toda la organización. Así tenemos principalmente, por un lado, la norma internacional ISO 9001:2008 y, por otro, el Modelo EFQM de Excelencia en la gestión; ambos plasmados a partir de un enfoque basado en procesos que nos garantiza el control continuo y la gestión excelente. Conclusiones: Tras evaluar la situación actual del mercado de la cosmética, las previsiones futuras de éste y las necesidades que una organización industrial necesita, se puede crear - con plenas garantías de éxito como organización empresarial y desde el punto de vista económico - una empresa de cosméticos de alta gama para cubrir las necesidades de una parte de mercado que lo requiere.

Activation mechanisms of the protease MALT1 and cleavage of one of its targets - the ribonuclease Regnase-1- in lymphocytes and lymphoma cell lines

Persistent infection induces an adaptive immune response that is mediated by T and B lymphocytes. Upon triggering with an antigen, these cells become activated and turn into fast expanding cells able to efficiently defend the host. Lymphocyte activation is controlled by a complex composed of CARMA1, BCL10 and MALT1 which regulates the NF-KB signaling pathway upon antigen triggering. Abnormally high expression or activity of either one of these three proteins can favor the development of lymphomas, while genetic defects in the pathway are associated with immunodeficiency. MALT1 was identified as a paracaspase sharing homology with other cysteine proteases, namely caspases and metacaspases. In order to be active, caspases need to dimerize. Based on their sequence similarity with MALT1, we hypothesized that dimerization might also be a mechanism of activation employed by MALT1. To address this assumption, we performed a bioinformatics modelling based on the crystal structures of several caspases. Our model suggested that the MALT1 caspase-like domain can indeed form dimers. This finding was later confirmed by several published crystal structures of MALT1. In the dimer interface of our model, we noticed the presence of charged amino acids that could potentially form salt bridges and thereby hold both monomers together. Mutation of one of these residues, E549, into alanine completely blocked the catalytic activity of MALT1. Additionally, we provided evidence for a role of E549 in promoting the MALTl-dependent growth of cells derived from diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) of the aggressive B cell-like type (ABC). To our initial surprise, the E549A mutation showed only a partial defect in dimerization, indicating that additional residues are essential to form a stable dimer. The MALT1 crystal structures revealed a key function for E549 in stabilizing the catalytic site of the protease via its interaction with an arginine which is located next to the catalytic active cysteine. In an additional study, we discovered that MALT1 monoubiquitination is required for the catalytic activity of the protease. Interestingly, we found that the MALT1 dimer interface mutant E549A could not be monoubiquitinated. Based on these findings, we suggest that correct formation of the dimer interface is a prerequisite for monoubiquitination. In a second project, we discovered a novel target of the protease MALT1, the ribonuclease Regnase¬la It was described that the RNase activity of Regnase-1 negatively regulates immune responses. We could show that in ABC DLBCL cell lines, Regnase-1 is not only cleaved by MALT1 but also phosphorylated, at least in part, by the inhibitor of KB kinase (IKK). Both regulations appear to restrain the RNase function of Regnase-1 and thereby allow the production of pro-survival proteins. In conclusion, our studies further highlight and explain the importance of the catalytic activity of MALT1 for the activation of lymphocytes and provide additional knowledge for the development of specific drugs targeting the catalytic activity of MALT1 for immunomodulation and treatment of lymphomas.  SUMMARY IN FRENCH PhD Thesis Katrin Cabalzar 2 SUMMARY IN FRENCH Une infection persistante induit une réponse immunitaire adaptative par l'intermédiaire des lymphocytes T et B. Quand elles reconnaissent l'antigène, ces cellules sont activées et se multiplient très rapidement pour défendre efficacement l'hôte. L'activation des lymphocytes est transmise par un complexe composé de trois protéines, CARMA1, BCL10 et MALT1, qui régule la voie de signalisation NF-KB lorsque l'antigène est reconnu. L'expression ou l'activité anormalement élevée de l'une de ces trois protéines peut favoriser le développement de lymphomes, tandis que des défauts génétiques de cette voie de signalisation sont associés à l'immunodéficience. MALT1 a été identifiée comme étant une paracaspase qui partage des séquences homologues avec d'autres protéases à cystéine, comme les caspases et les métacaspases. Pour être actives, les caspases ont besoin de dimériser. Etant donné leur similarité de séquence avec MALT1, nous avons supposé que la dimérisation pouvait aussi être un mécanisme d'activation utilisé par MALT1. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons conçu un modèle bioinformatique à partir des structures cristallographiques de plusieurs caspases. Et notre modèle a suggéré que le domaine catalytique de MALT1 était effectivement capable de former des dimères. Cette découverte a été confirmée plus tard par des publications qui montrent des structures cristallographiques dimériques de MALT1. Dans l'interface du dimère de notre modèle, nous avons remarqué la présence d'acides aminés chargés qui pouvaient former des liaisons ioniques et ainsi réunir les deux monomères. La mutation de l'un de ces résidus, E549, pour une alanine, a complètement inhibé l'activité catalytique de MALT1. De plus, nous avons mis en évidence un rôle d'E549 dans la croissance dépendante de MALT1, des cellules dérivées de lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) de sous-type cellules B actives (ABC). Dans un premier temps nous avons été surpris de constater que cette mutation révélait seulement un défaut partiel de dimérisation, ce qui indique que des acides aminés supplémentaires sont indispensables pour former un dimère stable. Les structures cristallographiques de MALT1 ont révélé un rôle primordial d'E549 dans la stabilisation du site catalytique de la protéase via son interaction avec une arginine qui se trouve à côté de la cystéine du site actif. Dans une autre étude, nous avons découvert que la monoubiquitination de MALT1 est requise pour l'activité catalytique de la protéase. A remarquer que nous avons trouvé que le mutant E549A de l'interface dimère de MALT1 n'a pas pu être monoubiquitiné. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que la formation correcte de l'interface du dimère est une condition préalable pour la monoubiquitination. Dans un second projet, nous avons découvert une nouvelle cible de la protéase MALT1, la ribonucléase Regnase-1. Il a été décrit que l'activité RNase de Regnase-1 régulait négativement les réponses immunitaires. Nous avons pu montrer que dans les lignées cellulaires ABC DLBCL, la Regnase-1 n'était pas seulement clivée par MALT1 mais également phosphorylée, au moins en partie, par la kinase de l'inhibiteur de KB (IKK). Les deux régulations semblent supprimer la fonction RNase de Regnase-1 et permettre ainsi la stabilisation de certains ARN messagers et la production de protéines favorisant la survie. En conclusion, nos études mettent en évidence le rôle-clé de la dimérisation de MALT1 et expliquent l'importance de l'activité catalytique de MALT1 pour l'activation des lymphocytes. Ainsi, nos résultats apportent des connaissances supplémentaires pour le développement de médicaments spécifiques ciblant l'activité catalytique de MALT1, qui pourraient être utiles pour modifier les réponses immunitaires et traiter des lymphomes.

Detection and measurement of paracaspase MALT1 activity.

The paracaspase MALT1 is a Cys-dependent, Arg-specific protease that plays an essential role in the activation and proliferation of lymphocytes during the immune response. Oncogenic activation of MALT1 is associated with the development of specific forms of B-cell lymphomas. Through specific cleavage of its substrates, MALT1 controls various aspects of lymphocyte activation, including the activation of transcriptional pathways, the stabilization of mRNAs, and an increase in cellular adhesion. In lymphocytes, the activity of MALT1 is tightly controlled by its inducible monoubiquitination, which promotes the dimerization of MALT1. Here, we describe both in vitro and in vivo assays that have been developed to assess MALT1 activity.

Estudiar el ocio a través de ejercicios teatrales. Una aproximación al tiempo libre

El tema del ocio, estudiado desde la perspectiva de la psicosociología del tiempo libre (Munné, 1980), establece la necesidad de estimular el comportamiento autocondicionado y las habilidades para superar los heterocondicionamientos deeste tiempo social (Casas y Codina, 1998). Esto sugiere la búsqueda de herramientas metodológicas que permitan el desarrollo de la persona a través del autoconocimiento, proceso éste en el que la noción de sí mismo (self) adquiere unpapel preponderante.Si, dentro del ocio, se considera el aspecto contrafuncional de lo creativo (Munné, ibídem), como un elemento que permite transitar del tiempo liberador al tiempo liberado (Munné y Codina, 1996), podrían utilizarse los ejercicios teatrales paraindagar los procesos que conducen al tiempo libre. En psicología social, el uso de estas herramientas ha estado considerado, fundamentalmente, dentro de las perspectivas del psicodrama iniciado por Moreno, ciertos enfoques de lasdenominadas teorías del rol, y más recientemente como una expresión del denominado ocio serio (Stebbins, 1992).En esta comunicación se analizan las ventajas y desventajas de cada una de estas tres perspectivas, y se sugiere cómo podrían aplicarse los ejercicios teatrales en los estudios de ocio; a esto último se añade la consideración de nuevas epistemologías como las teorías de la complejidad en lo que respecta al tiempo libre y al sí mismo (Munné, 1997; Codina, 1998, 1999a, 1999b), derivándose de todo esto una posible alternativa en la intervención psicosocial desde los estudios de ocio.

Identification of ectodysplasin target genes reveals the involvement of chemokines in hair development.

Ectodysplasin (Eda), a member of the tumor necrosis factor (Tnf) family, regulates skin appendage morphogenesis via its receptor Edar and transcription factor NF-κB. In humans, inactivating mutations in the Eda pathway components lead to hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED), a syndrome characterized by sparse hair, tooth abnormalities, and defects in several cutaneous glands. A corresponding phenotype is observed in Eda-null mice, where failure in the initiation of the first wave of hair follicle development is a hallmark of HED pathogenesis. In an attempt to discover immediate target genes of the Eda/NF-κB pathway, we performed microarray profiling of genes differentially expressed in embryonic skin explants after a short exposure to recombinant Fc-Eda protein. Upregulated genes included components of the Wnt, fibroblast growth factor, transforming growth factor-β, Tnf, and epidermal growth factor families, indicating that Eda modulates multiple signaling pathways implicated in skin appendage development. Surprisingly, we identified two ligands of the chemokine receptor cxcR3, cxcl10 and cxcl11, as new hair-specific transcriptional targets of Eda. Deficiency in cxcR3 resulted in decreased primary hair follicle density but otherwise normal hair development, indicating that chemokine signaling influences the patterning of primary hair placodes only.

La depressió major i els esdeveniments estressants vitals

Introducció: La Depressió Major (DM) és una malaltia psiquiàtrica freqüent en la societat actual. Cada vegada més, es relaciona la DM amb els esdeveniments estressants vitals (EEV) i un d’aquests EEV és l’actual situació de crisis econòmica que afegeix un risc degut a la desigualtat que representa per la persona en termes econòmics.Metodologia: S’ha dut a terme una revisió de la literatura a les bases de dades Pubmed, ElSevier i PsycInfo en els últims 15 anys utilitzant les paraules clau “major depressive disorder”, “depression”, “stressful events” i “life events”.Resultats: Es troben 11 articles que relacionen la depressió major amb els esdeveniments estressants vitals. Tots els articles revisats coincideixen en que els EEV tenen una relació amb la DM i a partir d’aquí s’estableixen altres variables com els EEV dependents i independents, la influència del gènere, l’edat, del factor genètic i la de la història depressiva prèvia.Conclusions: L’exposició als EEV augmenta el risc de desenvolupar una DM. Altres variables com el factor genètic i l’edat també es relacionen amb els EEV. Hi ha certa evidència que aquells entre 41 i 57 anys tenen major incidència d’EEV com a causant d’una DM. També s’ha descrit una relació directe entre el risc genètic i la incidència d’EEV. Ara bé, quants més episodis depressius previs menys probabilitats de patir una DM degut als EEV

Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta activation inhibits hypertrophy in neonatal rat cardiomyocytes.

OBJECTIVE: Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta (PPARbeta/delta) is the predominant PPAR subtype in cardiac cells and plays a prominent role in the regulation of cardiac lipid metabolism. However, the role of PPARbeta/delta activators in cardiac hypertrophy is not yet known. METHODS AND RESULTS: In cultured neonatal rat cardiomyocytes, the selective PPARbeta/delta activator L-165041 (10 micromol/L) inhibited phenylephrine (PE)-induced protein synthesis ([(3)H]leucine uptake), induction of the fetal-type gene atrial natriuretic factor (ANF) and cardiac myocyte size. Induction of cardiac hypertrophy by PE stimulation also led to a reduction in the transcript levels of both muscle-type carnitine palmitoyltransferase (50%, P<0.05) and pyruvatedehydrogenase kinase 4 (30%, P<0.05), and these changes were reversed in the presence of the PPARbeta/delta agonist L-165041. Stimulation of neonatal rat cardiomyocytes with PE and embryonic rat heart-derived H9c2 cells with lipopolysaccharide (LPS) enhanced the expression of the nuclear factor (NF)-kappaB-target gene monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1). The induction of MCP-1 was reduced in the presence of L-165041, suggesting that this compound prevented NF-kappaB activation. Electrophoretic mobility shift assay (EMSA) revealed that L-165041 significantly decreased LPS-stimulated NF-kappaB binding activity in H9c2 myotubes. Finally, coimmunoprecipitation studies showed that L-165041 strongly enhanced the physical interaction between PPARbeta/delta and the p65 subunit of NF-kappaB, suggesting that increased association between these two proteins is the mechanism responsible for antagonizing NF-kappaB activation by PPARbeta/delta activators. CONCLUSION: These results suggest that PPARbeta/delta activation inhibits PE-induced cardiac hypertrophy and LPS-induced NF-kappaB activation.

Distancia entre plantas y dosis de nitrógeno y potasio en sandía sin semillas fertirrigada

El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos de dosis de N y K2O, vía fertirrigación por goteo, y de la distancia entre plantas sobre la productividad del híbrido Shadow de sandía sin semillas. El experimento se realizó de agosto a octubre de 2008 en el Município de Tupã, SP, Brazil. Se avaluaran cuatro dosis de N + K2O (79,8 + 106,7, 106,4 + 142,2, 133,0 + 177,7, y 159,6 + 213,2 kg ha-1, respectivamente), y cuatro distancias entre plantas (0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 m), en hileras espaciadas de 2,0 m. Se utilizó el diseño experimental de bloques al azar, en parcelas subdivididas, con tres repeticiones. Las variables evaluadas fueron: concentración foliar de N y K, peso medio de frutos, número de frutos y productividad total y comercial; y número de frutos en las clases de 3 a 5, 5 a 7, 7 a 9 kg y con más de 9 kg, por planta y por hectárea. Hubo efecto del factor dosis de N + K2O sobre la concentración foliar de K, y la productividad total y comercial de la sandía híbrido Shadow disminuyó linealmente con el aumento de la distancia entre plantas. Sin embargo, no hubo efecto significativo de la interacción ni efecto individual de los factores sobre las otras variables avaliadas.

O2, the Oberta in Open Access : institutional repository

Tríptic informatiu sobre la publicació de documents amb accés obert en el repositori institucional de la UOC, O2 (La Oberta en obert). Aquest informa sobre quins documents hi poden publicar els membres de la comunitat UOC, com fer-ho i els serveis de valor afegit per a tots els usuaris (web 2.0, subscripció per RSS o correu electrònic, exportació al gestor bibliogràfic Refworks, etc.) i per a la recerca (lligam amb l'aplicació d'avaluació de la recerca GIR i informació del factor d'impacte de la revista a SCOPUS, IN-RECS/IN-RECJ i MIAR).

O2, la Oberta en abierto : repositorio institucional

Tríptic informatiu sobre la publicació de documents amb accés obert en el repositori institucional de la UOC, O2 (La Oberta en obert). Aquest informa sobre quins documents hi poden publicar els membres de la comunitat UOC, com fer-ho i els serveis de valor afegit per a tots els usuaris (web 2.0, subscripció per RSS o correu electrònic, exportació al gestor bibliogràfic Refworks, etc.) i per a la recerca (lligam amb l'aplicació d'avaluació de la recerca GIR i informació del factor d'impacte de la revista a SCOPUS, IN-RECS/IN-RECJ i MIAR).