1000 resultados para Caractéristiques tumorigéniques
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La projection utilise toujours le programme de simulation SIMULIT, dans sa treizième version. (...) Seule l'évolution démographique a été considérée dans les projections du nombre de lits: aucune des autres variables susceptibles de changer dans le futur n'a été prise en compte, ni celle en relation avec l'activité hospitalière elle-même (modification des taux d'hospitalisation, des durées de séjour, etc.), ni celles concernant l'état de santé de la population (modification de l'incidence ou de la prévalence des maladies). En d'autres termes, cette projection montre l'effet de l'évolution démographique sur l'activité hospitalière, si les caractéristiques de cette activité devaient rester celles observées dans les années 80. Il ne s'agit donc pas d'une prévision. [Auteurs, p. 1]
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THESIS ABSTRACT : Stable isotope geochemistry is used to help resolve a large number of geological questions. In order to do this, it is essential to understand the different mechanisms that govern isotopic fractionation processes between different phases and to identify the conditions required to reach equilibrium fractionation. However, at low temperatures, these processes are poorly constrained and many factors can induce differential partitioning of the isotopes between sectors of a mineral species and the fluid during mineral growth. This can result in so-called 'sector zoning' of a mineral species. The aim of this thesis is to evaluate the occurrence of sector zoning of the oxygen isotopes and trace elements in natural α-quartz crystals and to identify the reasons for such zoning. The implications for the fluid-mineral interactions are studied in the context of the Alpine metamorphism. The approach chosen has focused on examining the crystal structure, cathodoluminescence appearance (CL), and on relating elemental (e.g. Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti, Fe) to stable oxygen isotope compositions between and along different growth sectors. Low temperature quartz samples were selected from Alpine veins in different localities, where growth conditions have already been well constrained. The mineralogy as well as the isotopic compositions of the host rocks were also investigated, in order to interpret the variations obtained between the different growth stages in the framework of fluid-rock interaction during Alpine metamorphism. Depending on the growth conditions, most of the studied quartz is strongly zoned in CL, and it reveals corresponding zonations in the trace element content (e.g. growth zoning). Aluminium, substituting for Si in the lattice, was found in concentrations up to 1000's ppma, and its distribution is strongly related to Li and H and to a lesser extent, to Ge. Elemental sector zoning is evident from the distribution of these three elements since they exhibit differences in their respective concentrations between faces for distinct growth zones, with prismatic faces having the lowest Al contents. Quartz from veins in magmatic rocks, for example, tend to have lower Al concentrations and similar concentrations of Li and Ti suggesting also a contribution of these elements from the host rock. The relationship between Al and Li is still correlated. Only Alpine crystals grown at higher temperatures (~400°C) without any CL zoning feature are free of these impurities and do not show such zoning characteristics. Differences in the δ18O values were measured between different faces principally in the AIenriched growth zones or stages. These results were confirmed by the means of two different methods (in situ/non in situ). However, it was determined that the Al concentrations do not affect significantly oxygen isotope fractionations at 300°C. The results altogether suggest that the presence of sector zoning in quartz crystals is real, but not universal, and henceforth should be taken into consideration for any use of these systems. The occurrence of disequilibrium partitioning has been enhanced and is possibly related to kinetic processes as well as structural effects that do not affect similarly trace element incorporation and isotopic fractionation. In situ measurements also revealed fine scale δ18O zonations along growth paths that are useful to constrain fluid-rock interactions during Alpine metamorphism. Variations in the δ18O values present along growth vectors indicate changes in the fluid composition and origin. Association with oxygen isotope composition of the host rock allows for the deduction of interactions between rocks, veins and consequently fluids, as well as fluid regimes. RESUME DE LA THESE : A basses températures, (i.e. <400°C) les différents mécanismes qui régissent le fractionnement isotopique ainsi que les conditions nécessaires pour établir un état d'équilibre sont peu connus et nombre de paramètres peuvent entraîner un partitionnement chimique différentiel entre différents secteurs d'un minéral et le fluide en contact. Ainsi, ce travail de thèse a pour but d'évaluer la possible présence de zonages sectoriels en isotopes de l'oxygène mais aussi en éléments traces dans des cristaux naturels de quartz-α de basses températures, ainsi que les raisons d'un tel phénomène et enfin ses implications sur les interactions fluide-roche, principalement dans le cadre du métamorphisme Alpin. La structure et l'apparence en cathodoluminescence (CL) des échantillons ont été caractérisées avant de retracer en détail les compositions en élément traces (Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti, Fe) et en isotopes de l'oxygène, le long et entre différents secteurs. Les échantillons de quartz sélectionnés proviennent majoritairement de veines Alpine de différentes localités, où les conditions de croissance ont été déjà bien caractérisées. Les compositions minéralogiques et isotopiques de la roche encaissante ont aussi été examinées, pour contraindre les variations obtenues dans un contexte Alpin. Selon leurs conditions de croissance, la plupart des cristaux étudiés sont fortement zonés, ce qui est souligné par un zonage des concentrations en éléments traces (e.g. zonage de croissance). L'Aluminium, qui peut se substituer à la Silice dans le réseau cristallin, a été retrouvé jusqu'en très grandes concentrations dans certaines zones (plusieurs milliers de ppma). De plus, la distribution en Al est fortement liée à celles de Li et H, ainsi que dans une moindre mesure à Ge. La présence de zonage sectoriel est évidente au niveau de ces éléments qui montrent de larges différences de concentrations entre différentes faces pour une même zone de croissance, avec les concentrations les plus basses retrouvées dans les faces prismatiques. Les quartz de veines situées dans des roches magmatiques par exemple possèdent des concentrations en Li et Ti de même ordre de grandeur, confirmant le rôle de la composition de la roche encaissante. La relation Li/Al est toujours fortement présente, mais ce rapport est fonction de la face mesurée. Seuls les cristaux Alpins de plus hautes températures (400°C) ne possédant pas de zones en CL ne présentent aucune de ces caractéristiques. Des différences dans les valeurs de δ18O de zones identiques enrichies en Al ont clairement été mesurées entre les différentes faces r, z, et m, mais aussi au sein d'une même seule zone, indiquant que le fractionnement a probablement eu lieu en déséquilibre. Il a été déterminé que la présence d'Al dans ces teneurs n'avait qu'un faible effet sur le fractionnement isotopique de l'oxygène. L'utilisation de deux méthodes différentes a permis d'obtenir des résultats in situ et non in situ concordants. La comparaison des résultats obtenus permet de démontrer que le zonage sectoriel est bien présent dans certains cristaux de quartz, et dépend des conditions de formation. La présence d'un partitionnement différentiel des éléments traces peut être due à des effets cinétiques aussi bien que structuraux, alors que le zonage sectoriel des isotopes de l'oxygène aurait d'autres origines. Il est alors évident que la possibilité de zonage sectoriel doit être désormais pris en considération avant toute interprétations de données isotopiques de cristaux zonés. Les mesures in situ ont de plus permis de distinguer de fines variations des valeurs δ18O au cours de la croissance, qui peuvent aider à retracer la circulations des fluides dans les Alpes durant cette période. En association avec les compositions des roches encaissantes, ii est possible de déduire les interactions entre roches, veines, et par conséquent fluides, au cours de différentes étapes. RESUME GRAND PUBLIC : La géochimie des isotopes stables a pris beaucoup d'importance depuis ces dernières années pour aider à résoudre nombre de questions géologiques, en se basant sur les caractéristiques du fractionnement isotopiques pour différents systèmes. Il est donc nécessaire d'avoir une connaissance approfondie des mécanismes qui s'appliquent au fractionnement isotopique entre les minéraux et les fluides à partir desquels ils se forment. Ces mécanismes ont été bien approchés par différents types de calibrations pour des systèmes à hautes températures, cependant cela n'est pas aussi évident pour les systèmes à des températures inférieures à 400-500°C. Ce travail de thèse a pour but d'aider à la description et la compréhension des phénomènes qui peuvent affecter le fractionnement isotopique à basses températures, ainsi que leurs implications, à partir de l'étude de cristaux de quartz. Le choix des échantillons s'est porté sur des cristaux naturels formés à des températures inférieures ou égales à 400°C, provenant majoritairement de fissures hydrothermales Alpines dont les conditions de formation ont déjà été déterminées. L'étude des cristaux Alpin permet de plus de replacer les résultats obtenus dans le contexte du métamorphisme Alpin au cours du Miocène (21-13 Ma). Après examen de la structure et de la morphologie des cristaux, et leur caractérisation par cathodoluminescence (CL), des analyses chimiques détaillées sur les éléments en traces pouvant entrer dans le réseau cristallin du quartz comme impuretés (i.e. Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti), et des isotopes stables de l'oxygène, ont été menées. En fonction des conditions de croissance, la plupart des cristaux présentent des zonations, qui peuvent être facilement reliées à la distribution des éléments traces analysés par microsonde électronique, sonde ionique (SIMS) et LA-ICPMS. De fortes concentrations d'Aluminium (plusieurs milliers de parties par million atomique) ont pu être observées dans les zones les plus externes des cristaux. De plus, les concentrations en Al et en Li sont toujours corrélées; la présence d'Hydrogène déduite à partir d'analyses par FTIR suit cette même tendance. Les différentes faces des cristaux présentent des concentrations distinctes d'Al, Li et H pour des mêmes zones de croissance, avec par exemple les concentrations les plus faibles dans les zones des faces prismatiques. Cela implique la présence d'un zonage sectoriel, qui a déjà été observé principalement dans des carbonates mais jamais décrit auparavant pour des quartz. Seuls les cristaux alpins homogènes en CL dont la croissance s'est faite à plus haute température (400°C) ne présentent aucune de ces caractéristiques. Par analogie avec le zonage sectoriel en Al, élément qui se substitue au Si dans le réseau cristallin du quartz, il est possible de penser qu'un zonage sectoriel pourrait aussi s'appliquer aux isotopes de l'oxygène. Des précédentes études avaient en effet émis cette hypothèse. Nos résultats ont été obtenus à partir d'analyses à la fois in- situ par SIMS, et par extraction assistée par laser-CO2 sur des parties de quartz soigneusement séparées, et sont en accord entre les deux méthodes. Un zonage sectoriel est en effet bien présent pour les cristaux alpins, mais principalement au niveau des zones très riches en Aluminium. Cependant, il a été déterminé que la présence d'Al dans ces teneurs avait un effet plus que minimal sur le fractionnement isotopique de l'oxygène. Des différences importantes ont été observées entre les faces r & z mais aussi au sein d'une même et seule zone, indiquant que le fractionnement a pu avoir lieu en déséquilibre, ce qui est aussi visible au niveau des valeurs totalement opposées entre faces pour la dernière phase de croissance de certains cristaux. Ainsi l'association de ces résultats laisse suggérer que la présence d'un zonage sectoriel peut être liée à différents paramètres tels que le taux de croissance ou la structure de surface du cristal, mais qui n'affectent pas de la même façon l'incorporation des éléments traces et le fractionnement isotopique. La possibilité d'un zonage sectoriel est importante à prendre en compte lors de toute interprétation de données isotopiques. Les analyses des isotopes de l'oxygène effectuées par SIMS ont aussi permis de distinguer des variations importantes à petite échelle au cours de la croissance. Des mesures faites par laser CO2 sur certaines roches encaissantes, ont permis distinguer plusieurs étapes dans la croissance des minéraux et de déduire le rôle de l'encaissant et le type de fluide. En association avec de précédentes études, il a été ainsi possible de mieux contraindre la formation de ces cristaux dans le contexte alpin et la circulation de fluide au cours du métamorphisme alpin durant le Miocène.
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Les caractéristiques avançades de Delphinium L. subgèn. Delphinium (taxons anuals) son comparades amb les del subgèn. Delphinastrum (DC.) Wang i del subgèn. Oligophyllon Dimitrova (taxons perennes). La morfología floral mostra un intercanvi de funcions entre els petals laterals i els petals superiors i restructura de la inflorescencia de molts taxons anuals afavoreix un augment de les taxes de geitonogàmia-autogàmia. L'evolució dels cariotips és basada en una disminució de la longitud total dels cromosomes i en un increment del grau d'asimetria; el nombre cromosómic roman constant per a totes les especies anuals (2n = 16). Leficàcia de la dispersió de les especies anuals és mes gran que no pas la de les especies perennes, per causa d'un increment en la producció de granes i per l'augment de la flotabilitat, tant a l'aire com a l'aigua. D'altres caractéristiques adaptatives avançades son l'adquisició de noves defenses químiques i l'aparició d'un nou tipus embriogènic. Els nínxols ecologies del subgèn. Delphinium corresponen a habitats oberts i alterats, en comparado amb els habitats estables i relativament tancats dels subgéneros Delphinastrum i Oligophyllon. Es presenta una hipótesi global de les tendencies évolutives observades en anuals vs. perennes en connexió amb consideracions biogeogràfiques, així corn un resum taxonomic final.
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Il faut insister sur le sens et les limites des résultats présentés ici. Seule l'évolution démographique a été considérée dans les projections du nombre de lits: aucune des autres variables susceptibles de changer dans le futur n'a été prise en compte, ni celles en relation avec l'activité hospitalière elle-même (modification des taux d'hospitalisation, des durées de séjour, etc.), ni celles concernant l'état de santé de la population (modification de l'incidence ou de la prévalence des maladies). En d'autres termes, cette projection montre l'effet de l'évolution démographique sur l'activité hospitalière, si les caractéristiques de cette activité devaient rester celles observées dans les années 80. Il ne s'agit donc pas d'une prévision. Le nombre de lits projetés constitue une sorte de référence, qui peut faciliter l'élaboration de scénarios sanitaires, ceux par exemple destinés à modifier l'effectif des lits hospitaliers. [Auteurs, p. 1]
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RESUME DESTINE A UN LARGE PUBLICL'intestin est le siège d'intenses agressions de la part de l'ensemble des aliments ingérés, de bactéries agressives dites pathogènes mais également de bactéries dites commensales peuplant naturellement les surfaces intestinales muqueuses. Pour faire face, notre organisme arbore de nombreux niveaux de protections tant physiques, chimiques, mécaniques mais aussi immunitaires. La présence d'un type particulier de cellules, les cellules épithéliales (IEC) assurant une protection physique, ainsi que la production d'anticorps spécialisés par le système immunitaire appelés immunoglobulines sécrétoires A (SlgA) servent conjointement de première ligne de défense contre ces agressions externes. Néanmoins, comment le dialogue s'articule entre ces deux partenaires reste incomplet.Nous avons donc décidé de mimer ces interactions en modélisant les surfaces muqueuses par une monocouche de cellules différenciées en laboratoire. Des souches bactériennes isolées de l'intestin humain seules ou associées à des SlgA non-spécifiques ont été mises au contact de ce modèle cellulaire nous permettant de conclure quant à la présence effective d'une modulation du dialogue bactérie/lEC impliquant une activation de la réponse cellulaire vers un état de tolérance mutuelle. De façon surprenante, nous avons par ailleurs mis en évidence un type d'interaction nouveau entre ces anticorps et ces bactéries. Une étude biochimique nous a permis de détailler un nouveau rôle des SlgA médié par les sucres présents à leur surface dans le maintien d'une relation pacifique avec les commensaux perpétuellement présents, relations qualifiées d'homésostase intestinale.Le rôle protecteur des SlgA a par ailleurs été abordé pour avoir une meilleure appréhension de leur impact au niveau cellulaire lors d'infection par Shigella flexneri, bactérie causant la Shigellose, diarrhée sanglante responsable de la mort de plus d'un million de personnes chaque année. Basée sur le même modèle cellulaire, cette étude nous a permis de démontrer une nouvelle entrée de ce pathogène directement via les IEC. La présence d'anticorps spécifiques à la surface des bactéries restreint leur champs d'action contre les cibles intracellulaires identifiées que sont les filaments soutenant le squelette de la cellule, les fibres d'actine ainsi que les jonctions serrées, réseaux de protéines clés des interactions entre cellules. Cette ouverture au niveau cellulaire apporte un nouvel élan quant à la compréhension du rôle protecteur des SlgA lors d'attaques de l'intestin, protection semblant dépendante d'une agrégation des bactéries.Pour finir, nous avons mis en évidence la détection directe par les cellules de la présence d'anticorps libres dans l'intestin ajoutant une nouvelle réplique dans le dialogue complexe entre ces deux piliers de l'équilibre intestinal que sont les SlgA et les cellules épithéliales.RESUMELa muqueuse intestinale est dotée d'un réseau complexe de protections physico-chimiques, mécaniques ou immunologiques. Associées à un système immunitaire omniprésent, les cellules épithéliales intestinales {IEC) bordant la lumière intestinale ont la double tâche de protéger l'intérieur de l'organisme stérile contre l'invasion et la dissémination d'agents pathogènes, et de maintenir une relation pacifique avec la flore intestinale, rôles également joués par les immunoglobulines sécrétoires A (SlgA), anticorps les plus abondamment présents à la surface des muqueuses. Tant les IEC que les SlgA sont ainsi décrites comme convergeant vers le même objectif ; néanmoins, les rouages de leurs interactions restent largement inconnus.Pour répondre à cette question, des monocouches épithéliales reconstituées in vitro ont été incubées avec des souches commensales telles que des Lactobacillus ou des Bifodobacteria, seules ou complexées avec des SlgA non-spécifiques, nous permettant de décrypter l'influence des SlgA sur la détection des bactéries par les IEC, favorisant l'adhésion bactérienne et la cohésion cellulaire, augmentant l'activation de la voie NF-κΒ ainsi que la sécrétion de la cytokine thymic stromal lymphopoietin contrairement à celle de médiateurs pro-inflammatoires qui reste inchangée. Par ailleurs, une interaction Fab-indépendante est suggérée dans l'interaction SlgA/bactéries. Comme une interaction de faible affinité a été décrite comme prenant naturellement place au niveau de l'intestin, nous avons donc disséqué les mécanismes sous- jacents en utilisant un large spectre de bactérie associés à des protéines soit recombinantes soit isolées à partir de colostrum, mettant en évidence un rôle crucial des N-glycanes présents sur la pièce sécrétoire et soulignant une nouvelle propriété des SlgA dans l'homéostase intestinale.Intrinsèquement liés aux caractéristiques des SlgA, nous nous sommes également focalisés sur leur rôle protecteur lors d'infection par l'enteropathogène Shigella flexneri reproduites in vitro sur des monocouches polarisées. Nous avons tout d'abord démontré une nouvelle porte d'entrée pour ce pathogène directement via les IEC. L'agrégation des bactéries par les SlgA confère aux cellules une meilleure résistance à l'infection, retardant croissance bactérienne et entrée cellulaire, affectant par ailleurs leur capacité à cibler le cytosquelette et les jonctions serrées. La formation de tels cargos détectés de façon biaisée par les IEC apparaît comme une explication plausible au maintien de la cohésion cellulaire médiée par les SlgA.Enfin, le retrotransport des SlgA à travers les IEC a été abordé soulignant une participation active de ces cellules dans la détection de l'environnement extérieur, les impliquant possiblement dans l'activation d'un état muqueux stable.Conjointement, ces résultats indiquent que les SlgA représentent l'un des éléments-clés à la surface de la muqueuse et soulignent la complexité du dialogue établi avec l'épithélium en vue du maintien d'un fragile équilibre intestinal.ABSTRACTThe intestinal mucosa is endowed with a complex protective network melting physiochemical, mechanical and immunological features. Beyond the ubiquitous intestinal immune system, intestinal epithelial cells (IEC) lying the mucosal surfaces have also the dual task to protect the sterile core against invasion and dissemination of pathogens, and maintain a peaceful relationship with commensal microorganisms, aims also achieved by the presence of high amounts of secretory immunoglobulins A (SlgA), the most abundant immunoglobulin present at mucosal surfaces. Both IEC and SlgA are thus described to converge toward the same goal but how their interplay is orchestrated is largely unknown.To address this question, in vitro reconstituted IEC monolayers were first apically incubated with commensal bacteria such as Lactobacillus or Bifodobacteria strains either alone or in complexes with non-specific SlgA. Favoring the bacterial adhesion and cellular cohesion, SlgA impacts on the cellular sensing of bacteria, increasing NF-κΒ activation, and leading to cytokine releases restricted to the thymic stromal lymphopoietin and unaffected expression of pro-inflammatory mediators. Of main interest, bacterial recognition by SlgA suggested a Fab-independent interaction. As this low affinity, called natural coating occurs in the intestine, we further dissected the underlying mechanisms using a larger spectrum of commensal strains associated with recombinant as well as colostrum-derived proteins and pinpointed a crucial role of N-glycans of the secretory component, emphasizing an underestimated role of carbohydrates and another properties of SlgA in mediating intestinal homeostasis.As mucosal protection is also anchored in SlgA and IEC features, we focused on the cellular role of SlgA. Using IEC apical infection by the enteropathogen Shigella flexneri, we have first demonstrated a new gate of entry for this pathogen directly via IEC. Specific SlgA bacterial aggregation conferred to the cells a better resistance to infection, delaying bacterial growth and cellular entry, affecting their ability to damage both the cytoskeleton and the tight junctions. Formation of such big cargos differentially detected by IEC appears as a plausible explanation sustaining at the cellular level the antibody-mediated mucosal protection.Finally, SlgA retrotransport across IEC has been tackled stressing an active IEC sensing of the external environment possibly involved in the steady-state mucosal activation.All together, these results indicate that SlgA represents one of the pivotal elements at mucosal surfaces highlighting the complexity of the dialogue established with the epithelium sustaining the fragile intestinal balance.The Intestinal mucosa is endowed with a complex protective network melting physiochemical, mechanical and immunological features. Beyond the ubiquitous intestinal immune system, intestinal epithelial cells (IEC) lying the mucosal surfaces have also the dual task to protect the sterile core against invasion and dissemination of pathogens, and maintain a peaceful relationship with commensal microorganisms, aims also achieved by the presence of high amounts of secretory immunoglobulins A (SlgA), the most abundant immunoglobulin present at mucosal surfaces. Both IEC and SlgA are thus described to converge toward the same goal but how their interplay is orchestrated is largely unknown.To address this question, in vitro reconstituted IEC monolayers were first apically incubated with commensal bacteria such as Lactobacillus or Bifodobacteria strains either alone or in complexes with non-specific SlgA. Favoring the bacterial adhesion and cellular cohesion, SlgA impacts on the cellular sensing of bacteria, increasing NF-κΒ activation, and leading to cytokine releases restricted to the thymic stromal lymphopoietin and unaffected expression of pro-inflammatory mediators. Of main interest, bacterial recognition by SlgA suggested a Fab-independent interaction. As this low affinity, called natural coating occurs in the intestine, we further dissected the underlying mechanisms using a larger spectrum of commensal strains associated with recombinant as well as colostrum-derived proteins and pinpointed a crucial role of N-glycans of the secretory component, emphasizing an underestimated role of carbohydrates and another properties of SlgA in mediating intestinal homeostasis.As mucosal protection is also anchored in SlgA and IEC features, we focused on the cellular role of SlgA. Using IEC apical infection by the enteropathogen Shigella flexneri, we have first demonstrated a new gate of entry for this pathogen directly via IEC. Specific SlgA bacterial aggregation conferred to the cells a better resistance to infection, delaying bacterial growth and cellular entry, affecting their ability to damage both the cytoskeleton and the tight junctions. Formation of such big cargos differentially detected by IEC appears as a plausible explanation sustaining at the cellular level the antibody-mediated mucosal protection.Finally, SlgA retrotransport across IEC has been tackled stressing an active IEC sensing of the external environment possibly involved in the steady-state mucosal activation.All together, these results indicate that SlgA represents one of the pivotal elements at mucosal surfaces highlighting the complexity of the dialogue established with the epithelium sustaining the fragile intestinal balance.
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Arenaviruses are enveloped negative single strand RNA viruses that include a number of important human pathogens. The most prevalent human pathogen among the arenaviruses is the Old World arenavirus Lassa virus (LASV) which is endemic in West Africa from Senegal to Cameroon. LASV is the etiologic agent of a severe viral hemorrhagic fever named Lassa fever whose mortality rate can reach 30% in hospitalized patients. One of the hallmarks of fatal arenavirus infection in humans is the absence of an effective innate and adaptive immune response. In nature, arenaviruses are carried by rodents which represent the natural reservoirs as well as the vectors for transmission. In their natural rodent reservoir, arenaviruses have the ability to establish persistent infection without any overt signs and symptoms of pathology. We believe that the modulation of the host cell's innate immunity by arenaviruses is a key determinant for persistence in the natural host and for the pathogenesis in man. In this thesis, we studied the interaction of arenaviruses with two main branches of the host's innate anti-viral defense, the type I interferon (IFN) system and virus-induced mitochondrial apoptosis. The arenavirus nucleoprotein (NP) is responsible for the anti-IFN activity of arenaviruses. Specifically, NP blocks the activation and the nuclear translocation of the transcription factor interferon regulatory factor 3 (IRF3) which leads to type I IFN production. LASV and the prototypic arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) NPs contain a 3'-5'exoribonuclease domain in the C terminal part that has been linked to the anti-IFN activity of NP. In the first project, we sought to identify cellular component(s) of the type I IFN induction pathway targeted by the viral NP. Our study revealed that LCMV NP prevents the activation of IRF3 by blocking phosphorylation of the transcription factor. We found that LCMV NP specifically targets the IRF-activating kinase IKKs, and this specific binding is conserved within the Arenaviridae. We could also demonstrate that LCMV NP associates with the kinase domain of IKKs involving NP's C-terminal region. Lastly, we showed that the binding of LCMV NP inhibits the kinase activity of IKKs. This study allowed the discovery of a new cellular interacting partner of arenavirus NP. This newly described association may play a role in the anti-IFN activity of arenaviruses but potentially also in other aspects of arenavirus infection. For the second project, we investigated the ability of arenaviruses to avoid and/or suppress mitochondrial apoptosis. As persistent viruses, arenaviruses evolved a "hit and stay" survival strategy where the apoptosis of the host cell would be deleterious. We found that LCMV does not induce mitochondrial apoptosis at any time during infection. Specifically, no caspase activity, no cytochrome c release from the mitochondria as well as no cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) were detected during LCMV infection. Interestingly, we found that virus-induced mitochondrial apoptosis remains fully functional in LCMV infected cells, while the induction of type IIFN is blocked. Since both type IIFN production and virus- induced mitochondrial apoptosis critically depend on the pattern recognition receptor (PRR) RIG-I, we examined the role of RIG-I in apoptosis in LCMV infected cells. Notably, virus- induced mitochondrial apoptosis in LCMV infected cells was found to be independent of RIG- I and MDA5, but still depended on MAVS. Our study uncovered a novel mechanism by which arenaviruses alter the host cell's pro-apoptotic signaling pathway. This might represent a strategy arenaviruses developed to maintain this branch of the innate anti-viral defense in absence of type I IFN response. Taken together, these results allow a better understanding of the interaction of arenaviruses with the host cell's innate immunity, contributing to our knowledge about pathogenic properties of these important viruses. A better comprehension of arenavirus virulence may open new avenues for vaccine development and may suggest new antiviral targets for therapeutic intervention against arenavirus infections. - Les arenavirus sont des virus enveloppés à ARN simple brin qui comportent un grand nombre de pathogènes humains. Le pathogène humain le plus important parmi les arenavirus est le virus de Lassa qui est endémique en Afrique de l'Ouest, du Sénégal au Cameroun. Le virus de Lassa est l'agent étiologique d'une fièvre hémorragique sévère appelée fièvre de Lassa, et dont le taux de mortalité peut atteindre 30% chez les patients hospitalisés. L'une des caractéristiques principales des infections fatales à arenavirus chez l'Homme est l'absence de réponse immunitaire innée et adaptative. Dans la nature, les arenavirus sont hébergés par différentes espèces de rongeur, qui représentent à la fois les réservoirs naturels et les vecteurs de transmission des arenavirus. Dans leur hôte naturel, les arenavirus ont la capacité d'établir une infection persistante sans symptôme manifeste d'une quelconque pathologie. Nous pensons que la modulation de système immunitaire inné de la cellule hôte par les arenavirus est un paramètre clé pour la persistance au sein de l'hôte naturel, ainsi que pour la pathogenèse chez l'Homme. L'objectif de cette thèse était d'étudier l'interaction des arenavirus avec deux branches essentielles de la défense antivirale innée de la cellule hôte, le système interféron (IFN) de type I et l'apoptose. La nucléoprotéine virale (NP) est responsable de l'activité anti-IFN des arenavirus. Plus spécifiquement, la NP bloque 1'activation et la translocation nucléaire du facteur de transcription IRF3 qui conduit à la production des IFNs de type I. La NP du virus de Lassa et celle du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), l'arénavirus prototypique, possèdent dans leur extrémité C-terminale un domaine 3'-5' exoribonucléase qui a été associé à l'activité anti-IFN de ces protéines. Dans un premier projet, nous avons cherché à identifier des composants cellulaires de la cascade de signalisation induisant la production d'IFNs de type I qui pourraient être ciblés par la NP virale. Nos recherches ont révélé que la NP de LCMV empêche 1'activation d'IRF3 en bloquant la phosphorylation du facteur de transcription. Nous avons découvert que la NP de LCMV cible spécifiquement la kinase IKKe, et que cette interaction spécifique est conservée à travers la famille des Arenaviridae. Notre étude a aussi permis de démontrer que la NP de LCMV interagit avec le domaine kinase d'IKKe et que l'extrémité C-terminale de la NP est impliquée. Pour finir, nous avons pu établir que l'association avec la NP de LCMV inhibe l'activité kinase d'IKKe. Cette première étude présente la découverte d'un nouveau facteur cellulaire d'interaction avec la NP des arenavirus. Cette association pourrait jouer un rôle dans l'activité anti-IFN des arénavirus, mais aussi potentiellement dans d'autres aspects des infections à arénavirus. Pour le second projet, nous nous sommes intéressés à la capacité des arénavirus à éviter et/ou supprimer l'apoptose mitochondriale. En tant que virus persistants, les arénavirus ont évolué vers une stratégie de survie "hit and stay" pour laquelle l'apoptose de la cellule hôte serait néfaste. Nous avons observé qu'à aucun moment durant l'infection LCMV n'induit l'apoptose mitochondriale. Spécifiquement, aucune activité de caspase, aucune libération mitochondriale de cytochrome c ainsi qu'aucun clivage de la polymerase poly(ADP-ribose) (PARP) n'a été détecté pendant l'infection à LCMV. Il est intéressant de noter que l'apoptose mitochondriale induite par les virus reste parfaitement fonctionnelle dans les cellules infectées par LCMV, alors que l'induction de la réponse IFN de type I est bloquée dans les mêmes cellules. La production des IFNs de type I et l'apoptose mitochondriale induite par les virus dépendent toutes deux du récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires RIG-I. Nous avons, par conséquent, investigué le rôle de RIG-I dans l'apoptose qui a lieu dans les cellules infectées par LCMV lorsqu'on les surinfecte avec un autre virus pro-apoptotique. En particulier, l'apoptose mitochondriale induite par les surinfections s'est révélée indépendante de RIG-I et MDA5, mais dépendante de MAVS dans les cellules précédemment infectées par LCMV. Notre étude démontre ainsi l'existence d'un nouveau mécanisme par lequel les arénavirus altèrent la cascade de signalisation pro-apoptotique de la cellule hôte. Il est possible que les arénavirus aient développé une stratégie permettant de maintenir fonctionnelle cette branche de la défense antivirale innée en l'absence de réponse IFN de type I. En conclusion, ces résultats nous amènent à mieux comprendre l'interaction des arénavirus avec l'immunité innée de la cellule hôte, ce qui contribue aussi à améliorer notre connaissance des propriétés pathogéniques de ces virus. Une meilleure compréhension des facteurs de virulence des arénavirus permet, d'une part, le développement de vaccins et peut, d'autre part, servir de base pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques utilisées dans le traitement des infections à arénavirus.
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Drug addiction is a multi-etiological disorder to which some individuals are more vulnerable an others. Whereas converging clinical and epidemiological studies report a peak of drug use ring adolescence, many behavioral traits characterizing teenagers have been proposed to contribute to this vulnerability, including a heightened sensation-seeking, an enhanced impulsivity d a larger influence exerted by peers. By many aspects, juvenile rodents display behavioral traits at resemble those of teenagers. However, the concept of increased vulnerability to drug addiction juvenile rats remains in debate. Indeed, only a few studies directly compared juvenile and adult fdents regarding behavioral predictors of drug abuse. Moreover, some key features of drug diction have never been investigated in juvenile rats yet. For this very reason, we conducted a arge-scale behavioral comparison of adult and adolescent rats with the aim of dissecting their espective behavioral traits and vulnerabilities to drug addiction. We first have shown that juvenile rats exhibited an enhanced motor impulsivity, and a loss of control over reward seeking assessed by a persistent reward taking despite adverse consequences mild electric footshocks]. We also report that juvenile rats displayed a higher anxiety profile, ind we discuss why these behaviors might represent key underpinning mechanisms leading to an enhanced vulnerability to drug abuse. Meanwhile, we collected clear cut observations that do not support such an interpretation. In Articular, juvenile and adult rats displayed identical novelty-induced habituation and preference at are considered to represent two potent predictors of cocaine initiation and compulsive intake, "pre strikingly, juvenile rats were less attracted by cues predicting reward in a Pavlovian utoshaping task, suggesting a lower propensity for cues or context to trigger the reinstatement of a^previously extinguished reward seeking behavior. Finally, using a paradigm assessing schedule- ciuced polydipsia, juvenile and adult rats exhibited similar compulsive drinking, under control conditions and following a chronic cocaine treatment as well. Hence, these observations call for a cautious interpretation of adolescent vulnerability to drug use. In particular, we underlined that even the most compulsive young rats did not consume ärger amounts of cocaine than adults, nor exhibited larger efforts in a cue-induced relapse aradigm, despite a transient increased motivation for lever-pressing. And further, despite a higher ensitivity to the behavioral effects of cocaine, juvenile rats did not differ from adults in their ropensity to constantly prefer saccharin over cocaine in a discrete-choice procedure, even after a ?'Id chronic stress procedure. Altogether, our results shape an objective overview of the juvenile rats' behavior in relation to oth drug and non-drug rewards, suggesting a heterogeneous and task-specific profile. Despite elements potentially underlying a real risk for substance use, adolescent rats do not exhibit a ehavioral repertoire suggesting increased vulnerability for compulsive drug abuse. Our conclusions strongly encourage deeper neurobiological investigations of the developing brain, and also open a debate on a possible overestimation of juvenile rats' and teenager's risk to develop aladaptive behaviors and drug addiction. - L'addiction aux drogues est une pathologie d'origine multifactorielle, à laquelle certains individus sont plus vulnérables que d'autres. De nombreuses études cliniques et épidémiologiques suggèrent une consommation excessive de drogues pendant l'adolescence, et plusieurs explications ont été avancées pour justifier cette tendance, parmi lesquelles on note une augmentation de la recherche de sensation, une impulsivité plus marquée et une plus forte influence de l'entourage. Le rat juvénile présente de nombreuses caractéristiques développementales similaires à l'adolescence humaine. En revanche, la vulnérabilité des rats juvéniles à l'abus de drogue est encore sujette à caution. En effet, peu d'études ont directement comparé des traits de comportements pouvant refléter un accroissement du risque d'abus chez les rats juvéniles par comparaison aux rats adultes. En outre, certaines caractéristiques fondamentales de l'addiction chez l'homme n'ont pas encore été étudiées chez le rat adolescent. Ce travail de thèse s'est donc donné pour objectif de comparer le comportement de rats adultes vis-à-vis de celui de rats adolescents, afin d'évaluer dans quelle mesure ces derniers seraient plus vulnérables à l'abus de drogues. Nos résultats indiquent que les rats juvéniles présentent une augmentation des comportements impulsifs, ainsi qu'une plus grande persistance à rechercher de manière compulsive une récompense en dépit de légers chocs électriques. Les rats juvéniles présentent également un profil anxieux plus élevé, ce qui peut constituer une autre source de vulnérabilité. Cependant, certaines caractéristiques comportementales ne suggèrent pas de vulnérabilité chez les rats juvéniles. Aucune différence entre rats adultes et adolescents n'a été trouvée pour l'habituation et la préférence pour la nouveauté, deux traits prédisant l'initiation et la prise compulsive de drogue. De plus, nous avons montré que les rats adolescents attribuent moins d'intérêt à des stimuli prédisant la disponibilité d'une récompense, suggérant une vulnérabilité plus faible à la rechute induite par les stimuli associés à la prise de drogue. Une étude complémentaire des comportements compulsifs indique une absence de différence entre rats adultes et adolescents, à la fois en condition basale ou après un traitement chronique à la cocaïne. L'étude des comportements de prise de drogue ne va pas non plus dans le sens d'une vulnérabilité des rats adolescents. Bien que les rats compulsifs sélectionnés pendant la période juvénile présentent une plus grande motivation à prendre de la cocaïne, ils ne diffèrent ni dans la quantité de cocaïne consommée, ni dans la rechute induite par les stimuli environnementaux. En dépit d'une sensibilisation comportementale plus importante, les rats adolescents présentent la même préférence que les adultes face à un choix entre une drogue et une récompense alternative, suggérant une résilience à la cocaïne comparable à celle des adultes. Enfin, cette résilience pour la cocaïne n'est pas affectée par un stress chronique lors de l'adolescence. En résumé, cette étude dresse un regard objectif sur les comportements en lien avec une vulnérabilité à l'abus de drogues chez le rat juvénile, suggérant que celle-ci est hétérogène et spécifique au protocole utilisé. En dépit de certains éléments de vulnérabilité, les rats adolescents ne présentent pas d'attirance excessive pour la cocaïne, ni de prédisposition à la consommation compulsive de cette drogue. L'ensemble de ces éléments pourra constituer une base solide pour l'investigation neurobiologique du cerveau en développement, et ouvre un débat sur une possible surestimation de la vulnérabilité des rats juvéniles et de leurs homologues humains aux pathologies psychiatriques telles que l'addiction aux drogues.
Resumo:
La présente recherche se propose de désobstruer un certain nombre de catégories « esthétiques », au sens étendu du terme, de leur métaphysique implicite. La thèse que je souhaite défendre se présente sous la forme d'un paradoxe : d'une part, le sens originel d'« esthétique » a été perdu de vue, d'autre part, malgré cet oubli, quiconque s'interroge philosophiquement sur les beaux-arts reçoit, nolens volens, Baumgarten en héritage. Avec AEsthetica (1750/1758), ouvrage inachevé et hautement problématique, nous pourrions dire, citant René Char, qu'il s'agit-là d'un « héritage précédé d'aucun testament ». En d'autres termes, ce qui nous échoit nous occupe, voire nous préoccupe, sans que nous disposions des outils conceptuels pour nous y rapporter librement. Soyons clairs, je ne soutiens pas que l'esthétique philosophique, telle qu'elle s'énonce à ses débuts, soit un passage obligé pour penser l'art, et ce d'autant plus qu'il ne s'agit pas d'un passage, mais proprement d'une impasse. Ce que je veux dire, c'est que Kant répond à Baumgarten, et que Hegel répond à Kant et ainsi de suite. Il n'y a pas de tabula rasa dans l'histoire de la pensée, et l'oubli de l'historicité d'une pensée est le meilleur moyen de la neutraliser en simple supplément culturel, tout en demeurant entièrement captifs de ses présupposés.Au départ, la question qui motivait implicitement la rédaction de cette recherche se formulait ainsi : « Dans quelle mesure la philosophie énonce-t-elle quelque chose d'important au sujet des beaux-arts ? » Au fil du temps, la question s'est inversée pour devenir : « Qu'est-ce que les écrits sur les beaux- arts, tels qu'ils foisonnent au 18e siècle, nous enseignent à propos de la philosophie et des limites inhérentes à sa manière de questionner ?» Et gardons-nous de penser qu'une telle inversion cantonne la question de l'esthétique, au sens très large du terme, à n'être qu'une critique immanente à l'histoire de la philosophie. Si la philosophie était une « discipline » parmi d'autres, un « objet » d'étude possible dans la liste des matières universitaires à choix, elle ne vaudrait pas, à mon sens, une seule heure de peine. Mais c'est bien parce que la philosophie continue à orienter la manière dont nous nous rapportons au « réel », au « monde » ou à l'« art » - je place les termes entre guillemets pour indiquer qu'il s'agit à la fois de termes usuels et de concepts philosophiques - que les enjeux de la question de l'esthétique, qui est aussi et avant tout la question du sentir, excèdent l'histoire de la philosophie.Pour introduire aux problèmes soulevés par l'esthétique comme discipline philosophique, j'ai commencé par esquisser à grands traits la question du statut de l'image, au sens le plus général du terme. Le fil conducteur a été celui de l'antique comparaison qui conçoit la poésie comme une « peinture parlante » et la peinture comme une « poésie muette ». Dans le prolongement de cette comparaison, le fameux adage ut pictura poesis erit a été conçu comme le véritable noeud de toute conception esthétique à venir.Il s'est avéré nécessaire d'insister sur la double origine de la question de l'esthétique, c'est-à-dire la rencontre entre la pensée grecque et le christianisme. En effet, l'un des concepts fondamentaux de l'esthétique, le concept de création et, plus spécifiquement la possibilité d'une création ex nihiio, a été en premier lieu un dogme théologique. Si j'ai beaucoup insisté sur ce point, ce n'est point pour établir une stricte identité entre ce dogme théologique et le concept de création esthétique qui, force est de l'admettre, est somme toute souvent assez flottant dans les écrits du 18e siècle. L'essor majeur de la notion de création, couplée avec celle de génie, sera davantage l'une des caractéristiques majeures du romantisme au siècle suivant. La démonstration vise plutôt à mettre en perspective l'idée selon laquelle, à la suite des théoriciens de l'art de la Renaissance, les philosophes du Siècle des Lumières ont accordé au faire artistique ou littéraire une valeur parfaitement inédite. Si l'inventeur du terme « esthétique » n'emploie pas explicitement le concept de création, il n'en demeure pas moins qu'il attribue aux poètes et aux artistes le pouvoir de faire surgir des mondes possibles et que ceux-ci, au même titre que d'autres régions de l'étant, font l'objet d'une saisie systématique qui vise à faire apparaître la vérité qui leur est propre. Par l'extension de l'horizon de la logique classique, Baumgarten inclut les beaux-arts, à titre de partie constituante des arts libéraux, comme objets de la logique au sens élargi du terme, appelée « esthético- logique ». L'inclusion de ce domaine spécifique d'étants est justifiée, selon les dires de son auteur, par le manque de concrétude de la logique formelle. Or, et cela n'est pas le moindre des paradoxes de l'esthétique, la subsomption des beaux-arts sous un concept unitaire d'Art et la portée noétique qui leur est conférée, s'opère à la faveur du sacrifice de leur singularité et de leur spécificité. Cela explique le choix du titre : « métaphysique de l'Art » et non pas « métaphysique de l'oeuvre d'art » ou « métaphysique des beaux-arts ». Et cette aporîe constitutive de la première esthétique est indépassable à partir des prémices que son auteur a établies, faisant de la nouvelle discipline une science qui, à ce titre, ne peut que prétendre à l'universalité.Au 18e siècle, certaines théories du beau empruntent la voie alternative de la critique du goût. J'ai souhaité questionner ces alternatives pour voir si elles échappent aux problèmes posés par la métaphysique de l'Art. Ce point peut être considéré comme une réplique à Kant qui, dans une note devenue célèbre, soutient que « les Allemands sont les seuls à se servir du mot "esthétique" pour désigner ce que d'autres appellent la critique du goût ». J'ai démontré que ces deux termes ne sont pas synonymes bien que ces deux positions philosophiques partagent et s'appuient sur des présupposés analogues.La distinction entre ces deux manières de penser l'art peut être restituée synthétiquement de la sorte : la saisie systématique des arts du beau en leur diversité et leur subsomption en un concept d'Art unitaire, qui leur attribue des qualités objectives et une valeur de vérité indépendante de toute saisie subjective, relègue, de facto, la question du jugement de goût à l'arrière-plan. La valeur de vérité de l'Art, définie comme la totalité des qualités intrinsèques des oeuvres est, par définition, non tributaire du jugement subjectif. Autrement dit, si les oeuvres d'art présentent des qualités intrinsèques, la question directrice inhérente à la démarche de Baumgarten ne peut donc nullement être celle d'une critique du goût, comme opération subjective {Le. relative au sujet, sans que cela soit forcément synonyme de « relativisme »), mais bien la quête d'un fondement qui soit en mesure de conférer à l'esthétique philosophique, en tant que métaphysique spéciale, sa légitimité.Ce qui distingue sur le plan philosophique le projet d'une métaphysique de l'Art de celui d'une esthétique du goût réside en ceci que le premier est guidé, a priori, par la nécessité de produire un discours valant universellement, indépendant des oeuvres d'art, tandis que le goût, pour s'exercer, implique toujours une oeuvre singulière, concrète, sans laquelle celui-ci ne reste qu'à l'état de potentialité. Le goût a trait au particulier et au contingent, sans être pour autant quelque chose d'aléatoire. En effet, il n'est pas un véritable philosophe s'interrogeant sur cette notion qui n'ait entrevu, d'une manière ou d'une autre, la nécessité de porter le goût à la hauteur d'un jugement, c'est-à-dire lui conférer au moins une règle ou une norme qui puisse le légitimer comme tel et le sauver du relativisme, pris en son sens le plus péjoratif. La délicatesse du goût va même jusqu'à être tenue pour une forme de « connaissance », par laquelle les choses sont appréhendées dans toute leur subtilité. Les différents auteurs évoqués pour cette question (Francis Hutcheson, David Hume, Alexander Gerard, Louis de Jaucourt, Montesquieu, Voltaire, D'Alembert, Denis Diderot, Edmund Burke), soutiennent qu'il y a bien quelque chose comme des « normes » du goût, que celles-ci soient inférées des oeuvres de génie ou qu'elles soient postulées a priori, garanties par une transcendance divine ou par la bonté de la Nature elle-même, ce qui revient, en dernière instance au même puisque le geste est similaire : rechercher dans le suprasensible, dans l'Idée, un fondement stable et identique à soi en mesure de garantir la stabilité de l'expérience du monde phénoménal.La seconde partie de la recherche s'est articulée autour de la question suivante : est-ce que les esthétiques du goût qui mesurent la « valeur » de l'oeuvre d'art à l'aune d'un jugement subjectif et par l'intensité du sentiment échappent aux apories constitutives de la métaphysique de l'Art ?En un sens, une réponse partielle à cette question est déjà contenue dans l'expression « esthétique du goût ». Cette expression ne doit pas être prise au sens d'une discipline ou d'un corpus unifié : la diversité des positions présentées dans cette recherche, bien que non exhaustive, suffit à le démontrer. Mais ce qui est suggéré par cette expression, c'est que ces manières de questionner l'art sont plus proches du sens original du terme aisthêsis que ne l'est la première esthétique philosophique de l'histoire de la philosophie. L'exercice du goût est une activité propre du sentir qui, en même temps, est en rapport direct avec la capacité intellectuelle à discerner les choses et à un juger avec finesse et justesse.Avec le goût esthétique s'invente une espèce de « sens sans organe » dont la teneur ontologique est hybride, mais dont le nom est identique à celui des cinq sens qui procurent la jouissance sensible la plus immédiate et la moins raisonnable qui soit. Par la reconnaissance de l'existence d'un goût « juste » et « vrai », ou à défaut, au moins de l'existence d'une « norme » indiscutable de celui-ci, c'est-à-dire de la possibilité de formuler un jugement de goût une tentative inédite de spîritualisation de la sensibilité a lieu.Par conséquent, il est loin d'être évident que ce que j'ai appelé les esthétiques du goût échappent à un autre aspect aporétique de la métaphysique de l'Art, à savoir : passer à côté du caractère singulier de telle ou telle oeuvre afin d'en dégager les traits universels qui permettent au discours de s'étayer. Dans une moindre mesure, cela est même le cas dans les Salons de Diderot où, trop souvent, le tableau sert de prétexte à l'élaboration d'un discours brillant.Par contre, tout l'intérêt de la question du goût réside en ceci qu'elle présente, de façon particulièrement aiguë, les limites proprement métaphysiques dont l'esthétique, à titre de discipline philosophique, se fait la légataire et tente à sa manière d'y remédier par une extension inédite du concept de vérité et sa caractérisai ion en termes de vérité « esthéticologique » au paragraphe 427 de Y Esthétique. Cela dit, le fait même que dans l'empirisme la sensibilité s'oppose, une fois de plus, à l'intellect comme source de la naissance des idées - même si c'est dans la perspective d'une réhabilitation de la sensibilité -, indique que l'horizon même de questionnement demeure inchangé. Si le goût a pu enfin acquérir ses lettres de noblesse philosophique, c'est parce qu'il a été ramené, plus ou moins explicitement, du côté de la raison. Le jugement portant sur les arts et, de manière plus générale, sur tout ce qui est affaire de goût ne saurait se limiter au sentiment de plaisir immédiat. Le vécu personnel doit se transcender en vertu de critères qui non seulement permettent de dépasser le relativisme solipsiste, mais aussi de donner forme à l'expérience vécue afin qu'elle manifeste à chaque fois, et de façon singulière, une portée universelle.Le goût, tel qu'il devient un topos des discours sur l'art au 18e siècle, peut, à mon sens, être interprété comme l'équivalent de la glande pinéale dans la physiologie cartésienne : l'invention d'un « je ne sais quoi » situé on ne sait où, sorte d'Hermès qui assure la communication entre l'âme et le corps et sert l'intermédiaire entre l'intellect et la sensibilité. L'expérience décrite dans l'exercice du goût implique de facto une dimension par définition occultée par la métaphysique de l'Art : le désir. Pour goûter, il faut désirer et accepter d'être rempli par l'objet de goût. Dans l'exercice du goût, le corps est en jeu autant que l'intellect, il s'agit d'une expérience totale dans laquelle aucune mise à distance théorétique n'est, en un premier temps, à même de nous prémunir de la violence des passions qui nous affectent. L'ambiguïté de cette notion réside précisément dans son statut ontologiquement problématique. Mais cette incertitude est féconde puisqu'elle met en exergue le caractère problématique de la distinction entre corps et esprit. Dans la notion de goût est contenue l'idée que le corps pense aussi et que, par voie de conséquence, la sensibilité n'est pas dépourvue de dimension spirituelle. Reste que formuler les choses de la sorte revient à rejouer, en quelque sorte, l'antique diaphorâ platonicienne et à convoquer, une fois de plus, les grandes oppositions métaphysiques telles que corps et âme, sensible et intelligible, matière et forme.La troisième partie est entièrement consacrée à Shaftesbury qui anticipe le statut ontologiquement fort de l'oeuvre d'art (tel qu'il sera thématisé par Baumgarten) et l'allie à une critique du goût. Cet auteur peut être considéré comme une forme d'exception qui confirme la règle puisque sa métaphysique de l'Art laisse une place prépondérante à une critique du goût. Mais le cumul de ces deux caractéristiques opposées un peu schématiquement pour les besoins de la démonstration n'invalide pas l'hypothèse de départ qui consiste à dire que la saisie philosophique de la question du goût et l'invention conjointe de l'esthétique au 18e siècle sont deux tentatives de trouver une issue au problème du dualisme des substances.Cette recherche doit être prise comme une forme de propédeutique à la fois absolument nécessaire et parfaitement insuffisante. Après Baumgarten et le siècle du goût philosophique, les propositions de dépassement des apories constitutives d'une tradition qui pense l'art à partir de couples d'oppositions métaphysiques tels qu'âme et corps, forme et matière, ainsi que leurs traductions dans les arts visuels (dessin et couleur ou encore figuration et abstraction), n'ont pas manqué. Il aurait fallu in fine s'effacer pour laisser la place aux plasticiens eux-mêmes, mais aussi aux poètes, non plus dans l'horizon de Y ut pictura, mais lorsqu'ils expriment, sans verser dans l'analyse conceptuelle, leurs rencontres avec telle ou telle oeuvre (je pense à Baudelaire lorsqu'il évoque Constantin Guys, à Charles Ferdinand Ramuz lorsqu'il rend hommage à Cézanne ou encore à Pascal Quignard lorsqu'il raconte les fresques de la maison des Dioscures à Pompéi, pour ne citer que trois noms qui affleurent immédiatement à ma mémoire tant leur souvenir est vivace et leur exemple un modèle). Et puis il s'agit, malgré tout, de ne pas renoncer pour autant au discours esthétique, c'est- à-dire à la philosophie, mais de réinterroger les catégories dont nous sommes les légataires et de penser avec et au-delà des limites qu'elles nous assignent. Mais cela ferait l'objet d'un autre ouvrage.
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La production endogène à long terme de chaleur, même au repos, est une adaptation que l'on retrouve chez les animaux à sang chaud (les oiseaux et les mammifères). Cette production de chaleur a comme but le maintien d'une température constante du corps indépendamment de la température extérieure. A cette fin, les mammifères ont développé une forme de tissu spécialisé nommé tissu adipeux brun (BAT). Ce tissu est responsable de la conversion de nourriture en chaleur, procédé appelé thermogenèse sans frisson (NST = non-shivering thermogenesis). Durant ce procédé la uncoupling protein 1 (UCP1) convertit, au sein des mitochondries, la nourriture en chaleur au lieu de produire de l'ATP, molécule utilisée comme énergie cellulaire. On suppose que cette inefficacité de la conversion de la nourriture en ATP dans le BAT influence l'homéostasie de l'énergie, l'allocation des ressources ainsi que la régulation de processus gourmant en énergie comme la croissance et la reproduction. Afin de maintenir une température du corps constante, les mammifères doivent ajuster leur NST en fonction de la température ambiante. La NST devrait être donc plus importante que la croissance et la reproduction durant l'hiver que lors l'été/à haute altitude qu'à basse altitude. En effet, plusieurs études ont déjà démontré la dépendance de la NST aux divers paramètres environnementaux. Par contre, l'héritabilité de la NST ainsi que sa relation avec d'autres traits de caractère, ne sont que très peu connus, ceci malgré l'importance d'une telle information afin de pouvoir comprendre son potentiel évolutif. L'étude de l'importance évolutive et écologique sur la NST chez les campagnols des champs (Microtus arvalis) fut donc le but cette thèse de doctorat. Grâce aux informations collectées sur 4 générations de campagnols (chapitre 1), une dépendance saisonnière et journalière de la NST a été démontrée: elle augmente lors des périodes froides et diminue lors de la lactation. On a démontré que bien qu'étant plastique, la variation de la NST a une composante génétique significative. Elle est corrélée avec le taux d'activité métabolique au repos indiquant des contraintes intrinsèques. A l'aide d'une expérience de jardin commune, on a pu démontrer dans le chapitre 2 que les campagnols habitant en altitude ont une capacité génétique de thermogenèse sans frisson plus haute que celles de basse altitude. Ils produisent des portées plus petites et leur descendance grandit moins vite, surtout à partir du 10ème jour ce qui coïncide avec le début de la production de chaleur endogène. En choisissant artificiellement des campagnols avec une NST faible ou grande, on a pu démontrer une relation entre la NST et la développement de la masse corporelle. Les campagnols avec une haute NST grandissent plus lentement et sont plus légères à l'âge adulte que celles ayant une basse NST. A l'aide d'un croisement interligne entre les campagnols sélectionnés (avec basse et haute NST), on a pu montrer dans le chapitre 3 des effets « parent-of-origin >> du développement massique de la descendance, indiquant une empreinte génétique parentale. Cela veut dire que l'expression d'un allele dépend de l'origine parentale. De plus, des effets « parent-of-origin » des taux de base de norépinephrine et d'irisine ont pu être trouvés. Ces hormones sont connues pour influencer non seulement la TSF mais aussi d'autres caractéristiques. Ces influences ouvrent la voie à de nouvelles études sur la relation entre la TSF et l'histoire de vie. Dans le chapitre 4 on a démontré des effets à long terme de l'allocation des ressources en manipulant la taille des portées qui ont abouti à des différences dans l'investissement dans la reproduction et de la croissance de la descendance à la fois dans le cas de la reproduction manipulé et aussi dans le non - manipulée entre les femelles avec portées agrandies et réduites. Ensemble, ces résultats mettent en évidence le rôle central de la NST dans l'allocation des ressources sur la base d'un compromis entre le maintien et la croissance et ainsi transforme l'histoire de vie des mammifères. Ces études montrent comment les mammifères peuvent répondre rapidement à court et à long terme (c'est-à-dire par des réponses génétiques ou plastiques) à un changement rapide du climat. On montre aussi qu'il y a probablement une corrélation entre l'histoire de vie et des changements du comportement. Finalement mes résultats ont montré un lien étroit entre la NST et la croissance et les dimensions du corps. Ces résultats indiquent que le tissu adipeux brun et la NST pourraient être une cible thérapeutique intéressante pour traiter l'obésité.
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La désaffection des citoyens à l'égard des partis politiques en contexte autoritaire semble se prolonger au niveau de la recherche. Pourtant, l'observation du phénomène partisan dans de tels contextes soulève plusieurs énigmes. A partir du cas du Maroc, un des rares pays de la région qui connaît depuis son indépendance un pluralisme partisan limité mais néanmoins complexe, nous nous sommes posés trois questions en particulier : 1) Si les partis politiques suscitent tant de méfiance en contexte autoritaire, qu'est-ce qui caractérise ceux qui s'engagent en leur sein ? 2) Comment en vient-on à s'y engager ? 3) Selon quels processus individuels, organisationnels, collectifs les carrières militantes partisanes se transforment-elles dans un régime autoritaire ? Pour saisir, d'une part, les caractéristiques et les lignes de partage qui structurent l'espace partisan marocain en termes de valeurs, de sociographie, de socialisations, de bassins de recrutement, d'autre part, les intrications entre trajectoires individuelles, organisationnelles et collectives, nous avons recouru en parallèle à des méthodes ethnographiques et à la constitution d'une base de données sur 4127 congressistes nationaux de dix organisations politiques marocaines, sondées entre 2008 et 2012. La sélection des organisations politiques a reposé sur des critères historiques et idéologiques, sur des dynamiques de crise, de fragmentation ou d'unification, tout en étant contrainte par les aléas du calendrier de l'organisation des congrès nationaux et des événements de 2011. L'échantillon comporte des partis « administratifs », des partis de gouvernement, d'opposition parlementaire, d'opposition non parlementaire ; avec une diversité d'orientations : nationaliste, berbériste, islamiste, de gauche gouvernementale, de gauche radicale, d'extrême-gauche. En outre, pour interroger les spécificités du fait partisan au regard de ses marges, nous avons intégré dans notre échantillon une organisation altermondialiste promouvant « la politique autrement » et observé les mobilisations de 2011 et de 2012. La concrétisation de cette recherche a été possible grâce à plusieurs contributions : - Les congressistes et nos « alliés » au sein des organisations enquêtées - Université de Lausanne : subsides de démarrage, avant l'obtention du financement du FNRS - M-F. Oliva : gestion du fonds - M. Naoui : traduction vers l'arabe de la première version du questionnaire - l'équipe des enquêteurs constituée notamment par des doctorant.e.s du CM2S (Casablanca) et de l'Université de Mohammedia - H. Rabah: gestion logistique des enquêtes - M. Jeghllaly : participation à la collecte des données, co-responsabilité des enquêtes menées dans deux congrès, traduction et codage des réponses aux questions ouvertes et semi-ouvertes - V. Monney, G. Patthey : gestion administrative et constitution de la base de donnés au début du projet - Y. Boughaba, P. Diaz, F. Friedli, A. Lutz, M. Mouton, S. Ridet-de-Beausacq : saisie des données - N. Khattabi et K. Taifouri : saisie des réponses en arabe - P. Blanchard : stratégie méthodologique, formation méthodologique de l'équipe suisse, supervision de la saisie et du codage, conception et réalisation de la base de données et des documents de codage, traitements statistiques multivariés et séquentiels - J. P. Müller : formation méthodologique complémentaire de la requérante - A. Bennani, M. Catusse, J.G. Contamin, O. Fillieule, F. Haegel, F. Johshua, D. Ksikes, M. Offerlé, F. Passy : soutiens et conseils précieux à un moment ou à un autre de l'enquête.
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Introduction : Depuis plusieurs années, la pratique a développé une nouvelle forme d'utilisation de la propriété immobilière : le time-sharing, que l'on appelle aussi couramment propriété en temps partagé ou multipropriété. Son objectif est de permettre à plusieurs personnes de bénéficier du même logement de vacances en prévoyant une répartition temporelle de leur usage. Actuellement, il n'existe dans le système juridique suisse aucune disposition légale qui traite expressément du time-sharing, mais ce concept peut être valablement établi sur la base du droit en vigueur en ayant recours à différentes constructions. En effet, le droit contractuel, le droit des sociétés et les droits réels sont autant de moyens utilisés par la pratique pour atteindre le but fixé. Le choix entre ces diverses alternatives n'est toutefois pas anodin, car il détermine de manière directe la position juridique du time-sharer vis-à-vis des tiers et des personnes qui font partie de la même structure que lui. Le système du time-sharing a suscité un véritable engouement auprès des consommateurs, mais il a également donné lieu à de nombreux abus dont la presse s'est faite l'écho. Pour ces raisons, le législateur envisage aujourd'hui d'introduire des dispositions légales protectrices permettant de délimiter précisément les droits et obligations dont le time-sharer acquiert la titularité. Cette intervention législative ne consiste toutefois pas en une réglementation du time-sharing, mais uniquement en l'élaboration de normes générales qui doivent s'appliquer lors de la conclusion du contrat d'acquisition et qui se veulent compatibles avec les différentes constructions juridiques possibles. Nous avons choisi, pour la présente étude, d'examiner les possibilités qu'offrent les droits réels pour établir le partage de la jouissance d'un appartement et d'analyser la construction qui assure au consommateur la position la plus stable : celle de copropriétaire d'une part de propriété par étages. Les caractéristiques propres au time-sharing qui nous intéresse sont ainsi les suivantes : 1) Le time-sharer est un véritable propriétaire immobilier. Le droit de propriété assure une position forte à son titulaire qui bénéficie alors de tous les attributs et toutes les garanties de ce droit absolu. Mais le fait que plusieurs personnes acquièrent le même objet, nous met en présence du concept de propriété collective qu'il faut analyser afin d'expliquer la construction juridique du time-sharing en droits réels. 2) L'appartement reste toujours le même. L'objectif principal du consommateur est d'acquérir un droit de propriété sur un logement qu'il a lui-même choisi. Nous excluons ainsi les sociétés qui mettent à disposition de leurs membres un choix d'appartements que ce soit contre le versement d'une somme d'argent, par le biais d'un système d'acquisition de points-vacances, ou proportionnellement à l'investissement dans le capital social et le parc immobilier de la société. En outre, bien qu'il soit loisible à tout propriétaire d'entrer en relation avec une société d'échange afin de bénéficier d'un autre appartement, nous n'examinerons pas les rapports juridiques ainsi créés, car ils relèvent du droit contractuel et du droit des sociétés et non des droits réels. 3) L'immeuble est situé en Suisse et il est organisé en propriété par étages avant que les différents appartements qui le constituent ne soient vendus. Malgré le succès connu par le time-sharing hors de nos frontières, nous avons décidé de nous intéresser uniquement au statut réel du time-sharing en droit suisse et non aux divers problèmes qui peuvent surgir en droit international privé face aux contrats passés sous l'empire d'un droit étranger. En outre, comme nous le verrons, la structure de la propriété par étages se révèle être parfaitement adaptée au time-sharing en offrant une organisation élaborée et une communauté bénéficiant de la quasi-personnalité juridique. 4) Il n'y a aucun lien préexistant entre les différents acquéreurs et il n'est, par conséquent, pas nécessaire que l'acquisition de l'appartement se fasse simultanément et de manière collective. Dans la plupart des cas, les acquisitions seront échelonnées dans le temps et les personnes entreront en contact uniquement par le biais de leur logement commun. Le système permet donc une grande indépendance entre les différents membres du time-sharing, autant lors de l'achat que de la revente du droit de jouissance. 5) L'appartement étant vendu à de nombreuses personnes, il est nécessaire de fixer des périodes cycliques de jouissance. Celles-ci sont l'élément essentiel du time-sharing et déterminent le prix de vente par leur durée et par leur situation annuelle en haute saison ou en concordance avec les vacances scolaires. Toutefois, bien d'autres éléments nécessitent d'être règlés au niveau de l'organisation interne pour établir avec précision les droits et obligations de chacun. Le plan de notre étude comporte quatre parties principales qui portent respectivement sur la théorie de la propriété collective, sur les différentes constructions envisageables dans le domaine des droits réels, sur l'organisation de la copropriété fondant le time-sharing et sur l'examen des projets de révisions législatives à la lumière de la copropriété.
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[Table des matières] 1. Résumé. 2. Introduction. 3. Méthodes. 4. Population. 5. Résultats. 5.1. Tendances (Taux de recours à l'interruption de grossesse - Rapport entre interruptions de grossesse et naissances vivantes). 5.2. Comparaison intercantonale. 5.3. Caractéristiques sociodémographiques des résidentes vaudoises ayant interrompu leur grossesse en 2010 (Age - Nationalité - Niveau de formation et activité principale - Etat civil et type de ménage). 5.4. Fécondité et recours antérieur à l'interruption de grossesse. 5.5. Caractéristiques de l'interruption de grossesse(Motif de l'IG - Age gestationnel - Lieu d'intervention - Type d'intervention). 6. Conclusions. 7. Bibliographie. 8. Annexes. A1. Emploi de la Mifépristone. Avis d'expert no 15. A2. Formulaire de déclaration.
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Résumé : La sécrétion de l'insuline en réponse au glucose circulant dans le sang est la fonction principale de la cellule β. La perte de cette fonction est une des caractéristiques du diabète de type 2. L'exocytose est une fonction cellulaire indispensable au renouvellement des composants lipidiques et protéiques de la membrane cellulaire, à la communication entre les cellules et au maintien d'un environnement adéquat. On peut distinguer deux types d'exocytose : l'exocytose constitutive et l'exocytose régulée. Cette dernière est déclenchée par des stimuli externes. L'exocytose régulée est contrôlée au niveau de la fusion des vésicules de sécrétion avec la membrane plasmique. Certains composants moléculaires impliqués dans ce processus font partie de la famille des GTPases Rab. Les deux membres de cette famille impliqués sont Rab3 et Rab27. Nous avons étudié le rôle de la GTPase Rab27 dans les cellules INS-1E, une lignée cellulaire pancréatique β qui sécrète de l'insuline de façon régulée. Nous avons trouvé que la diminution d'expression de la protéine en utilisant le technique de « RNA interference » diminue la sécrétion stimulée, mais que la distribution des granules n'est nullement affectées par ce changement d'activité intrinsèque. Un des effecteurs identifiés de cette GTPase est Slac2c/MyRIP. Cette protéine possède plusieurs domaines fonctionnels dont un qui lui permet de se lier à l'actine, constituant du cytosquelette cellulaire. L'ensemble de nos résultats suggèrent que Rab27 et MyRIP font partie d'un complexe permettant l'interaction de la granule de sécrétion avec le cytosquelette d'actine corticale et participent à la régulation des dernières étapes de l'exocytose d'insuline. Ensuite, nous avons étudié les phosphoinositides (PI). Les phosphoinositides sont d'importantes molécules impliquées dans le régulation du trafic vésiculaire. Nous avons trouvé que le phosphatidylinosito1-4-phosphate (PI4P) et le phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PI(4,5)P2) augmentent la sécrétion sous l'action de 10µM de Ca2+ dans les cellules INS-1E perméabilisées avec la streptolysine-O. En plus, nous avons démontré que l'exocytose est diminuée dans les cellules intactes exprimant une protéine qui séquestre le PI(4,5)P2. Une diminution similaire est observée en diminuant l'expression de deux enzymes impliquées dans la production du PI(4,5)P2, la PI4Kinase β type III et la PIP5Kinase γ type I. Pour clarifier le mécanisme d'action des PI, nous avons investigué l'implication de trois cibles potentielles des PI, la PLD1, CAPS1 et Mint1. Pour ce faire, nous avons réduit le niveau d'expression endogène de ces protéines, ce qui inhibe la libération d'hormones provoquée par le glucose. Tout ceci indique donc que la production du PI(4,5)P2 est nécessaire pour le contrôle de la sécrétion et suggère qu'une partie de l'effet du PI sur la sécrétion pourrait être exercé par l'activation de la PLD1, CAPS1 et Mint1. Abstract Insulin release from pancreatic β-cells plays an essential role in the achievement of blood glucose homeostasis and defects in the regulation of this process lead to profound metabolic disorders and hyperglycaemia (eg. type 2 diabetes). Almost every cell in our organism releases proteins and other biological compounds using a fundamental cellular process known as constitutive exocytosis. In exocrine and endocrine glands, the cells are endowed with an additional and more refined release mechanism directly tuned by extracellular signals. This process, referred to as regulated exocytosis, ensures the timely delivery of molecules such as peptide hormones and digestive enzymes to match the moment¬-to-moment requirements of the organism. Some of the molecular components involved in this process have been identified, including Rab3 and Rab27, two GTPases that regulate the final steps of secretion in many cells. We investigated the involvement of Rab27 GTPase in the secretory process of the insulin-secreting cell line INS-1E. We found that selective reduction of Rab27 expression by RNA interference did not alter granule distribution but impaired exocytosis triggered by insulin secretagogues. Screening for potential effectors revealed that Slac2c/MyRIP is associated with granules and attenuation of Slac2c expression severely impaired hormone release. This protein contains several functional domains, including, a binding domain for the cellular cytoskeleton constituent actin. Taken together our data suggest the Rab27 and MyRIP are part of a complex mediating the interaction of secretory granules with cortical cytoskeleton and participate to the regulation of the final steps in insulin exoctytosis. In the second part of the thesis, we studied phosphoinositides (PI). Phosphoinositides are important molecules involved in the regulation of vesicular trafficking. We found that phosphatidylinosito1-4-phosphate (PI4P) and phosphatidylinosito1-4,5-biphosphate (PI(4,5)P2) increase the secretory response triggered by 10µM Ca2+ in streptolysin-O permeabilized insulin-secreting INS-1E cells. In addition, nutrient-induced exocytosis was diminished in intact cells expressing constructs that sequester PI(4,5)P2. A similar decrease was observed after silencing of two enzymes involved in PI(4,5)P2 production, type III PI4Kinase β and type I PIP5Kinase γ, by RNA interference. To clarify the mechanism of action of PI, we investigated the involvement in the regulation of exocytosis of three potential PI targets, PLD1, CAPS1 and Mint1. Transfection of cells with silencers capable of reducing the endogenous levels of these proteins inhibited hormone release elicited by glucose. Our data indicate that the production PI(4,5)P2 is necessary for proper control of p-cell secretion and suggest that at least part of the effects of PI on insulin exocytosis could be exerted through the activation of PLD1, CAPS1 and Mint1.
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THESIS SUMMARY : Metastasis is a multistep process involving tumour cell-autonomous features, the host tissue stroma of the primary tumour, the blood or lymphatic system as well as a receptive target organ. Most studies on factors influencing metastasis have concentrated on the characteristics of the disseminating tumour cell and on early steps of metastasis including invasion and angiogenesis. Although these steps are necessary for tumour cells to disseminate, it is the challenges encountered in the later steps of metastasis -survival while in the circulation and engraftment and outgrowth in the target organ -that account for the inefficiency of circulating tumour cells in establishing secondary lesions. Full understanding of the metastatic process therefore requires elucidation of the mechanisms that regulate these late steps, and in particular that determine what makes any given tissue permissive for metastatic tumour growth. To address this issue, we assessed the mechanisms whereby a physiological situation -pregnancy -can alter host permissiveness toward metastasis. We show that pregnant NOD/SCID mice -injected intravenously with tumour cells -develop more metastases than their non-pregnant counterparts irrespective of the tumour cell type. There was no direct effect of pregnancy-related circulating factors on tumour cell proliferation, and subcutaneous tumour growth does not vary between pregnant and nonpregnant animals. However, decreased elimination of tumour cells from the lung microvasculature was observed in pregnant mice, prompting us to assess whether pregnancy-related adaptations in innate immunity could account for this differential clearing. We found that natural killer (NK) cell fractions are decreased in blood and spleen of pregnant mice and that NK cell cytotoxicity is impaired, as reported previously. The use of NK-deficient mice or tumour cell lines resistant to NK killing abrogates the difference in metastasis load between pregnant and virgin mice. CD11 b+ Gr-1+ myeloid-derived suppressor cells (MDSC) have previously been shown to accumulate in tumour-bearing mice and to down-modulate NK activity. Accordingly, we show an increase in MDSC in pregnant mouse blood, spleen, lungs and liver. Depletion of MDSC prior to tumour cell injection decreased metastasis load in pregnant NOD/SCID mice but had no effect on virgin mice. Similarly, adoptive transfer of MDSC extracted from pregnant mice into virgin mice lead to increased metastasis take. In parallel, we investigated whether the lung and liver microenvironments are modified during pregnancy thereby providing a more "permissive soil" for the establishment of metastases. A comparative analysis of microarray data of pregnant mouse lungs and liver with "premetastatic niche" gene expression profiles of these organs shows that similar mechanisms could mediate an increase in lung and liver metastasis in pregnant mice and in mice harbouring an aggressive primary tumour. Several commonly up-regulated genes point towards the recruitment of myeloid cells, consistent with the accumulation of MDSC observed in pregnant mice. MDSC have never been evoked in the context of pregnancy before. Although the role of MDSC in pregnancy requires further investigation we suggest that MDSC accumulation constitutes an important and hitherto unrecognised common denominator of maternal immune tolerance and cancer immune escape. RESUME DE THESE : La métastatisation est un processus en plusieurs étapes qui implique des compétences particulières chez les cellules tumorales, le stroma de la tumeur primaire, les vaisseaux sanguins ou lymphatiques ainsi qu'un organe cible' réceptif. Jusqu'alors, la recherche s'est principalement intéressée aux facteurs qui influencent les étapes précoces de la métastatisation donc aux caractéristiques de la cellule métastatique, et aux processus tels que l'invasion et l'angiogenèse, tandis que peu d'études traitent des étapes tardives tel que la survie dans la circulation sanguine et l'établissement d'une lésion dans l'organe cible. En particulier, l'élucidation des facteurs qui déterminent la permissivité d'un tissu à la greffe de cellules disséminantes est indispensable à la compréhension de ce processus complexe qu'est la métastatisation. Nous proposons ici un modèle de souris récapitulant les étapes tardives de la métastatisation dans un contexte d'une permissivité accrue aux métastases chez la souris gravide, et nous évaluons les mécanismes impliqués. Les souris gestantes développent plus de métastases après l'injection intraveineuse de cellules tumorales, indépendamment du type de tumeur d'origine. Les taux élevés d'hormones et de facteurs de croissance chez la souris gravide n'inflúencent pas la prolifération des cellules tumorales et fa croissance de tumeurs sous-cutanées n'est pas non plus accélérée par la gestation. En revanche, une fois injectées, les cellules tumorales sont éliminées ` moins rapidement des vaisseaux pulmonaires chez la souris gravide que chez les contrôles. Cette observation est compatible avec un effet de la gestation sur l'immunité innée et nous avons mis en évidence une diminution des proportions de cellules NK (natural killer) dans le sang et la rate en particulier, ainsi qu'une cytotoxicité moindre envers des cellules tumorales. En utilisant des souris déficientes en cellules NK ou en injectant des cellules résistantes à l'attaqué par des cellules NK, la différence entre souris gestantes et non-gestantes disparaît. Il a été démontré chez des souris porteuses de tumeurs, que l'accumulation de cellules immunosuppressives de la lignée myélo-monocytaire (ou MDSC pour myeloid-derived suppressor tells) pouvait être responsable d'une inhibition de l'activité de cellules NK. Des nombres augmentés de ces cellules, caractérisées par les marqueurs de surface CD11b et Gr-1, ont été trouvés dans le sang, la rate, les poumons et le foie de souris gravides. Leur rôle dans la métastatisation est démontré par le fait que leur dépletion diminue le nombre de lésions secondaires chez la souris gestante, tandis que leur transfert dans des souris non-gestantes augmente le taux de métastases. L'utilisation de puces à ADN sur les foies et poumons de souris gravides a permis de mettre en évidence des différences d'expression génique proches de celles observées dans l'établissement de niches pré-métastatiques. Ceci suggère que des mécanismes similaires pourraient être responsables d'une permissivité accrue aux métastases chez la souris gravide et chez la souris porteuse d'une tumeur primaire agressive, telle que, en particulier, l'accumulation de cellules immunosuppressives dans les organes cibles. C'est la première fois que l'accumulation de MDSC est évoquée chez la souris gravide et nous proposons ici que celles-ci jouent un rôle dans la tolérance immunitaire envers le foetus et sont responsables de l'échappement de cellules tumorales injectées à la surveillance immunitaire par des cellules NK.
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Objectifs: Déterminer la fréquence et les facteurs prédictifs de l'effet T2 shine-through dans l'hémangiome hépatique. Matériels et méthodes: Entre janvier 2010 et novembre 2011, l'imagerie par résonance magnétique du foie de 149 patients avec 388 hémangiomes hépatiques a été revue rétrospectivement. Les caractéristiques lésionnelles: la taille, la localisation, le signal et l'aspect en T1, T2 et en diffusion, l'effet T2 shine-through, le coefficient apparent de diffusion des hémangiomes hépatiques et du foie et type de rehaussement ont été évalués. Résultats: L'effet T2 shine-through était observé dans 204/388 (52.6%) des hémangiomes hépatiques et 100 (67.1%) patients. L'ADC moyen des hémangiomas avec T2 shine-through effect était significativement plus bas que les hémangiomas sans T2 shine-through effect (2.0 +/- 0.48 vs 2.38 +/- 0.45 10"3 mm2/s, P < .0001). L'analyse multivariée retrouvait comme facteurs indépendants de la présence d'un effet T2 shine-through un hypersignal sur les images fat- suppressed T2-weighted fast spin-echo, les hémangiomes avec un rehaussement classique et retardé, et l'ADC du foie. Conclusion: Le T2 shine-through effect est fréquemment observé dans les hémangiomes hépatiques et dépend des caractéristiques lésionnelles. Sa présence ne remet pas en question le diagnostic lorsque les signes IRM typiques sont présents.
