Biases on the administered parenteral doses of an experimental drug during phase I clinical trials

Introduction: The pharmaceutical aspects of drug administration in clinical trials receive poor consideration compared with the important attention devoted to the analytical and mathematical aspects of biological sample exploitation. During PK calculations, many researchers merely use for dose the nominal amount declared, overlooking the noticeable biases that may result in the assessment of PK parameters. The aim of this work was to evaluate the biases related to doses injected of a biosimilar drug in 2 Phase I clinical trials. Patients (or Materials) and Methods: In trial A, 12 healthy volunteers received different doses of a biosimilar of interferon beta-1a by either subcutaneous (SC) or intravenous (IV) injection. The doses were prepared by partially emptying 0.5-mL syringes supplied by the manufacturer (drop count procedure). In trial B, 12 healthy volunteers received 3 different formulations of the drug by IV injection (biosimilar without albumin [HSA], biosimilar with HSA and original brand [Rebif®]) and 2 different formulations as multiple SC injections (biosimilar HSA-free and original brand). In both trials, the actual dose administered was calculated as: D = C·V - losses. The product titer C was assessed by ELISA. The volume administered IV was assessed by weighting. Losses were evaluated by in vitro experiments. Finally, the binding of 125I-interferon to HSA was evaluated by counting the free and HSA complexed molecule fractions separated by gel filtration. Results: Interferon was not significantly adsorbed onto the lines used for its IV administration. In trial A, the titer was very close to the one declared (96 ± 7%). In trial B, it differed significantly (156 ± 10% for biosimilar with/without HSA and 123 ± 5% for original formulation). In trial A, the dose actually administered showed a large variability. The real injected volume could be biased up to 75% compared with the theoretical volume (for the lower dose administered [ie, 0.03 mL]). This was mainly attributed to a partial re-aspiration of the drug solution before withdrawing the syringe needle. A strict procedure was therefore applied in trial B to avoid these inaccuracies. Finally, in trial B, 125I-Interferon beta-1a binding to HSA appeared time dependent and slow, reaching 50% after 16-hour incubation, which is close to steady state reported for the comparator Rebif®. Conclusion: These practical examples (especially biases on actual titer and volume injected) illustrate that actual dose assessment deserves attention to ensure accuracy for estimates of clearance and distribution volume in the scientific literature and for registration purposes, especially for bioequivalence studies.

Produtividade de milho na presença de doses de N e de inoculação de Herbaspirillum seropedicae

Resumo: O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de nitrogênio e da inoculação de Herbaspirillum seropedicae sobre a produtividade de milho (Zea mays) e os teores de nutrientes nos grãos. Os híbridos simples BRS 1030 e BRS 1060 receberam inoculação da estirpe BR 11417, na presença ou não de doses de adubação nitrogenada, em Argissolo Vermelho-Amarelo distrófico, durante os períodos de entressafra (plantio em maio de 2012) e safra (plantio em outubro de 2012). Em cada época, os seguintes tratamentos foram avaliados: controle absoluto, sem adubação nitrogenada nem inoculação; controle com inoculação; doses de 50 e 100 kg ha-1 de N, sem inoculação; e dose de 50 kg ha-1 de N mais inoculação. BRS 1030 produziu 1.157 kg ha-1 a mais de grãos que BRS 1060, na análise conjunta dos dois cultivos. Para o primeiro genótipo, a dose de 50 kg ha-1 de N, com inoculação, incrementou em 2% a produtividade na entressafra e em 4,5% na safra. A inoculação de H. seropedicae, estirpe BR 11417, favorece o acúmulo de P nos grãos, mas tem efeito positivo sobre a produtividade somente em combinação com doses de N mineral, o que indica que seu efeito é mais destacado na promoção do crescimento do milho do que na fixação biológica de N.

Radiation doses in computed tomography: pitfalls in comparing CT to chest X-ray

Rapid response to : Madan M Rehani and Manorma Berry Radiation doses in computed tomography BMJ 2000; 320: 593-594

Crescimento de porta-enxertos de citros em tubetes influenciados por doses de N

Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos de doses de N (0; 400; 800; 1.600; 3.200 e 4.800 mg/dm³ de N no substrato) sobre o crescimento de porta-enxertos de citros cultivados em tubetes. Os porta-enxertos limoeiros-'Cravo' e 'Volkameriano' mostraram maior crescimento, sendo que as tangerineiras-'Cleópatra' e 'Sunki' apresentaram crescimento intermediário, e o híbrido 'Tangelo-Orlando' exibiu crescimento inferior. A adição de doses crescentes de N, utilizando-se do fertilizante uréia em cobertura, promoveu acréscimos nos teores de N-total na matéria seca da parte aérea destes porta-enxertos e aumento no crescimento dos porta-enxertos. Aos 120 dias após a semeadura, o limoeiro-'Cravo' apresentou altura máxima de 13,3 cm quando adubado com 1.240 mg/dm³ de N no substrato, sendo que o limoeiro-'Volkameriano' apresentou altura máxima de 12,3 cm adubado com 1.417 mg/dm³ de N no substrato. A tangerineira-'Cleópatra' apresentou altura máxima estimada de 12,0 cm quando adubada com 1.170 mg/dm³ de N no substrato, sendo que a tangerineira-'Sunki' apresentou altura de 10,1 cm adubada com 1.145 mg/dm³ de N no substrato, aos 120 dias após a semeadura. O híbrido 'Tangelo-Orlando' exibiu altura máxima de 9,1cm quando foi aplicada a dose de 1.117 mg/dm³ de N no substrato, aos 120 dias após a semeadura.

Efeito de doses de NPK sobre os teores de nutrientes nas folhas e no solo, e na produtividade do maracujazeiro amarelo

Objetivou-se avaliar a influência das adubações com nitrogênio, fósforo e potássio nos teores de nutrientes das folhas do maracujazeiro amarelo (Passiflora edulis f. flavicarpa Deg.) e em propriedades químicas do solo, tendo em vista maximizar a produtividade e otimizar a prática da adubação. O experimento foi conduzido no período de maio/96 a abril/98, em Latossolo Amarelo do Município de Cruz das Almas (BA). Empregou-se o delineamento experimental de blocos casualizados, em esquema fatorial fracionado ½ de 4³, com dois blocos incompletos, avaliando-se quatro doses de N (0, 100, 200 e 300 kg ha-1 ano-1), de P2O5 (0, 80, 160 e 240 kg ha-1 ano-1) e de K2O (100, 300, 500 e 700 kg ha-1 ano-1). Amostragens de solo e folhas foram realizadas aos 12 e 24 meses após o plantio, bem como foi avaliada a produtividade no primeiro e no segundo ano. A adubação nitrogenada não influenciou os teores de N na folha, mas diminuiu os de boro e reduziu o pH do solo no segundo ano de cultivo. A adubação fosfatada aumentou, em média, apenas 12% os teores de P nas folhas e 35 vezes no solo. A adubação potássica elevou os teores do nutriente nas folhas do maracujazeiro, e no solo a valores acima do nível ótimo. A produtividade máxima de 22,1 t ha-1, em dois anos de cultivo, foi obtida com a aplicação de 244 kg de N, 72 kg de P2O5 e 285 kg ha-1 de K2O.

Fertirrigação com diferentes doses de NPK e seus efeitos sobre a produção e qualidade de frutos de laranja (Citrus sinensis O.) 'Valência'

O experimento foi realizado na Fazenda Três Irmãos, no município de Pratânia, Estado de São Paulo, com o objetivo de estudar o efeito da fertirrigação com diferentes doses de NPK aplicadas por meio de um sistema de irrigação por microaspersão na cultura da laranja em comparação com a adubação convencional irrigada e não irrigada. A avaliação dos efeitos da irrigação e da fertirrigação na cultura foi feita com base na produção e qualidade dos frutos colhidos, na análise de solo da camada de 0-20 cm e na análise de folhas. Os tratamentos não influenciaram significativamente a produtividade de acordo com a análise estatística realizada, embora se tenha observado uma tendência de maior produtividade nos tratamentos de fertirrigação para uma mesma dose. A análise de qualidade dos frutos não mostrou diferenças significativas entre os tratamentos. Os teores de alguns dos elementos obtidos na análise de solo apresentaram diferenças significativas proporcionadas pela irrigação e/ou modo de aplicação dos fertilizantes à cultura. A análise de folhas diferiu quanto aos teores de Ca, Mg e K.

Resposta de eixos embrionários de cupuaçu (Theobroma grandiflorum Schum.) à concentração de sais, doses de sacarose e renovação do meio de cultivo

Foram estudados os efeitos da concentração de sais, doses de sacarose e freqüência de renovação do meio de cultura para o desenvolvimento de eixos embrionários de cupuaçu (Theobroma grandiflorum Schum.). Testaram-se 2 concentrações de sais MS (100 e 50%), 2 níveis de sacarose (1,5 e 3%) e 3 freqüências de renovação dos meios (sem renovação, renovação aos 30 e aos 60 dias), com os meios acrescidos de ANA (0,5 mg/L) e BAP (0,3 mg/L.), semi-solidificados com ágar 0,7% e pH 5,7. Observou-se que a utilização do meio MS na concentração de sais completa, com a adição de 3% de sacarose e renovações do meio em intervalos de 30 dias, apresentou melhor desenvolvimento dos eixos embrionários.

Crescimento, trocas gasosas e potencial osmótico da bananeira-'Prata', submetida a diferentes doses de sódio e cálcio em solução nutritiva

O cálcio vem sendo utilizado com o intuito de incrementar tolerância a sais nas plantas, pois sabe-se que a salinidade restringe o crescimento e a produtividade de muitas culturas. Este estudo teve por objetivo avaliar os efeitos da aplicação de sódio e cálcio sobre o crescimento inicial, trocas gasosas e potencial osmótico da bananeira (Musa spp.) 'Prata' (AAB). Foi utilizado o delineamento experimental em blocos casualizados, com arranjo fatorial 4 x 4 [ 4 doses de sódio ( 0; 5; 10; 15 mmol L-1) e 4 de cálcio ( 2; 4; 8; 12 mmol L-1)] e 3 repetições. A emissão total de folhas e o potencial osmótico das plantas não foram influenciados pelos tratamentos. O aumento dos níveis de sódio na solução promoveu redução significativa na massa fresca da parte aérea, altura, área foliar, diâmetro do pseudocaule e massa seca das plantas. A presença de 5 mmol L-1 de Na na solução favoreceu as trocas gasosas. O aumento dos níveis de cálcio na solução promoveu a redução da massa fresca da parte aérea, altura e área foliar da bananeira-'Prata'.

Resposta de mudas de goiabeira a doses e modos deaplicação de fertilizante fosfatado

O presente trabalho objetivou avaliar o desenvolvimento de mudas de goiabeira em resposta a doses e modos de aplicação de fertilizante fosfatado. As mudas de goiabeira foram transplantadas em conjuntos de vasos (sacos plásticos, 18 x 28 cm) geminados, contendo em cada lado 2,8 dm³ do subsolo de um Argissolo (P resina = 1 mg dm-3), de modo que a metade do sistema radicular ficasse em cada vaso. Usou-se um fatorial 2 x 3 x 2 + 1 (testemunha, sem fósforo), em 5 blocos casualizados. As doses de 70; 140 e 280 mg de P dm-3 de solo, na forma de superfosfato triplo, foram aplicadas de dois modos diferentes com relação ao solo (distribuído em todo o volume do solo ou localizado a 1/3 de profundidade) e dois modos diferentes com relação às raízes (dividindo-se a dose igualmente entre os dois vasos do conjunto ou aplicando-se a dose total em um único vaso). Cem dias após o transplante, verificou-se maior acúmulo de P e maior produção de matéria seca nas plantas que receberam adubação fosfatada. As mudas de goiabeira responderam positivamente à adubação fosfatada, sendo a dose próxima de 100 mg de P dm-3 de solo suficiente para o bom desenvolvimento das plantas. Doses acima de 200 mg de P dm-3 promoveram redução do crescimento das mudas de goiabeira. A disponibilização de fósforo à metade ou a todo o sistema radicular da goiabeira não afetou o suprimento desse nutriente às mudas e tampouco o seu desenvolvimento. A aplicação do adubo fosfatado distribuído em todo o volume de solo no vaso proporcionou maior desenvolvimento do sistema radicular e menor desenvolvimento da parte aérea das mudas de goiabeira, comparado à aplicação localizada do adubo a 1/3 de profundidade.

Produtividade de genótipos de maracujazeiro azedo sob doses de potássio, no Distrito Federal

Objetivando avaliar o efeito de três diferentes níveis de adubação potássica sobre a produção do maracujazeiro azedo (Passiflora edulis Sims e P. edulis Sims f. flavicarpa Deg.), foi realizado um experimento na Fazenda Água Limpa da Universidade de Brasília de dezembro/1999 a maio/2001, utilizando-se o delineamento em blocos casualizados, em esquema fatorial 9x3, sendo nove genótipos e três níveis de adubação potássica, totalizando 27 tratamentos, quatro repetições e nove plantas úteis/parcela. Os genótipos avaliados foram: Híbrido EC-2-0; Marília Seleção Cerrado; F1 (Roxo Fiji x Marília); Porto Rico; Vermelhão (RC1); F1 (Marília x Roxo australiano); Redondão; IAC-273 e Itaquiraí. Os três níveis de adubação potássica aplicados foram de 0, 640 e 1280 kg de K2O ha-1, utilizando-se como fonte o cloreto de potássio. Ao final de cinco meses de colheita os genótipos híbrido EC-2-0 e Marília Seleção Cerrado foram os que apresentaram as maiores produções (21.675 e 21.577 kg ha-1) e maiores números de frutos por planta (155,28 e 149,24), respectivamente. O peso médio de fruto variou de 88g (Itaquiraí) até 103,42g (F1 - Marília x Roxo Australiano). As doses de adubação potássica influenciaram as seguintes variáveis estudadas: produção de frutos de primeira ha-1; produção frutos totais ha-1; peso médio de frutos de primeira e peso médio de frutos 1A. A interação genótipos x adubação potássica apresentou diferença estatística para o número de frutos de primeira/planta para uma dosagem de 640 kg K2O ha-1.

Doses de uréia no crescimento de porta-enxertos de citros produzidos em recipientes

Este trabalho teve como objetivo, determinar a influência de doses de nitrogênio, aplicadas em cobertura na forma de uréia, no crescimento de diferentes porta-enxertos de citros, cultivados em recipientes. O experimento constou de um esquema fatorial (2x5) + (2x5), num delineamento em blocos casualizados, com três repetições, avaliando-se quatro porta-enxertos e cinco doses de uréia que variaram de 0 a 772 mg dm-3 de N no substrato. Foram avaliadas características como o número de folhas, a área foliar, a massa da matéria fresca e a seca de folha, de caule e de raízes. As espécies de porta-enxertos estudadas mostraram diferenças em relação às características de crescimento avaliadas. Os limoeiros apresentaram, durante o período de condução do experimento, as maiores alturas e diâmetro do caule, chegando mais rapidamente ao ponto de enxertia, pelo que foram considerados mais vigorosos que as tangerineiras nesse sistema de cultivo. Os limoeiros tiveram menores exigências de N que as tangerineiras. As doses de N (mg dm-3 de substrato) correspondentes às maiores alturas foram 453 para o limoeiro 'Cravo', 431 para o 'Volkameriano', 624 para a tangerineira 'Cleópatra' e 610 para a 'Sunki'. O maior diâmetro foi alcançado com as doses de 455; 433; 543 e 546, respectivamente, para os limoeiros 'Cravo' e 'Volkameriano' e tangerineiras 'Cleópatra' e 'Sunki'.

Efeito de doses de nitrogênio, fósforo e potássio em duas cultivares de cupuaçu, com e sem sementes, na região da Amazônia central

Com o objetivo de estudar o efeito de doses de N, P e K na produção e na nutrição mineral de duas cultivares de cupuaçuzeiro (Theobroma grandiflorum), um experimento foi instalado em Argissolo Vermelho-Amarelo na região da Amazônia Central. O delineamento experimental utilizado foi o de blocos casualizados, em parcelas subdivididas, com três repetições. Os tratamentos estudados nas parcelas foram: N1P1K1; N1 P1 K0; N1 P0 K1; N0 P1K1; N1 P1 K2; N1 P2 K1 e N2 P1 K1; e, nas subparcelas, as duas cultivares de cupuaçu: com e sem sementes. As doses de 0; 1 e 2 de N, P e K foram, respectivamente, de 0; 60 e 120 kg ha-1 de N, na forma de uréia; 0; 100 e 200 kg ha-1 de P2O5, na forma de superfosfato triplo, e 0; 80 e 160 kg ha-1 de K2O, na forma de cloreto de potássio. O presente trabalho não possibilitou uma recomendação oficial de adubação para o cupuaçu, mas apresentou tendências das necessidades nutricionais da cultura. Considerando a produção média das três safras analisadas, não houve efeito da adubação nitrogenada na produção de frutos nas duas cultivares, assim como não houve da adubação com a dose mais elevada de fósforo. Contudo, os efeitos da aplicação de potássio apresentaram-se mais lineares e positivos, principalmente para a cultivar com sementes. Os menores valores de produção de frutos foram obtidos nos tratamentos com ausência de fósforo.

Doses de fertilizante de liberação lenta na formação do porta-enxerto 'Trifoliata'

Realizou-se, em viveiro telado, um experimento para avaliar o efeito de doses de fertilizante de liberação lenta na formação e acumulação de nutrientes pelo porta-enxerto 'Trifoliata' produzido em tubetes. Os tratamentos compreenderam uma testemunha sem adubação e quatro doses (1,5; 3,0; 4,5 e 6,0 kg m-3) de fertilizante de liberação lenta contendo 15% de N, 10% de P2O5 e 10% de K2O, com liberação total de nutrientes em um período de 150 a 180 dias à temperatura de 21ºC. Para fins de comparação, foram incluídos dois tratamentos com fontes solúveis de nutrientes diferindo, entre si, pela omissão ou não de N (superfosfato triplo, sulfato de potássio e soluções de sulfato de magnésio, micronutrientes e de cloreto ou nitrato de cálcio, respectivamente). Estes foram dispostos em delineamento de blocos ao acaso, com quatro repetições. As doses de N, P, K e Mg aplicadas nos tratamentos com fontes solúveis corresponderam às quantidades desses nutrientes fornecidas pela maior dose de fertilizante de liberação lenta. A elevação na dose de fertilizante de liberação lenta promoveu aumento no diâmetro do caule, produção de matéria seca da parte aérea e acumulação de N, P, K, Mg e B nas plantas de 'Trifoliata'. O uso de fertilizantes solúveis propiciou maior diâmetro do caule e acumulação de N e de Ca nas mudas de 'trifoliata', relativamente ao fertilizante de liberação lenta. A deficiência de N limitou o desenvolvimento e a acumulação de nutrientes pelo porta-enxerto 'Trifoliata'.

Efeito de sistemas de produção e doses de adubo de liberação lenta no estado nutricional de porta-enxerto cítrico

O sistema de produção do porta-enxerto, antes da repicagem, pode modificar o sistema radicular das plântulas e a resposta destas à adubação. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos de três sistemas de produção do limoeiro 'Cravo' e de cinco doses de um adubo de liberação lenta, aplicados após a repicagem, sobre o estado nutricional do limoeiro 'Cravo' no ponto de enxertia. O experimento foi conduzido, sob viveiro telado, em esquema fatorial 3 x 5, com sete repetições e uma planta por parcela. Os sistemas de produção do porta-enxerto foram: 1- produção em tubetes e citrovasos preenchidos com substrato comercial composto por casca de pínus; 2- produção em tubetes e citrovasos preenchidos com substrato composto por bagaço de cana-de-açúcar + torta de filtro (3:2; v:v), e 3- produção em blocos prensados e citrovasos constituídos pela prensagem do substrato utilizado no sistema 2. As doses de adubo de liberação lenta, fórmula NPK 14-14-14, foram: 5; 10; 15; 20 e 25 g/planta. O sistema de produção do porta-enxerto, antes da repicagem, influenciou na resposta do limoeiro 'Cravo' à adubação após a repicagem. No ponto de enxertia, as plantas cultivadas no sistema de blocos prensados apresentaram menores teores foliares de P, K e Fe em relação às plantas provenientes de tubetes, mas apresentaram maiores médias de crescimento (peso seco do sistema radicular, peso seco de folhas, peso seco de caules e diâmetro do caule). Plantas cultivadas no sistema 1 apresentaram sintomas foliares de deficiência de Fe, enquanto as plantas dos outros dois sistemas apresentaram sintomas foliares de deficiência de Mg.

Tratamentos pós-colheita com 1-metilciclopropeno em manga 'Tommy Atkins': efeito de doses e número de aplicações

Foram conduzidos dois experimentos com o objetivo de avaliar a eficiência de tratamentos com 1-MCP sobre a conservação da manga 'Tommy Atkins', reconhecendo doses e número de aplicações. Os frutos foram colhidos no estádio de maturação 2, em pomar comercial localizado em Petrolina, Pernambuco. No primeiro experimento, foram testados: 1. doses (0; 600; 1.200 e 2.400 nL L-1), aplicadas a 25ºC; e 2. tempo de armazenamento (0; 2; 4; 7; 9; 10 e 11 dias), em temperatura ambiente (26,7±2,0ºC). O delineamento experimental foi o inteiramente casualizado, em fatorial 4 x 7 (doses de 1-MCP x tempo de armazenamento), com 4 repetições. No segundo experimento, foram estudados: 1. doses e número de aplicações (controle, uma aplicação de 900 nL L-1, uma aplicação de 1.200 nL L-1 e duas aplicações de 900 nL L-1); e 2. tempo de armazenamento (0; 7; 15; 18; 20; 22; 25 e 26 dias), sendo os frutos mantidos refrigerados (11,0±1,6ºC e 88±7% UR) até o 15º dia e, então, transferidos para temperatura ambiente (26,3±2,1ºC e 44±6% UR). Neste experimento, o delineamento foi inteiramente casualizado, em fatorial 4 x 8 (dose e número de aplicações de 1-MCP x tempo de armazenamento), com 4 repetições. A primeira ou única aplicação ocorreu no dia da colheita e a segunda, no 14º dia. O 1-MCP afetou essencialmente a firmeza da polpa, sendo 1.200 nL L-1 a dose mais eficiente no retardo do amaciamento. A realização de uma aplicação de 1.200 nL L-1 ou duas de 900 nL L-1, sob refrigeração, resultou em efeitos praticamente equivalentes. Porém, as alterações logísticas promovidas por uma única aplicação são menores.