Déficience dans la réparation par excision de nucléotides en phase S induite par la séquestration du facteur de réplication RPA

Introduction Les lésions induites par les rayons UV peuvent causer des blocages dans la réplication de l'ADN. Ces dommages sont éliminés par le processus moléculaire très conservé de réparation par excision de nucléotides (NER). Nous avons précédemment démontré que la protéine ATR, une kinase majeure impliquée dans le stress réplicatif, est requise pour une NER efficace, et ce exclusivement durant la phase S. Des résultats subséquents ont suggéré que ce prérequis n’était pas lié à la réponse induite par ATR, mais plutôt d’une conséquence globale causée par la présence de stress réplicatif. En ce sens, nous mettons l’emphase qu’après irradiation UV, le complexe RPA joue un rôle crucial dans l'activation des mécanismes de NER ainsi que dans le redémarrage des fourches de réplication bloquées. Hypothèses: En général, les mutations qui confèrent une augmentation du stress réplicatif engendrent une séquestration excessive du facteur RPA aux fourches de réplication bloquées ce qui réduit son accessibilité pour le NER. Méthodes et résultats: Le modèle de la levure a été choisi pour vérifier cette hypothèse. Nous avons développé un essai de NER spécifique à chacune des phases du cycle cellulaire pour démontrer que les cellules déficientes en Mec1, l’homologue d’ATR, sont défectives dans la réparation par excision de nucléotides spécifiquement en phase S. De plus, plusieurs autres mutants de levure, caractérisés par un niveau de dommages spontanés élevé, ont aussi exhibé un défaut similaire. Ces mutants ont démontré une fréquence et une intensité de formation de foyers de RPA plus élevée. Finalement, une diminution partielle de RPA dans les levures a induit un défaut significatif dans le NER spécifiquement durant la phase S. Conclusion: Nos résultats supportent la notion que la séquestration de RPA aux fourches de réplication endommagées durant la phase S prévient son utilisation pour la réparation par excision de nucléotides ce qui inhibe fortement l'efficacité de réparation. Cette étude chez la levure facilite l’élucidation du phénomène analogue chez l’humain et, ultimement, comprend des implications majeures dans la compréhension du mécanisme de développement des cancers UV-dépendants.

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Association entre les affections buccodentaires et le cancer colorectal : une revue et synthèse de la littérature

Position du problème: La parodontite chronique et l’édentement sont des affections buccodentaires chroniques qui, depuis quelques décennies, sont incriminées dans la survenue de différents types de cancers. Cette revue de littérature avait pour but d’examiner l’association entre le cancer colorectal et ces affections buccodentaires. Résultats: Les études épidémiologiques évaluant une association potentielle entre la parodontite, l’édentement et le cancer colorectal sont peu nombreuses. Cependant, plusieurs mécanismes plaident en faveur de cette association, notamment l’inflammation, la nutrition et possiblement l’infection par certains pathogènes, comme le suggère cette revue de la littérature.

Investigation du rôle de Myo9b dans la migration des interneurones GABAergiques corticaux

Les encéphalopathies épileptogènes sont des maladies graves de l’enfance associant une épilepsie, souvent réfractaire, et un retard de développement. Les mécanismes sous-tendant ces maladies sont peu connus. Cependant, nous postulons que ces épilepsies puissent être causées par une dysfonction du réseau inhibiteur. En effet, des défauts de migration ou de maturation des interneurones GABAergiques (INs) corticaux induisent l’épilepsie, tant chez l’humain que chez la souris. Dans le but d’étudier les causes génétiques des encéphalopathies épileptogènes sporadiques inexpliquées, le laboratoire de la Dre Rossignol a procédé au séquençage d’exome entier d’une cohorte d’enfants atteints. Cela a permis d’identifier, chez un patient, une nouvelle mutation de novo, possiblement pathogène, dans le gène MYO9b. MYO9b est impliqué dans la migration de cellules immunitaires et cancéreuses et est exprimée durant le développement cérébral. Nous émettons l’hypothèse voulant que MYO9b puisse être importante pour la migration des INs corticaux. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que Myo9b est exprimé dès le stade embryonnaire par les progéniteurs des INs corticaux et que son expression se restreint aux INs dans le cortex mature. De plus, nous démontrons que la répression ex vivo de Myo9b sélectivement dans les INs au sein de tranches corticales organotypiques embryonnaires mène à des défauts morphologiques majeurs de ces cellules en migration. En effet, ces cellules présentent une morphologie multipolaire et des neurites rostraux plus longs et plus complexes. Ces changements morphologiques pourraient avoir un impact majeur sur la migration des INs et ainsi perturber le développement des réseaux inhibiteurs.

Stabilité temporelle du Thermomètre de détresse et de l'Échelle d'évaluation des symptômes d'Edmonton-révisée chez des parents de survivants d'une tumeur pédiatrique

Essai doctoral présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Docteur en psychologie, option psychologie clinique (D.Psy.)

Copingstrategier hos föräldrar och syskon till barn med cancer : en litteraturstudie

Syftet med denna litteraturstudie var att beskriva de copingstrategier som föräldrar och syskon till barn med cancer använde för att hantera problem under vårdtiden, samt att beskriva vilka faktorer som påverkade dessa copingstrategier. Litteratursökningen utfördes via databasen Elin@Dalarna och sökorden som användes var childhood cancer, paediatric cancer, cancer, parents, siblings, coping, och coping strategies. Inklusions-kriterierna var att artiklarna skulle vara publicerade 1999 eller senare, skrivna på engelska och finnas i fulltext på databasen. Sökningen resulterade i 20 artiklar som ansågs vara relevanta för arbetets syfte. En granskning av artiklarna gjordes och betygen G, VG, MVG och IG delades ut. Resultatet visade att föräldrar och syskon använde sig av en mängd olika copingstrategier för att hantera de psykologiska och praktiska problem som uppstod under vårdtiden. Optimism, informationssökning, sökande av socialt stöd, aktivt problemlösande, undvikande beteenden, självkritiserande samt önsketänkande var några exempel på olika copingstrategier. Faktorer som påverkade copingstrategierna var bland annat det sjuka barnets diagnos och ålder, syskonens ålder, familjestorlek, hemstadens storlek, ekonomisk börda, religion och brist på kommunikation.

Bemötande av patienter med cancer inom palliativ vård : en systematisk litteraturstudie

Studien hade till syfte att beskriva faktorer som var av vikt i bemötandet av patienter inom palliativ vård och genomfördes som en systematisk litteraturstudie. Artiklar har sökts i olika databaser samt via manuell sökning. Sökorden som har använts var palliative care, caring, patients, end-of-life, hospice, cancer, needs, support och experience. Antal granskade artiklar var 11. Granskningen resulterade i fyra faktorer; information, kommunikation, känslomässig dimension och delaktighet i vården. Faktorerna omformulerades till teman enligt följande: Vikten av kunskap för att kunna ge information, Kommunikation mellan vårdpersonal och patient, Känslor som kan uppstå i livets slutskede och Patienternas delaktighet i vården. Informationen var viktig för att patienten skulle veta vad sjukdomen innebar och vad som kom att hända i framtiden. Vårdpersonalen fick känna av hur mycket information patienten kunde ta emot och hur mycket de ville veta om sjukdomen. Upprepning av informationen fick ges för att patienterna inte tidigare kunde smälta all information som de fått. Kommunikationen var grunden för att ett bemötande skulle kunna uppstå. Med kommunikationens hjälp byggdes relationer och förtroende upp mellan vårdpersonal och patienter, vilket var en förutsättning för att ge en god omvårdnad. Det var svårt för vårdpersonal som inte var specialiserade inom palliativ vård att kunna bemöta patienterna på ett tillfredsställande sätt. Patienterna upplevde att de fick en bättre vård av den specialiserade vårdpersonalen. Patienterna upplevde många olika känslor under sjukdomstiden. Frustration och maktlöshet för sjukdomen var vanliga upplevelser. Det var svårt för patienterna att släppa kontrollen över sin situation. Frustrationen upplevdes på grund av att de fick be vårdpersonalen om hjälp med de saker som de själva hade klarat av tidigare. Delaktighet i vården var en annan faktor som patienterna upplevde som viktig. De fick då vara med och bestämma över sin situation och sitt eget liv så långt det var möjligt.

Palliativ vård i hemmet : Upplevelser och behov av stöd hos patienter med cancer

Syftet med denna systematiska litteraturstudie var att beskriva hur patienter med cancer upplevde att vårdas palliativt i hemmet samt vilket behov av stöd de hade. Litteratursökningen genomfördes på databaserna Blackwell Synergy, PubMed och Elin. Artiklarna skulle vara publicerade mellan åren 1999 och 2007. Granskningen av artiklarna genomfördes med hjälp av en modifierad mall av Willman, Stoltz och Forsberg, Wengström. Urvalet resulterade i elva kvalitativa och sex kvantitativa artiklar. Resultatet visade att patienterna med cancer ville bo kvar i det egna hemmet och att de inte ville bli vårdade eller dö på sjukhus. De som vårdades i hemmet hade bättre välbefinnande både psykiskt och fysiskt. Patienterna ansåg att deras närstående var en viktig del av vården men det framkom även att de upplevde sig som en börda för de närstående. Kontakten med det palliativa teamet var betydelsefull och teamet hade positiv inverkan på dem. Det framkom dock att de önskade att stödet från det palliativa teamet hade kommit tidigare i sjukdomen. Det ansågs också som viktigt att ha tillgång till vårdpersonal dygnet runt samt att få råd och information kring medicinska och alternativa behandlingar. Patienterna hade behov av emotionellt stöd och de önskade att teamet delade deras känslor.

Copingstrategier hos föräldrar och syskon till barn med cancer : -en systematisk litteraturstudie

Syftet med denna systematiska litteraturstudie var att undersöka vilka copingstrategier föräldrar och syskon till cancersjuka barn använde sig av. Underlag till studien söktes i Högskolan Dalarnas databas ELIN och i databasen Cinahl. Sökningarna resulterade i 30 artiklar som granskades och värderades med hjälp av granskningsmallar. Av de granskade artiklarna bedömdes 22 motsvara studiens syfte och frågeställningar och användes i studiens resultat. Resultatet visade att föräldrar till cancersjuka barn inte valde en eller flera copingstrategier utan att det var en process under en längre tid. Ju längre tiden gick desto färre copingstrategier behövde de använda sig av för att hantera sin situation. Det visade sig också att mödrarna oftast använde sig av problemfokuserade copingstrategier såsom att söka socialt stöd och att söka information, men även till viss del av känslofokuserade copingstrategier som att tänka positivt och att hålla samman familjen. Fäderna däremot använde sig till största delen av känslofokuserade copingstrategier som bland annat innebar att de distanserade sig från problemet genom att spendera mer tid på arbetet. Syskon till barn med cancer använde sig oftare av en blandning av problemfokuserade och känslofokuserade copingstrategier än vad föräldrarna gjorde. De strategier som syskonen beskrev vara till störst hjälp var att söka socialt stöd, att söka information samt att umgås med kamrater och sysselsätta sig med annat.

Livssituationen för föräldrar vars barn drabbats av cancer : En systematisk litteraturstudie

I Sverige insjuknar årligen ungefär 300 barn och ungdomar i någon cancersjukdom. Cancer hos barn ansågs tidigare som någonting obotligt. De senaste årtiondenas medicinska framsteg har dock radikalt förändrat perspektivet på barncancer. I dag vet vi att två av tre barn blir botade. Förutom medicinskt - tekniskt kunnande är det också nödvändigt med ett riktigt omhändertagande och en god omvårdnad av patienten och familjen. Syftet med denna studie var att beskriva livssituationen för föräldrar vars barn drabbats av cancer. Studien utfördes med hjälp av 18 vetenskapliga artiklar från åren 1998 till 2006. Sökorden som använts var: children, cancer, childhood cancer, parents, parenting, families, wellbeing, stressors, coping, nursing. Resultatet visade att föräldrarna upplevde barnets cancersjukdom som att hamna i ett chocktillstånd. Föräldrarna upplevde en vånda att behöva se sitt sjuka barn lida. Sjukdomen drabbade föräldrarna både gemensamt och individuellt. Rollerna inom familjen genomgick ofta förändringar. Modern övertog ofta det största ansvaret för det sjuka barnet och fadern skötte försörjningen. Olika barriärer som barnets sjukdom och behandling medförde gjorde det svårt att upprätthålla ett normalt familjeliv. Det bästa stödet fick familjen genom varandra och sjukdomen förde dem samman på ett annat sätt än tidigare. För att hantera situationen använde sig familjen av olika copingstrategier som kunde växla över tid. Ett bra samarbete med vårdpersonalen var mycket viktigt för familjen.

Malnutrition hos barn med cancer; Nutritionsstöd och omvårdnad

Syftet med denna systematiska litteraturstudie som inkluderar 18 artiklar, har varit att belysa vilka nutritionsstöd som kan förebygga och behandla malnutrition hos barn med cancer samt vilka omvårdnadsbehov som finns i samband med nutritionsbehandling. Resultatet visade att barn med cancer som behandlas med strålning och/eller cytostatika ofta drabbas av olika biverkningar som påverkar nutritionen. Cirka 46 % av barnen utvecklade malnutrition. Näringsintaget försämrades ofta på grund av biverkningarna vilket fick till följd att behandlingen försämrades samt tillväxt och utveckling påverkades negativt. Olika sätt fanns för att upprätthålla gott nutritionsstatus. Oralt intag förordades för att upprätthålla mag- tarmkanalens struktur och funktion. Alternativ för kostbehandling när barnet inte klarade att inta oral kost var nasogastrisk sond (NS), Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (PEG) och Total Parenteral Nutrition (TPN). NS visade sig vara relativt biverkningsfritt och ett alternativ att tillgå under kortare nutritionsbehandlingar. PEG var ett gott alternativ med relativt få biverkningar då barnet behöver nutritionsstöd under längre tid. TPN var ett alternativ enbart då barnet inte kunde äta relaterat till bristande upptag i mag- tarmkanalen. Försämrat näringsintag påverkade barnets livskvalitet. Familjen påverkades genom att ätandet var en stark källa till konflikt mellan barnet och föräldrarna. Det var viktigt att barnet och familjen fick stöd i barnets förmåga att kunna äta samt att erbjudas näringsrik kost. Bedömning av nutritionsstatus och dokumentation av oralt intag, parenteralt intag och effekter av nutritionsbehandlingen var av stor vikt för att kunna ge barnet optimal omvårdnad.

Upplevelser av att vara anhörig till ett barn med cancer.

Denna studie syftar till att undersöka upplevelsen av att vara anhörig när ett barn drabbas av cancer och hur omvårdnadspersonal kan hjälpa barnets anhöriga att hantera sin situation. Arbetet utfördes som en systematisk litteraturstudie som grundades på 15 vetenskapliga artiklar framtagna från Högskolan Dalarnas databas ELIN och Pub Med. Resultatet av litteraturstudien visade att det är en stor känslomässig påfrestning för de närmast anhöriga när ett barn drabbats av cancer. Det var vanligt att de anhöriga beskrev känslor som oro, rädsla, ångest och förtvivlan. Syskon kunde även känna sig åsidosatta, samtidigt som de kom närmare sitt sjuka syskon. Många vardagsrutiner var tvungna att förändras när barnet vårdades på sjukhus längre perioder och en förälder behövde finnas till hands för barnet. Ekonomin påverkades hos många familjer, dels till följd av att de fick merkostnader dels att inkomsten försämrades då minst en förälder gick ner i arbetstid eller avslutade sitt arbete. Informationen från omvårdnadspersonalen upplevdes som avgörande för hur de anhöriga klarade att hantera sin situation.

Kvinnors sexualitet och kroppsuppfattning efter gynekologisk cancer.

Inledning: Kvinnors sexualitet och kroppsuppfattning efter gynekologisk cancer förändras. Som barnmorskor är det viktigt att i tidigt skede medverka till och förebygga de komplikationer som dessa kvinnor drabbas av. Syfte: Syftet med studien var att göra en jämförande, detaljerad beskrivning av attraktion och sexuell lust hos kvinnor som blivit strålbehandlade mot gynekologisk cancer. Metod: En prospektiv kohortstudie med kvantitativ ansats med enkätformulär. Två kohorter har jämförts där 616 kvinnor behandlats för gynekologisk cancer samt 344 kvinnor som inte behandlats. Resultat: Kvinnorna upplever sig mindre attraktiva och att deras partner även tycker det. De hade mindre längtan efter sex och hade sex mer sällan. Flertalet talade inte med någon om sin brist på lust till sex eller om de sexuellt relaterade biverkningarna. De kände sig mindre upphetsade i en sexuell situation där tillfredsställelsen och avspänningen i samband med orgasm förändrats. Kvinnornas välbefinnande påverkades negativt och problem med avföring och gasläckage förekom. Slutsats: Upprepad information och återkoppling före, under och efter behandling mellan kvinnorna och patientansvarig barnmorska/läkare är nödvändigt. Kvinnornas upplevelse av att vara attraktiva, tankar på, längtan och lust efter sex samt ofrivillig gasavgång och avföringsträngningar är de viktigaste faktorerna att belysa för kvinnorna för att kunna förbereda och förebygga komplikationer efter gynekologisk cancer.

Palliativ vård i hemmet - Anhörigas upplevelser av att vårda en närstående med cancer : En Litteraturöversikt

Syfte: Syftet med litteraturöversikten var att beskriva anhörigas upplevelser av att vårda sin närstående i den palliativa vården i hemmet. Metod: Studien genomfördes som en litteraturöversikt. Insamlingen av vetenskapliga artiklar utfördes på databaserna CINAHL, PubMed, Vård I Norden och manuella sökningar utfördes i elektroniska tidskrifter. I resultatet användes sammanlagt 15 kvalitativa artiklar som svarade mot litteraturöversiktens syfte och frågeställning. Bedömningsmall med kvalitativ inriktning användes för att granska artiklarnas kvalité. Artiklar med medel till hög kvalité inkluderades i studiens resultat. Resultat: Resultatet byggde på fem huvudteman utifrån anhörigas upplevelser av palliativ vård, (1) anhörigas beslut att vårda en närstående i hemmet, beskriver anhörigas negativa syn på sjukhusmiljön och närståendes önskan om att avsluta sitt liv i hemmet. (2) positiva och negativa faktorer med vård i hemmet, beskriver trygghet i palliativa teamets tillgänglighet, negativ faktor var bland annat trötthet, isolering och brist på stöd. (3) ansvar för vården, att vara oförberedd på rollen som anhörigvårdare och 24 timmars ansvar för sin närstående. (4) relationen mellan anhörig och närstående, stöd i att kommunicera med sin närstående i existentiella frågor. (5) stöd från kvalificerad vårdpersonal, beskriver bristande information från kvalificerad vårdpersonal om sjukdomsförlopp och vårdarrollen. Psykiskt- socialt- och existentiellt stöd var bristfälligt och som anhöriga uttryckte behov av. Konklusion: De främsta faktorerna till valet att bli anhörigvårdare grundade sig i viljan att uppfylla närståendes önskan att få spendera sista tiden i hemmet och att sjukhusmiljön sågs som kall och opersonlig. Anhöriga önskade socialt- psykiskt- och existentiellt stöd.

Push or pull? : The relationship between quality of care and use of complementary and alternative medicine among patients with lung cancer in Sweden

Little is known about relationships between quality of care (QoC) and use of complementary and alternative medicine (CAM) among patients with lung cancer (LC). Purpose: This study examines CAM-use among patients with LC in Sweden, associations between QoC and CAM-use among these patients, and reported aspects of LC-care perceived as particularly positive and negative by patients, as well as suggestions for improving QoC. Methods: Survey data from 94 patient members of the Swedish LC patient organization about CAM-use and QoC as measured by the instrument “Quality from the patient’s perspective” were analyzed. Results: Fifty (53%) LC-patients used CAM, with 40 of the CAM-users reporting that CAM helped them. The most common CAMs used were dietary supplements and natural remedies, followed by prayer. Significantly more patients reported using prayer and meditation for cure than was the case for other types of CAM used. Less than half the CAM-users reported having spoken with staff from the biomedical health care system about their CAM-use. Patients provided numerous suggestions for improving LC-care in a variety of areas, aiming at a more effective and cohesive care trajectory. No differences in QoC were found between CAM-users and non-CAM-users, but differences in CAM-use i.e. type of CAM, reasons for using CAM, and CAM-provider consulted could be associated with different experiences of care. Conclusions: It is important to recognize that CAM-users are not a homogeneous group but might seek different types of CAMs and CAM-providers in different situations depending on experiences of care.